2024執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育佝僂病與骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療參考答案佝僂病與骨質(zhì)疏松是兩類因鈣磷代謝紊亂及骨代謝異常導(dǎo)致的骨骼疾病，前者主要影響生長發(fā)育期兒童，后者多見于中老年人，尤其絕經(jīng)后女性。兩者發(fā)病機制均與維生素D缺乏、鈣磷攝入不足或利用障礙密切相關(guān)，預(yù)防與治療需針對不同人群特點制定個體化方案。一、佝僂病的核心病理與臨床特征佝僂病本質(zhì)是兒童生長期因維生素D缺乏或代謝障礙，導(dǎo)致鈣磷無法正常沉積于骨骼，引發(fā)骨基質(zhì)礦化不全。維生素D的生理作用包括促進小腸鈣磷吸收、協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH）維持血鈣水平、直接調(diào)控成骨細胞與破骨細胞活性。其缺乏的主要原因包括：①日照不足：皮膚合成維生素D需紫外線（290315nm）照射，冬季、高緯度地區(qū)、長期室內(nèi)活動者易缺乏；②攝入不足：母乳中維生素D含量低（約20IU/L），未及時補充或配方奶粉攝入不足；③吸收障礙：慢性腹瀉、肝膽疾病、乳糜瀉等影響脂溶性維生素D吸收；④代謝異常：肝腎疾病導(dǎo)致25羥化酶（肝）或1α羥化酶（腎）活性降低，無法生成活性形式1,25(OH)?D?；⑤需求增加：早產(chǎn)兒、雙胎、快速生長期兒童對維生素D需求高于足月兒。臨床表現(xiàn)分四期：①初期（3月齡內(nèi)）：以神經(jīng)興奮性增高為主，如易激惹、夜驚、多汗（與室溫?zé)o關(guān)）、枕禿，無明顯骨骼改變；②激期（3月齡至2歲）：出現(xiàn)典型骨骼畸形，顱骨軟化（36月，按壓如乒乓球感）、方顱（78月，額頂骨隆起）、前囟閉合延遲（＞1.5歲）；胸部可見肋骨串珠（第58肋）、雞胸/漏斗胸（影響呼吸）；四肢表現(xiàn)為手鐲/腳鐲征（腕踝部骨樣組織增生）、O型腿（＞1歲）或X型腿（＞2歲）；脊柱可側(cè)彎或后凸；③恢復(fù)期：經(jīng)治療后癥狀減輕，骨骼畸形停止進展，血鈣磷、ALP逐漸恢復(fù)；④后遺癥期（＞2歲）：殘留不同程度骨骼畸形（如雞胸、O型腿），無活動期癥狀。實驗室檢查是關(guān)鍵：血清25OHD?（維生素D儲存形式）＜20ng/mL（50nmol/L）可診斷維生素D缺乏；激期血鈣正常或稍低，血磷顯著降低（兒童正常1.452.1mmol/L），堿性磷酸酶（ALP）升高（＞500U/L）；甲狀旁腺激素（PTH）因低血鈣反饋性升高。骨骼X線早期可見干骺端臨時鈣化帶模糊、呈毛刷樣/杯口狀改變，骨密度降低；激期干骺端增寬，骨皮質(zhì)變薄。二、骨質(zhì)疏松的核心病理與臨床特征骨質(zhì)疏松以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征，分為原發(fā)性（占90%，包括絕經(jīng)后型Ⅰ型、老年性Ⅱ型）與繼發(fā)性（由疾病或藥物引起，如甲狀旁腺功能亢進、長期使用糖皮質(zhì)激素）。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松主要因雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細胞活性增強（雌激素抑制破骨細胞凋亡），骨吸收超過骨形成；老年性骨質(zhì)疏松與增齡相關(guān)成骨細胞功能衰退、維生素D受體敏感性下降、腸道鈣吸收減少（僅為青年的30%50%）有關(guān)。