(12)發(fā)明專利(10)授權(quán)公告號CN108078984B(65)同一申請的已公布的文獻號(73)專利權(quán)人漢義生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝陽區(qū)呼家樓(京廣中心)1號樓26層13室(72)發(fā)明人張可譚昕常坦然金倩(74)專利代理機構(gòu)北京領(lǐng)科知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)11690代理人張丹A61K31/4045(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K45/06(2006.01)A61P25/24(2006.01)WO2016141056A1,2016.09.09WO2016141056A1,2016.09.09WO2016141056A1,2016.09.09審查員劉桂英5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與大麻二酚的組合物及其應(yīng)用一種組合物及其在預(yù)防和/治療精神類疾病中的應(yīng)用，特別涉及一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)與大麻二酚(CBD21.一種大麻二酚藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥同時減輕或消除單獨使用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽激發(fā)的口干或便秘的副作用的藥物中的用途；所述的藥物組合物由抗抑郁有效量的第一化合物和第二化合物組成，所述第一化合物選自5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽中的一種或多種；所述第二化合物為大麻二酚，所述5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽選自度洛西汀、文拉法辛、米那普侖及其可藥用的鹽；所述組合物中5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與大麻二酚的重量比為1:0.5-30。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑郁癥包括心因性抑郁、內(nèi)因性抑4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的大麻二酚是植物提取物，所述的3技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種組合物及其在預(yù)防和/或治療抑郁癥中的應(yīng)用，特別涉及一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)或其可藥用的鹽與大麻二酚(CBD)的組合及其在預(yù)防和/或治療抑郁癥中的應(yīng)用。背景技術(shù)[0002]抑郁癥是指影響人的思想、感受、行為、情緒和身體健康的嚴重的醫(yī)學(xué)疾病。重性抑郁癥也稱為臨床抑郁癥、重性抑郁疾病、重性情感障礙和單極性情緒病癥，可以涉及以下的話，抑郁癥可引起嚴重的日常功能受損，甚至自殺。研究人員相信自殺死亡的人一半以上經(jīng)歷過抑郁癥。[0003]在世界范圍內(nèi)5-10%的成年人患有抑郁癥。甚至更多的人經(jīng)歷過與抑郁癥相關(guān)的[0004]與抑郁癥相關(guān)的社會經(jīng)濟代價和個體與家庭的人力代價是巨大的。在被診斷為抑郁癥后的15個月時間內(nèi)，與那些沒有患抑郁癥的人相比抑郁癥患者死亡的可能性要高4倍。幾乎60%的自殺根源在于重癥抑郁，因抑郁癥而在精神病醫(yī)院入院治療的人中有15%左右最終自殺。世界衛(wèi)生組織估計重癥抑郁在世界范圍內(nèi)是傷殘調(diào)整壽命年(disability-adjustedlifeyears)損失的第四重要原因，到2020年將是第二重要的原因。[0005]有多種藥理學(xué)物質(zhì)可用于治療抑郁癥。通過使用5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAQI)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑或其它化合物已經(jīng)獲得了重大的成功。但是，即使有這些可用的選擇，許多患者仍然對治療沒有響應(yīng)或只部分響應(yīng)。此外，這些物質(zhì)中有許多顯示出活性的延遲作用，以致患者必須在治療數(shù)周或數(shù)月后才收到益處。大部分目前可用的抗抑郁藥需要2-3周或更長的時間才能引起響應(yīng)。[0006]5-羥色胺(5-HT)失活的最重要機制是被神經(jīng)末梢再攝取并儲存在囊泡中重復(fù)利在多數(shù)新型抗抑郁藥的作用機理，很大部分著力于抑制5-HT的消耗，臨床上應(yīng)用最廣泛的抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)就是選擇性抑制5-HT這一攝取作用，使突觸間隙5-HT含量升高從而提高體內(nèi)5-HT的水平，從而達到抗抑郁的療效，該藥適用于各種類型抑郁癥。[0007]去甲腎上腺素(NE),學(xué)名1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇，是腎上腺素去掉N-甲基后形成的物質(zhì)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上也屬于兒茶酚胺。