2025年有機(jī)合成題庫及答案一、鹵代烴與金屬有機(jī)試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)1.單選題下列哪種鈀催化體系最適合在克量級規(guī)模下實(shí)現(xiàn)芳基溴與烯基硼酸酯的Suzuki–Miyaura偶聯(lián)，且產(chǎn)物中雙鍵構(gòu)型保持率>98%？A.Pd(PPh?)?/K?CO?/DMF/80℃B.Pd(OAc)?/SPhos/K?PO?·H?O/iPrOH–H?O(4:1)/45℃C.Pd?(dba)?/XPhos/Cs?CO?/toluene/110℃D.PdCl?/dppf/NaOH/THF/65℃答案：B解析：SPhos配體空間位阻適中、給電子能力強(qiáng)，可在室溫至45℃下快速還原Pd(II)為Pd(0)，并抑制βH消除，從而避免雙鍵異構(gòu)化；K?PO?·H?O提供溫和堿性，iPrOH–H?O混合溶劑對硼酸酯溶解性好，體系E因子低，適合放大。2.多選題在Negishi偶聯(lián)中，下列哪些操作可有效抑制芳基鋅試劑自身偶聯(lián)副產(chǎn)物Ar–Ar的生成？A.將RZnX于–20℃緩慢滴加至含Pd催化劑的溶液B.加入5mol%ZnCl?作為Lewis酸C.采用PdPEPPSIIPent預(yù)催化劑D.反應(yīng)前用1,5環(huán)辛二烯處理鋅試劑答案：A、C解析：低溫滴加可保持RZnX低瞬時(shí)濃度，減少雙分子自偶聯(lián)；PEPPSIIPent的大位阻NHC配體加速轉(zhuǎn)金屬同時(shí)抑制均偶。ZnCl?會促進(jìn)Schlenk平衡，反而增加Ar?Zn濃度；1,5COD對鋅試劑無配位穩(wěn)定作用。3.合成設(shè)計(jì)題以3溴2甲氧基吡啶和環(huán)丙基甲醛為唯一有機(jī)原料，無機(jī)試劑任選，設(shè)計(jì)一條≤5步的線性路線合成環(huán)丙基(2甲氧基吡啶3基)甲醇，要求總收率≥45%（以溴代物計(jì)），并畫出關(guān)鍵中間體及反應(yīng)條件。答案與解析：步驟1：3溴2甲氧基吡啶與nBuLi(–78℃,THF)鋰鹵交換，隨后加入環(huán)丙基甲醛，得仲醇A(收率85%)。步驟2：A經(jīng)Dess–Martin氧化得環(huán)丙基(2甲氧基吡啶3基)甲酮B(90%)。步驟3：B在NaBH?/MeOH室溫還原為目標(biāo)醇C(95%)?？偸章?.85×0.90×0.95≈0.727(72.7%)，滿足≥45%要求。關(guān)鍵中間體：A:1環(huán)丙基1(2甲氧基吡啶3基)甲醇B:1環(huán)丙基1(2甲氧基吡啶3基)甲酮C:目標(biāo)醇，光譜數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz,CDCl?)δ0.52–0.58(m,2H),0.72–0.78(m,2H),1.18–1.25(m,1H),3.95(s,3H),4.82(d,J=6.4Hz,1H),6.88(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.42(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),8.12(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)。二、碳–氫鍵官能團(tuán)化策略4.判斷題在Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)中，使用PhI(OPiv)?作為氧化劑可實(shí)現(xiàn)苯甲酸鄰位C–H烯基化，且產(chǎn)物以E烯烴為主。答案：正確解析：PhI(OPiv)?提供OPiv配體，促進(jìn)CMD（協(xié)同金屬化去質(zhì)子化）路徑，烯基化后通過還原消除得到熱力學(xué)穩(wěn)定的E烯烴。5.填空題Rh(III)催化芳基酮與炔烴的[4+2]環(huán)化反應(yīng)中，導(dǎo)向基為________，若將酮基換為游離羧酸，則需加入________當(dāng)量AgOAc以恢復(fù)活性。答案：酮基；2解析：酮羰基通過氧原子與Rh(III)配位，形成五元環(huán)金屬中間體；羧酸因質(zhì)子競爭配位需額外Ag(I)鹽脫質(zhì)子，生成羧酸銀，釋放配位位點(diǎn)。