典型表現(xiàn)為：①骨痛：以腰背部多見，活動后加重，仰臥或坐位減輕，可能與骨小梁斷裂、骨膜下微骨折有關(guān)；②身高縮短、駝背：椎體壓縮性骨折（最常見，占50%）導(dǎo)致，每壓縮1節(jié)椎體身高減少2cm，累計3節(jié)以上減少510cm；③脆性骨折：輕微外力（如跌倒、咳嗽）即可發(fā)生，好發(fā)部位為椎體（胸腰段）、髖部（股骨頸、轉(zhuǎn)子間）、橈骨遠端（Colles骨折），其中髖部骨折致死率15%30%，致殘率50%。診斷依賴骨密度（BMD）檢測，雙能X線吸收法（DXA）測量腰椎或股骨頸T值為金標(biāo)準(zhǔn)：T值≥1.0為正常，2.5＜T值＜1.0為骨量減少，T值≤2.5為骨質(zhì)疏松（伴脆性骨折則為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松）。骨代謝標(biāo)志物輔助評估骨轉(zhuǎn)換速率：骨形成標(biāo)志物包括血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP，反映成骨細胞活性）、骨鈣素（OC）；骨吸收標(biāo)志物包括血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（βCTX）、尿脫氧吡啶啉（uDPD）。絕經(jīng)后女性高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松（βCTX＞0.5ng/mL，PINP＞50ng/mL）提示骨吸收活躍，需優(yōu)先選擇抗骨吸收藥物；低轉(zhuǎn)換型（標(biāo)志物正?；蚪档停┛赡芘c衰老相關(guān)成骨不足有關(guān)，需考慮促骨形成藥物。三、佝僂病的預(yù)防與治療預(yù)防策略需覆蓋圍產(chǎn)期至兒童期全周期：1.圍產(chǎn)期（孕期哺乳期）：孕婦需保證每日攝入維生素D400800IU（可耐受最高攝入量2000IU），妊娠中晚期（20周后）需增加元素鈣10001200mg/日（飲食+補充劑）；哺乳期母親維生素D推薦量15002000IU/日，以提高母乳中維生素D含量（目標(biāo)＞50IU/L）。2.嬰幼兒期（03歲）：①足月兒出生后2周開始補充維生素D400IU/日，早產(chǎn)兒、低出生體重兒（＜1500g）或雙胎生后1周補充8001000IU/日，3月齡后減至400IU/日；②純母乳喂養(yǎng)兒需額外補充維生素D（因母乳僅含2050IU/L），配方奶喂養(yǎng)兒需計算奶量中維生素D含量（每100mL含40100IU），不足部分補充；③日照干預(yù)：每日戶外活動12小時（避開10:0014:00強紫外線），暴露面部、手臂皮膚促進維生素D合成（1平方厘米皮膚暴露30分鐘可合成約20IU）；④高危人群：慢性腹瀉、肝膽疾病患兒需使用活性維生素D（如骨化三醇0.250.5μg/日），避免腸道吸收障礙影響普通維生素D效果。治療原則為快速糾正維生素D缺乏，調(diào)整鈣磷代謝，防止骨骼畸形進展：1.維生素D補充：①口服療法：活動期佝僂病給予維生素D20004000IU/日（或一次性口服15萬30萬IU），持續(xù)46周后改為維持量400IU/日；②注射療法：嚴(yán)重佝僂?。ㄈ缂て诎槌榇ぃ┗驘o法口服者，肌內(nèi)注射維生素D320萬30萬IU，13個月后改為維持量；需注意避免過量（長期＞4000IU/日可能導(dǎo)致高鈣血癥，血清25OHD?＞150ng/mL為中毒閾值）。2.鈣劑補充：治療期間需同時補充元素鈣500600mg/日（如葡萄糖酸鈣含9%鈣，碳酸鈣含40%鈣），避免因維生素D促進鈣吸收而誘發(fā)低鈣抽搐；但需監(jiān)測血鈣（正常2.252.75mmol/L），高鈣血癥（＞2.75mmol/L）時暫停鈣劑。