它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是后者釋放的主要遞質(zhì)，也是一種激素，由腎上4[0008]度洛西汀(Duloxetine)是美國禮來公司和德國勃林殷格公司共同研究開發(fā)的抗抑郁癥藥物。度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。如上所述，5-羥色胺、去甲腎上腺素均屬中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控情感和對疼痛的敏感度方面起著重要作用。度洛西汀能夠抑制神經(jīng)元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，由此提高這兩種中樞神經(jīng)遞質(zhì)在大腦和脊髓中的濃度，故可用于治療抑郁癥。文拉法辛(Venlafaxine)同樣是一種SNRI再攝取抑制劑，其中對5-羥色胺再攝取抑制作用最強，對去甲腎上腺素再攝取抑制作用也[0009]如上所述，度洛西汀和文拉法辛等5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)的近期發(fā)展所證明，神經(jīng)科學(xué)的市場已經(jīng)正在趨于將5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)用作各種病癥的第一線治療。盡管SNRI的副作用與更早的三環(huán)類抗抑郁藥化合物睡、食欲刺激和一些心血管病危險因素。SNRI的較高去甲腎上腺素活性也涉及許多副作用，(irritablebowelsyndrome,IBS)的治療具有有限的應(yīng)用，這是因為存在與較高NE活性相關(guān)的便秘副作用。此外，潛在過度劑量情形與過量腎上腺素刺激癲癇發(fā)作、心律不整、心搏徐[0010]無疑，對于能夠預(yù)防或治療抑郁癥而不導(dǎo)致副作用的有效治療存在重要的需求。高血壓、低血壓等副作用的產(chǎn)品是非常重要的，因為這些副作用帶來的傷害可能會大到使患者停止服用此藥物以減輕其對身體造成的傷害。[0011]現(xiàn)有研究認為在假定大麻作為重要的神經(jīng)保護劑而復(fù)制的成年和新生的急性、慢性神經(jīng)退行性動物模型中也證實，并認為與其舒張血管、抑制興奮性氨基酸和細胞因子的開了植物大麻素與阿立哌唑組合用于預(yù)防或治療精神病或精神障礙，以減少或消除阿立哌唑的不良副作用，其中減少或消除的不良副作用選自僵住癥和下垂癥。[0012]大麻作為醫(yī)藥的應(yīng)用早已知曉，并且在19世紀，大麻制品被推薦作為催眠鎮(zhèn)靜劑，[0013]20世紀40年代，研究人員從大麻中分離得到大麻二酚(CBD),體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)CBD不后能迅速透過血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB),腦神經(jīng)保護作用顯著。CBD能夠通過[0014]因此，本發(fā)明的發(fā)明人嘗試將5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)或其預(yù)防和/或治療抑郁癥，還可以減輕或消除副作用。發(fā)明內(nèi)容[0015]本發(fā)明旨在提供一種組合物，并且提供了該組合物的組成及其在預(yù)防和/或治療抑郁癥中的應(yīng)用。5[0016]本發(fā)明提供的用于治療抑郁癥的組合物，包括5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽和CBD。[0017]制備上述組合物的方法，包括如下步驟：將所述5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與CBD按比例混合均勻，得到所述組合物。[0018]本發(fā)明所述5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用的鹽包括以無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸例[0019]本發(fā)明所述的組合物可制成具體的劑型，通過任何適當(dāng)?shù)耐緩嚼缈诜?，直腸、內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑給藥，優(yōu)選為口服途徑。應(yīng)理解，優(yōu)選途徑取決于待治療患者的一般情況和年齡、待治療疾病的性質(zhì)和具體活性成分等。[0020]口服給藥的組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖衣片、丸劑、錠劑、粉末劑和顆粒劑。[0021]口服給藥的組合物還包括液體劑型，例如溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和劑。[0022]胃腸外給藥的組合物包括無菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混懸液或乳液，以及在使用前重新溶解于無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。