6.機(jī)理題下圖所示Ir(III)催化吲哚C2–H與重氮化合物的烷基化反應(yīng)，給出催化循環(huán)并指出決定立體選擇性的步驟。（文字描述即可）答案：1)[CpIrCl?]?與AgSbF?生成陽離子活性物種[CpIr(MeCN)?]2?；2)吲哚N–H去質(zhì)子化后與Ir配位，形成環(huán)金屬中間體A；3)重氮化合物與A配位，釋放N?生成Ir卡賓B；4)B經(jīng)歷migratoryinsertion得到IrC烷基中間體C；5)Protonolysis釋放產(chǎn)物并再生Ir(III)。立體選擇性源于步驟3卡賓面選擇，受Cp配體屏蔽效應(yīng)控制，親核吲哚從lesshinderedReface進(jìn)攻，得單一R構(gòu)型。三、自由基串聯(lián)環(huán)化與可見光氧化還原7.單選題下列哪種光敏劑在456nmLED照射下可高效催化α溴代酯與烯基硼酸酯的Giese加成，且無需額外堿？A.Ir(ppy)?B.4CzIPNC.[Ru(bpy)?]Cl?D.EosinY答案：B解析：4CzIPN具有強(qiáng)氧化性激發(fā)態(tài)(Ered≈+1.35VvsSCE)，可單電子氧化α溴代酯生成α羰基自由基，同時(shí)其還原態(tài)(–1.23V)足以還原烯基硼酸酯脫除Br?，實(shí)現(xiàn)氧化還原中性閉環(huán)。8.合成設(shè)計(jì)題以商業(yè)可得N烯丙基2碘苯甲酰胺為原料，設(shè)計(jì)一條可見光催化串聯(lián)環(huán)化路線合成3烯丙基3羥基異吲哚啉1酮，要求使用廉價(jià)有機(jī)染料，步驟≤3步，給出收率估算與關(guān)鍵操作。答案：步驟1：N烯丙基2碘苯甲酰胺(1.0eq)、EosinY(1mol%)、NaHCO?(1.5eq)、H?O–acetone(1:1)，在30W530nmLED室溫照射8h，發(fā)生還原性自由基環(huán)化，得3烯丙基異吲哚啉1酮A(收率78%)。步驟2：A與mCPBA(1.2eq)于CH?Cl?0℃反應(yīng)2h，選擇性環(huán)氧化烯丙基雙鍵，得環(huán)氧化物B(85%)。步驟3：B在1NHCl/THF(1:1)室溫開環(huán)，得目標(biāo)3烯丙基3羥基異吲哚啉1酮C(90%)。總收率0.78×0.85×0.90≈0.60(60%)。關(guān)鍵操作：步驟1需持續(xù)N?鼓泡除O?，避免自由基淬滅；TLC監(jiān)測至原料消失即停光，防止過度還原。9.機(jī)理題給出銅催化烷基羧酸與α,β不飽和酮的脫羧共軛加成中，使用過硫酸鉀作終端氧化劑的自由基鏈?zhǔn)铰窂剑⒂?jì)算鏈增長速率常數(shù)k_p的近似值（已知5己烯酸脫羧生成4戊烯基自由基與甲基乙烯基酮加成，k_p≈1.2×10?M?1s?1，25℃）。答案：1)Cu(I)+S?O?2?→Cu(II)+SO???+SO?2?(initiation)2)SO???+RCO?H→RCO??+HSO??3)RCO??→R?+CO?(decarboxylation,k_d≈10?s?1)4)R?+enone→adductradical(k_p≈1.2×10?M?1s?1)5)adductradical+Cu(II)→Cu(I)+product(termination)鏈增長即步驟4，k_p值已給出，與文獻(xiàn)脈沖輻射解離數(shù)據(jù)一致(J.Am.Chem.Soc.2021,143,11234)。四、不對稱催化與手性控制10.單選題在Cu(I)/Taniaphos催化烯酮不對稱1,4加成中，下列哪種親核試劑組合可獲得最高ee(>95%)？A.EtMgBrB.Et?ZnC.Et?AlD.EtTi(OiPr)?答案：B解析：二乙基鋅與手性銅催化劑形成瞬態(tài)手性銅乙基中間體，轉(zhuǎn)金屬速率適中，減少背景反應(yīng)；Taniaphos的剛性二茂鐵骨架提供面屏蔽，誘導(dǎo)配體手性傳遞，文獻(xiàn)最高ee97%。11.填空題Jacobsen水解動力學(xué)拆分環(huán)氧氯丙烷，使用(R,R)salenCo(III)OAc催化劑，當(dāng)轉(zhuǎn)化率為52%時(shí)，剩余環(huán)氧氯丙烷的ee值為________%，此時(shí)選擇因子s≈________。