3.并發(fā)癥處理：①骨骼畸形矯正：輕度O型腿（兩膝間距＜3cm）或X型腿（兩踝間距＜3cm）可通過肌肉鍛煉（如踢毽子、夾腿）改善；重度畸形（間距＞5cm）需骨科干預(yù)（支具固定或手術(shù)）；②雞胸/漏斗胸影響呼吸功能時，需評估手術(shù)矯正指征（如漏斗胸Haller指數(shù)＞3.2）。4.隨訪監(jiān)測：治療后1個月復(fù)查血清25OHD?（目標(biāo)＞30ng/mL）、血鈣磷及ALP，3個月復(fù)查骨骼X線評估礦化進展，直至各項指標(biāo)正常。四、骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療三級預(yù)防體系需針對不同風(fēng)險人群：1.一級預(yù)防（無骨量減少）：目標(biāo)人群為30歲以上健康成人，重點是建立峰值骨量（2530歲達峰值）。措施包括：①鈣攝入：推薦每日元素鈣10001200mg（50歲以上及絕經(jīng)后女性1200mg），飲食來源（牛奶250mL含300mg，豆腐100g含164mg），不足部分補充碳酸鈣（需隨餐服用，胃酸促進吸收）或枸櫞酸鈣（適用于胃酸缺乏者）；②維生素D：推薦每日8001000IU（50歲以上），血清25OHD?目標(biāo)3050ng/mL（75125nmol/L），不足者補充骨化三醇（0.250.5μg/日）或阿法骨化醇（0.51.0μg/日）；③運動干預(yù)：每周150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳）+23次抗阻訓(xùn)練（如舉啞鈴、爬樓梯），刺激成骨細胞活性；④生活方式：戒煙（尼古丁抑制成骨）、限酒（酒精抑制鈣吸收）、減少咖啡（＞3杯/日增加尿鈣排泄）。2.二級預(yù)防（骨量減少或高危人群）：目標(biāo)人群為骨量減少（T值2.5至1.0）、絕經(jīng)后女性（＜65歲但有骨折危險因素）、65歲以上男性。需每12年復(fù)查骨密度，同時評估10年骨折風(fēng)險（FRAX工具）。若FRAX髖部骨折概率≥3%或主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%，需啟動藥物干預(yù)。3.三級預(yù)防（已確診骨質(zhì)疏松或脆性骨折）：重點是降低再骨折風(fēng)險。除基礎(chǔ)措施外，需聯(lián)合抗骨吸收或促骨形成藥物。藥物治療需根據(jù)骨轉(zhuǎn)換類型及患者個體情況選擇：1.抗骨吸收藥物（抑制破骨細胞活性，占治療藥物70%）：雙膦酸鹽類（一線選擇）：通過抑制破骨細胞法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）誘導(dǎo)其凋亡?？诜苿┤绨鲮⑺徕c（70mg/周）需晨起空腹服用，用200mL清水送服，服藥后30分鐘內(nèi)保持直立（避免食管刺激）；靜脈制劑如唑來膦酸（5mg/年）適用于不能耐受口服者，需監(jiān)測腎功能（肌酐清除率＞35mL/min）。常見不良反應(yīng)為上腹痛、反酸（口服），流感樣癥狀（靜脈給藥后2448小時）。長期使用（＞5年）可能增加下頜骨壞死（風(fēng)險＜0.1%，需口腔檢查排除齲齒）、非典型股骨骨折（罕見，表現(xiàn)為大腿或腹股溝隱痛，X線可見外側(cè)骨膜增厚），建議每35年評估是否需藥物假期（停藥12年）。降鈣素類：通過與破骨細胞降鈣素受體結(jié)合快速抑制骨吸收，適用于急性期骨痛（如椎體骨折后）。鮭降鈣素鼻噴劑（200IU/日）或注射劑（50IU/隔日），療程不超過3個月（長期使用可能產(chǎn)生耐藥性）。不良反應(yīng)為面部潮紅、惡心（可隨用藥緩解）。