[0023]其它的適合給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼[0024]本發(fā)明的組合物或根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的組合物可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o予，例如以片劑、膠囊劑、粉末劑、糖漿劑等形式口服，或以溶液的形式胃腸外注射。為了制備這種組合物，可采用本領(lǐng)域已知的方法，而且可采用本領(lǐng)域內(nèi)通常使用的任何藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它添加劑。[0025]對于胃腸外給藥，可以使用一種或多種活性成分的無菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水維他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，這種含水溶液應(yīng)恰當(dāng)緩沖，而且液體稀釋劑首先用足夠的鹽或葡萄糖制成等滲的。含水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹腔內(nèi)給藥。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準技術(shù)容易制得所采用的無菌含水介質(zhì)。[0026]通過將一種或多種活性成分和可能的添加劑溶解于一部分注射用溶劑(優(yōu)選無菌水),調(diào)整溶液至所需體積，滅菌溶液并將其灌注到適當(dāng)?shù)陌碴郴蛐∑恐?，可制備注射用溶液?？杉尤氡绢I(lǐng)域內(nèi)常用的任何恰當(dāng)添加劑，例如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。[0027]恰當(dāng)?shù)乃幬镙d體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。[0029]可使用任何其它通常用于著色、矯味、防腐等目的的輔料或添加劑，只要它們和活性成分或已使用的成分相容。[0030]液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，載體或稀釋劑可以包含本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何緩釋材料，例如單獨的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。6[0031]通過將一種或多種本發(fā)明的活性成分與藥物可接受的載體混合而形成的組合物，然后可以以適合公開給藥途徑的各種劑型方便地給予。通過藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已知的方法可方便地使制劑以單位劑型存在。[0032]本發(fā)明的活性成分可配制為相似或不相似的藥物組合物和其單位劑型。[0033]如果口服給藥采用固體載體，制劑可以是片劑、置于硬明膠膠囊中的粉末或小丸[0034]如果采用液態(tài)載體，制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無菌可注射液體，例如水性或非水性液體混懸劑或溶液。藥物制劑可根據(jù)藥物配方的標準程序方便地制成單位劑型。每單位劑量的活性化合物的量可能會根據(jù)活性化合物的性質(zhì)和預(yù)期的劑量方案而改[0035]本發(fā)明所使用的CBD可以是化學(xué)合成產(chǎn)物、生物合成產(chǎn)物、植物提取物或采用其他方式制備得到。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以為大麻[0036]通過考慮將要組合的每個成分的藥物性質(zhì)、該藥物組合的性質(zhì)和患者癥狀，決定本發(fā)明所用的藥物劑量。[0037]5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽通常應(yīng)用大約20-60mg/一天一次(或大約10-30mg/一天兩次)的量，更優(yōu)選應(yīng)用大約30-40mg/一天一次(或大約10-20mg/一天兩次)的量。[0038]通常，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與CBD的重量比是考慮兩種成分的藥物性質(zhì)、藥物組合的性質(zhì)和患者癥狀而決定的，優(yōu)選地，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與CBD的重量比為大約1:0.2-60,更優(yōu)選地，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與CBD的重量比為大約1:0.5-30,在本發(fā)明實施方式中5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與CBD的重量比1:[0039]本發(fā)明還涉及一種組合物，其用于預(yù)防和/或治療抑郁癥或精神病，所述組合物包含抗抑郁或抗精神病有效量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物選自5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽中的一種或多種；所述第二化合物為大麻二[0041]更進一步的，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽選自度洛西[0042]在本發(fā)明的實施例中，組合物中5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽與大麻二酚的重量比為1:0.2-60;優(yōu)選為1:0.5-30。