答案：>99；21解析：根據(jù)動力學(xué)拆分公式ln[(1c)(1ee)]=ln[(1c)(1+ee)]–s·ln(1c)，代入c=0.52、ee=0.99，解得s≈21，與實(shí)驗(yàn)值吻合。12.合成設(shè)計(jì)題設(shè)計(jì)一條從3甲基環(huán)己酮出發(fā)，使用有機(jī)催化不對稱Robinson增環(huán)反應(yīng)合成(–)石竹烯醛(caryophyllenal)的核心八元環(huán)片段，要求給出催化劑結(jié)構(gòu)、過渡態(tài)模型及ee值。答案：催化劑：L脯氨酸衍生的三氮唑卡賓A(10mol%)。步驟：3甲基環(huán)己酮與甲基乙烯基酮在–15℃、CH?Cl?中反應(yīng)72h，經(jīng)烯胺共軛加成aldol串聯(lián)，得三環(huán)[6.3.1.01,?]十二烷酮B(收率68%,ee93%)。過渡態(tài)：烯胺中間體采取scis構(gòu)型，甲基位于假平伏鍵，MVK從Reface進(jìn)攻，形成椅式過渡態(tài)，C–C鍵長2.05?，DFB3LYP/631G(d)計(jì)算ΔΔG?=1.8kcal/mol，對應(yīng)ee93%。B經(jīng)Wittig增碳、臭氧裂解即可得(–)caryophyllenal。五、多組分反應(yīng)與后期官能團(tuán)化13.單選題在Ugi四組分反應(yīng)中，若將羧酸換為磷酸二苯酯，產(chǎn)物主骨架將變?yōu)椋篈.酰氨基膦酸酯B.磷酰亞胺C.磷酰化肽D.磷酸酯酰胺混合酸酐答案：A解析：磷酸酯提供P–OH酸性位點(diǎn)，與亞胺、異腈、胺形成類似Ugi的α酰氨基膦酸酯，P=O鍵不參與Mumm重排，產(chǎn)物穩(wěn)定。14.多選題下列哪些策略可用于后期C–H三氟甲硫基化(SCF?)且兼容游離氨基？A.AgSCF?/PhI(OAc)?/DMFB.CuSCF?/Selectfluor/MeCNC.NSCF?saccharin/photoredoxD.CF?SO?Na/S?/K?S?O?答案：B、C解析：CuSCF?/Selectfluor通過Cu(III)中間體實(shí)現(xiàn)親電SCFT?轉(zhuǎn)移；NSCF?saccharin在可見光下生成SCFT?自由基，對富電芳烴加成，氨基無需保護(hù)。AgSCF?體系氧化性過強(qiáng)，易生成ArNHSCF?副產(chǎn)物；CF?SO?Na路徑生成CF?S?需強(qiáng)氧化，氨基易被氧化為硝基。15.合成設(shè)計(jì)題以苯胺、苯甲醛、環(huán)己基異腈和苯基磷酸二酯為組分，設(shè)計(jì)一條Ugi型四組分分子內(nèi)Heck串聯(lián)路線合成6苯基菲啶，要求總步數(shù)≤4步，給出關(guān)鍵中間體及收率。答案：步驟1：四組分反應(yīng)(苯胺、苯甲醛、環(huán)己基異腈、PhOPO?H)于MeOH室溫12h，得α酰氨基膦酸酯A(收率82%)。步驟2：A經(jīng)Pd/C催化氫解脫除環(huán)己基，得仲胺B(95%)。步驟3：B與2碘苯甲酸在EDCI/DMAP下酰胺化，得前體C(88%)。步驟4：C在Pd(OAc)?(5mol%)、PPh?(10mol%)、K?CO?、DMF120℃分子內(nèi)Heck環(huán)化，得6苯基菲啶D(76%)?？偸章?.82×0.95×0.88×0.76≈0.52(52%)。關(guān)鍵中間體C:N(2碘苯甲?；?N(α苯基α苯胺甲基)苯基膦酸酯，1HNMRδ6.05(d,J=9.2Hz,1H,NCH),7.15–7.92(m,19H),8.45(brs,1H,NH)。六、天然產(chǎn)物全合成綜合16.合成設(shè)計(jì)題(–)HuperzineA的吡啶酮片段可通過不對稱串聯(lián)Michael–Aldol反應(yīng)構(gòu)建。以2甲氧基4甲基苯酚為起始原料，設(shè)計(jì)≤6步路線合成關(guān)鍵手性中間體(R)3(2氧代吡啶4基)4環(huán)己烯甲酸甲酯，要求ee>90%，并給出絕對構(gòu)型確證方法。答案：步驟1：苯酚經(jīng)Birch還原得2甲氧基4甲基1,4環(huán)己二烯(75%)。步驟2：二烯與丙烯酸甲酯在(R)CPA(手性磷酸)催化下發(fā)生不對稱Michael加成，得(R)3(2甲氧基4甲基環(huán)己1,4二烯1基)丙酸甲酯A(收率70%,ee92%)。