核因子κB受體活化因子配體（RANKL）抑制劑：地舒單抗（60mg/每6月皮下注射），通過阻斷RANKL與破骨細胞前體RANK結(jié)合抑制其分化。無需經(jīng)腎代謝（適用于中重度腎衰），但需嚴(yán)格按時給藥（漏用可能反跳性骨吸收增加）。使用前需糾正低鈣血癥（血鈣＜2.1mmol/L時禁用），長期使用需監(jiān)測骨密度（每12年）。2.促骨形成藥物（刺激成骨細胞活性，適用于高骨折風(fēng)險或雙膦酸鹽治療失?。禾亓⑴岭模ㄖ亟M人PTH134）：每日20μg皮下注射，通過激活成骨細胞cAMP通路促進骨形成。治療1824個月可使腰椎BMD增加8%13%，降低椎體骨折風(fēng)險65%。需避免與雙膦酸鹽聯(lián)用（可能抵消促骨形成作用），療程不超過2年（動物實驗提示長期使用可能增加骨肉瘤風(fēng)險）。阿巴洛肽（重組人PTHrP134）：作用機制與特立帕肽類似，但對骨形成的選擇性更高，每日80μg皮下注射，療程不超過2年。3.其他藥物：鍶鹽（雷奈酸鍶）：通過同時抑制骨吸收（阻斷破骨細胞信號）和促進骨形成（激活成骨細胞鈣敏感受體）發(fā)揮作用，每日2g口服（睡前服用，避免與鈣同服）。需注意靜脈血栓風(fēng)險（禁用于VTE病史者），嚴(yán)重腎衰（肌酐清除率＜30mL/min）慎用。維生素K2（四烯甲萘醌）：促進骨鈣素羧化（增強其與羥磷灰石結(jié)合能力），每日45mg口服，適用于低骨量或不能耐受雙膦酸鹽者，需長期使用（＞1年）方顯效。骨折管理需多學(xué)科協(xié)作：1.椎體骨折：無癥狀者以藥物治療+康復(fù)訓(xùn)練（核心肌群鍛煉）為主；疼痛明顯者可考慮經(jīng)皮椎體成形術(shù)（PVP）或后凸成形術(shù)（PKP），快速緩解疼痛、恢復(fù)椎體高度。術(shù)后需繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療（如唑來膦酸），降低再骨折風(fēng)險。2.髖部骨折：需急診手術(shù)（閉合復(fù)位內(nèi)固定或人工關(guān)節(jié)置換），術(shù)后48小時內(nèi)啟動抗骨質(zhì)疏松治療（優(yōu)先靜脈雙膦酸鹽或地舒單抗），同時進行康復(fù)訓(xùn)練（術(shù)后24小時開始坐起，35天扶拐行走），降低臥床并發(fā)癥（肺炎、深靜脈血栓）。五、特殊人群的管理要點1.兒童佝僂病合并營養(yǎng)不良：需同時糾正蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良（目標(biāo)每日能量120150kcal/kg，蛋白質(zhì)34g/kg），避免單純補充維生素D導(dǎo)致鈣需求增加而加重低鈣血癥。2.絕經(jīng)早期女性（＜60歲）：骨轉(zhuǎn)換活躍，優(yōu)先選擇雙膦酸鹽或地舒單抗；若伴潮熱、失眠等更年期癥狀，可考慮雌激素替代治療（ERT，如結(jié)合雌激素0.625mg/日+醋酸甲羥孕酮2.5mg/日），需評估乳腺癌、血栓風(fēng)險（5年絕對風(fēng)險＜1%可使用）。3.老年男性骨質(zhì)疏松（＞70歲）：多為低轉(zhuǎn)換型，需排查睪酮缺乏（血清總睪酮＜12nmol/L），補充睪酮（如十一酸睪酮40mg/日）可協(xié)同抗骨吸收藥物提高療效。4.慢性腎?。–KD35期）：因1α羥化酶活性降低，需使用活性維生素D（骨化三醇），同時監(jiān)測血磷（目標(biāo)＜1.78mmol/L），避免高磷血癥加重血管鈣化；慎用雙膦酸鹽（CKD4期后清除率下降，易蓄積），可選地舒單抗（無需調(diào)整劑量）。六、患者教育與隨訪1.用藥依從性：雙膦酸鹽需嚴(yán)格按時間服用（如每周固定晨起），避免漏服；特立帕肽需冷藏保存（28℃），注射部位輪換（腹部或