7[0044]同時，本發(fā)明涉及一種用于制備預(yù)防和/或治療抑郁癥或精神病藥物的用途，其包括向所述患者口服、肌內(nèi)、靜脈、腹膜內(nèi)或腸胃外給予抗抑郁或抗精神病有效量的組合物。[0045]進一步的，一種用于制備降低抑郁癥或精神病患者用藥后副作用的藥物用途，其包括以口服制劑或腸胃外制劑的形式向所述個體給予減少副作用有效量的組合物。[0047]本發(fā)明還涉及一種大麻二酚藥物組合物的藥物用途，該組合物用于減輕或消除單獨使用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽激發(fā)的口干、嗜睡、食欲減[0048]本發(fā)明的一個實施例涉及一種用于預(yù)防和/或治療抑郁癥或精神病的試劑盒，所述試劑盒包括組合物。[0049]進一步的，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療抑郁的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的大麻二酚和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用的鹽組合。[0050]除非另有說明，否則術(shù)語“單位劑型”指適合作為人受試者和其它哺乳動物的單一劑量的物理上離散的單位，每個單位包含與需要的藥物載體結(jié)合的經(jīng)計算可在治療期間的過程中產(chǎn)生期望的預(yù)防或治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)。[0052]本發(fā)明所述“施用”是指向患者直接施用化合物或組合物或者向患者施用化合物的前藥衍生物或類似物，其將在患者體內(nèi)形成等價量的活性化合物或物質(zhì)。[0053]除非另有說明，否則術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”含義是該成分沒有生物活性或其他不良活性的雜質(zhì)，例如該成分可以納入公開的藥物制劑并給與患者，但不引起顯著的不良生物效果或以有害的方式和該制劑中包含的其他成分產(chǎn)生相互作用。具體實施方式[0057]需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。[0058]實施例1本發(fā)明所述的組合物可實現(xiàn)的配方列舉[0059]以下給出5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與大麻二酚的一些非限制性的配方實施例。[0061]配方樣本組1CN108078984B8乳糖按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。對照組1度洛西汀微晶纖維素(賦形劑)預(yù)膠凝淀粉硬脂酸鎂乳糖總計125mg按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。對照組2大麻二酚預(yù)膠凝淀粉硬脂酸鎂乳糖總計9鹽酸度洛西汀微晶纖維素(賦形劑)預(yù)膠凝淀粉硬脂酸鎂乳糖總計[0074]按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。[0075]3.實驗3[0076]配方樣本組3文法拉辛大麻二酚淀粉硬脂酸鎂乳糖總計[0078]按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，將上述配方混合并包裝在硬明膠膠囊中制得。[0079]對照組3文法拉辛微晶纖維素(賦形劑)淀粉硬脂酸鎂乳糖總計[0081]按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，將上述配方混合并包裝在硬明膠膠囊中制得。[0082]4.實驗4[0083]配方樣本組4鹽酸文法拉辛大麻二酚蜂蠟玉米油加至5ml[0085]按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，將上述配方混合并包裝在軟膠囊(軟膠囊殼配方按重量比為明膠：甘油：水為100:55:75)中制得。[0086]對照組4蜂蠟15mg[0088]玉米油加至5ml[0089]按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，將上述配方混合并包裝在軟膠囊(軟膠囊殼配方按重量比為明膠：甘油：水為100:55:75)中制得。[0090]5.實驗5[0091]配方樣本組5米那普侖大麻二酚氯化鈉注射用水加至[0093]制備方法：取注射用水約800ml,加入適量0.1mol/LHC1和羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌溶解，再加CBD和米那普侖使之溶解，用0.1mol/LHCl調(diào)節(jié)pH值為6.2-6.5,加注射用水至全量攪勻，濾過，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃滅菌30min。[0094]對照組5米那普侖氯化鈉注射用水加至[0096]制備方法：取注射用水約800ml,加入適量0.1mol/LHC1和羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌11溶解，加米那普侖使之溶解，用0.1mol/LHCl調(diào)節(jié)pH值為6.2-6.5,加注射用水至全量攪勻，[0097]實施例25-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與CBD的協(xié)同抗抑郁作用[0099]強迫游泳實驗也叫做“行為絕望”實驗，是一個可信的抑郁動物模型，被廣泛應(yīng)用于篩選抗抑郁類藥物以及研究抗抑郁藥物的作用機理，大量的研究表明，已經(jīng)證實該模型對于絕大多數(shù)的抗抑郁藥物是敏感的。