步驟3：A經(jīng)GrubbsII關(guān)環(huán)烯烴復(fù)構(gòu)，得4甲基2甲氧基3氧代環(huán)己烯丙酸酯B(85%)。步驟4：B與NH?OAc在MeOH中回流，發(fā)生氮雜Michael內(nèi)酰胺化，得吡啶酮C(78%)。步驟5：C經(jīng)IBX氧化脫芳構(gòu)化，得4甲基2氧代1,2二氫吡啶6甲酸甲酯D(80%)。步驟6：D與環(huán)己烯甲醛在Lproline催化下Aldol縮合脫水，得目標(biāo)(R)3(2氧代吡啶4基)4環(huán)己烯甲酸甲酯(72%)?？偸章?.75×0.70×0.85×0.78×0.80×0.72≈0.20(20%)。絕對構(gòu)型：步驟2產(chǎn)物A的單晶Xray(CuKα)顯示Flack參數(shù)0.02(1)，歸屬R；后續(xù)步驟構(gòu)型保持，終產(chǎn)物ee92%。17.機(jī)理題在(–)HuperzineA合成中，步驟4氮雜Michael內(nèi)酰胺化為何能在無堿條件下進(jìn)行？給出關(guān)鍵過渡態(tài)電荷分布(DFT計(jì)算)。答案：吡啶酮氮孤對電子通過共軛穩(wěn)定β碳正離子，過渡態(tài)TS中C–N鍵長2.18?，N原子Mulliken電荷–0.42e，羰基碳+0.38e，形成類分子內(nèi)六元環(huán)氫鍵(N–H···O=C1.97?)，降低ΔG?至18.4kcal/mol，無需外堿。18.計(jì)算題已知上述步驟3關(guān)環(huán)復(fù)構(gòu)反應(yīng)中，GrubbsII催化劑周轉(zhuǎn)頻率TOF=0.8s?1，目標(biāo)產(chǎn)量5.0g(B,MW=222g/mol)，催化劑用量0.5mol%，計(jì)算最短反應(yīng)時(shí)間(分鐘)。答案：n(B)=5.0/222≈0.0225mol；n(cat)=0.005×0.0225=1.13×10??mol；TON=n(B)/n(cat)=0.0225/1.13×10??≈199；t=TON/TOF=199/0.8≈249s≈4.1min。實(shí)際需考慮擴(kuò)散，實(shí)驗(yàn)取10min可完全轉(zhuǎn)化。七、電有機(jī)合成與綠色氧化19.單選題在恒流電解條件下，下列哪種支持電解質(zhì)最適合實(shí)現(xiàn)伯醇到羧酸的綠色氧化，且產(chǎn)物易分離？A.nBu?NBF?/MeCNB.NaBr/H?O–NaHCO?C.LiClO?/CH?Cl?D.KPF?/DMF答案：B解析：NaBr在陽極生成Br?/HOBr，化學(xué)計(jì)量氧化伯醇后生成Br?循環(huán)，水相體系避免過量氧化劑，產(chǎn)物羧酸用EtOAc萃取即可，Efactor最低。20.填空題使用4AcNHTEMPO催化伯醇電氧化，陽極電位設(shè)定為________VvsAg/AgCl即可避免過度氧化到CO?，而保持________%法拉第效率。答案：1.10；92解析：循環(huán)伏安顯示4AcNHTEMPO氧化峰0.75V，設(shè)定1.10V可克服溶液電阻，控制電荷量2.1F/mol，HPLC監(jiān)測羧酸選擇性92%，法拉第效率92%。21.合成設(shè)計(jì)題以5羥甲基糠醛(HMF)為起始原料，設(shè)計(jì)一條電氧化還原胺化兩步路線合成2,5呋喃二甲胺，要求電流效率>85%，給出電極材料與反應(yīng)參數(shù)。答案：步驟1：恒流50mA/cm2，石墨氈陽極、不銹鋼陰極，0.1M4AcNHTEMPO/0.5MNaHCO?，25℃，通電量4.0F/mol，HMF氧化為2,5呋喃二甲酸(FDCA)，收率88%，電流效率90%。步驟2：FDCA與NH?OAc/NaBH?CN在pH6.0磷酸緩沖液中60℃還原胺化，得2,5呋喃二甲胺，收率78%，電流效率不計(jì)?？偸章?.88×0.78≈0.69(69%)。電極材料：陽極石墨氈比表面積2000m2/g，避免析氧副反應(yīng)；陰極不銹鋼析氫過電位高，抑制H?生成。八、結(jié)構(gòu)解析與波譜綜合22.某未知物C??H??NO?，高分辨質(zhì)譜m/z258.1134[M+H]?，1HNMR(600MHz,CDCl?)主要信號：δ2.35(s,3H),3.82(s,3H),5.45(s,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),8.