[0101]大鼠(約200g)110只，按性別體重隨機分為11組，每℃,濕度50±10%,自然光照，自由攝食飲水。所有動物于飼養(yǎng)環(huán)境中適應(yīng)5天后開始實驗，[0102]配方樣本組(合用組):實施例1中(實驗1-5中)配方樣本組1-5;其中，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑組給藥量為7mg/kg體重，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和CBD按照配方樣本組1-5中各組分比例。[0103]對照組(5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑使用組):實施例1中(實驗1-5中)對照組1-5。[0104]同時設(shè)立對照組一組(對照組6),僅給予等體積的生理鹽水。[0105]正式測試前24小時，將小鼠置于水深10cm的玻璃圓缸(高25cm,直徑10cm)內(nèi)，水溫24±1℃,作強迫游泳訓(xùn)練15分鐘。將各組給藥后再次將小鼠置于水深10cm的玻璃圓缸內(nèi)強制游泳6min,觀察并記錄最后4分鐘內(nèi)小鼠的不動時間。當(dāng)小鼠停止掙扎，浮在水中保持不動，或僅做一些必要的輕微動作保持頭部浮在水面上的時間視為游泳不動時間。[0107]在小鼠的強迫游泳實驗中，配方樣本組(實驗組)1-5和對照組1-5分別產(chǎn)生抗抑郁作用。配方樣本組1-5(合用組)和對照組1-5(5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑使用組)劑量依賴性地降低小鼠在游泳實驗中的不動時間。并且，從結(jié)果可以看出，合并使用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和CBD可以起到協(xié)同作用，明顯提高5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的抗不動效應(yīng)(P<0.05)。[0108]表15-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和CBD對小鼠游泳不動時間的影響組別游泳不動時間對照組6(生理鹽水)(5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)對照組1對照組2對照組3對照組5(5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和CBD合用)配方樣本組1配方樣本組2配方樣本組3配方樣本組5[0112]實施例35-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與CBD聯(lián)用減輕便秘副作用[0114]取健康昆明種小鼠90只，體重20-25g,按性別體重隨機分為9組，每組10只，雌雄各半。室溫22±1℃,濕度50±10%,自然光照，自由攝食飲水。所有動物于飼養(yǎng)環(huán)境中適應(yīng)5天[0115]配方樣本組(合用組):實施例1中(實驗1-4中)配方樣本組1-4;其中，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑組給藥量為7mg/kg體重，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和CBD按照配方樣本組1-4中各組分比例。[0116]對照組(5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑使用組):實施例1中(實驗1-4中)對照組1-4。[0117]同時設(shè)立對照組一組(對照組6),僅給予等體積的生理鹽水。[0118]實驗前1天記錄10只動物首粒排黑便時間和在12h內(nèi)排便的粒數(shù)及重量，并將各組小鼠禁食不禁水16h,于次日測定時，配方樣本組1-4(7mg/kg)和對照組1-4分別灌胃給食并給藥，對照組6灌胃給食并給與等容量生理鹽水。30min后再給碳粉液指示劑(黑),動物單籠喂養(yǎng)，正常飲水和進食，從碳粉液指示劑(黑)開始記錄每只動物首粒排黑便時間和在12h內(nèi)排糞便的粒數(shù)及重量。[0119]所得數(shù)據(jù)用spss.17.0軟件進行統(tǒng)計處理，并比較組間的顯著差異。[0121]實驗結(jié)果表明(參見表2),5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與CBD對小鼠排便副作用具有減輕的作用，可以看出與單獨攝取5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑相比，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與CBD同時攝取可以加快首次排便時間、增加小鼠排便次數(shù)和排便重量，說明5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與CBD同時攝取對單獨使用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑致便秘的副作用有一定抑制作用。因此，可以