1、1,抗抑郁藥物治療策略,北京安定醫(yī)院 蔡焯基,2,抗抑郁藥物治療策略,一、總體治療策略的發(fā)展趨勢 二、當前的策略重點,3,一、總體治療策略的發(fā)展趨勢 轉變藥物研發(fā)和臨床應用的方向,將注意力從當前的治療 轉移至臨床前的藥物研發(fā)和早期臨床藥理學方面。（NIMH）,4,對于現(xiàn)有的治療方法（居于臨床現(xiàn)象學的對癥治療方法，根據(jù)臨床試驗研究組間差異或改變來選擇藥物治療的方法），轉移至通過各亞人群的支持試驗，識別個體反應的可靠預測因子（如，包括獲益和不良反應的生物標識），根據(jù)這些個體化的生物指標為患者選擇某一個體化的特定治療以獲得預期療效，避免不良反應。 同理，也可以尋找預治方法（即干預方法），在疾病早期使

2、用以預防殘疾。,NIMH主任Thomas Insel的觀點,5,尋找預示早期疾病和藥物治療新靶點途徑,表觀遺傳學改變 腦環(huán)路激活 細胞內信號通路調節(jié) 腦結構改變 神經可塑性 RNA表達改變以及蛋白質組學 代謝標志物,6,新的進展,一個新的抗抑郁藥物作用靶點的關注點谷氨酸受體，已取得了抗抑郁藥物數(shù)小時內快速起效而非數(shù)周起效的早期證據(jù)； NIMH已提出了名為“難治性抑郁的快速起效治療（RAPID）題案”； 代謝型谷氨酸受體5拮抗劑的實驗有望為患有智力缺陷的脆性X綜合癥患者提供幫助；,7,二、當前的策略重點,策略一：以藥物受體藥理學特征為導向； 策略二：以藥物藥代動力學特征為規(guī)范； 策略三：重視抑郁

3、兩種臨床相的診治； 策略四：嚴防自殺是抗抑郁治療的關鍵策略。,8,策略一：以藥物受體藥理學特征為導向,抗抑郁藥物的療效和不良反應與靶受體的藥理學特征密切相關； 與藥物療效相關的靶受體主要有DA、5-HT、NA能受體、 受體和5-HT轉運體、NA轉運體、谷氨酸受體以及褪黑激素能激動和互補性5-羥色胺2c拮抗作用等； 與藥物不了反應相關的靶受體主要有H1、ACH、Alpha1、Alpha2、以及5-HT2、5-HT3和5-HT轉運體、NA轉運體等。,9,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),10,一）療效與靶受體藥理學特征關系的新進展,單胺類

4、神經遞質代謝失調假說一直用于解釋抑郁障礙和抗抑郁藥物療效的理論。但并未被證實是抑郁乃至雙相障礙的主要發(fā)病機制。實際上，僅靶向單胺并不是緩解抑郁癥狀的必備條件。 目前，前沿研究提出了與單胺假說并列的其他模式：如興奮性中毒、神經炎癥、新陳代謝和細胞氧化還原（肌細胞氧化應激）模型，揭示出一些與疾病相關的受體，并正在研發(fā)新的有效藥物 。,11,興奮性中毒模型,谷氨酸系統(tǒng)功能失調（如N-甲基天冬氨酸受體復合體即NMDA）在雙相情感障礙（包括雙相抑郁）的病理生理機制中發(fā)揮關鍵作用，谷氨酸受體復合體呈現(xiàn)的基因遺傳多態(tài)性與這類障礙相關。,12,興奮性中毒模型,研究表明： 1、谷氨酸釋放抑制劑利魯唑（FDA推薦

5、用于治療肌萎縮側索 硬化癥）50-200mg/d治療8周，MADRS評分，結果顯示抑郁癥狀顯 著改善。 2、非競爭性NMDA受體阻滯劑氯胺酮單劑量靜脈注射聯(lián)合碳酸 鋰或丙戊酸納治療，在給藥40分鐘內即可減輕抑郁癥狀，藥效可 持續(xù)到給藥后的第三天?？傮w約71%的患者有效，且不會顯著增加 輕躁狂或躁狂，但會引起分離癥狀。,13,炎癥網絡系統(tǒng)模型,炎癥網絡系統(tǒng)功能的異常活化與雙相抑郁證候學存在因果關系； 雙相躁狂和抑郁患者的促炎因子（白細胞介素-6和腫瘤壞死因子TNF-）濃度升高； 碳酸鋰通過對促炎/抗炎網絡系統(tǒng)的調節(jié)作用治療雙相障礙；,14,炎癥網絡系統(tǒng)模型,環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑可保護

6、性對抗谷氨酸鹽誘導的神經毒性作用； COX-2可阻止正常衰老過程中神經元內細胞活性因子、前列腺素和腫瘤壞死因子（TNF）的增加； COX具有對下丘腦-腎上腺軸的調節(jié)作用。,15,炎癥網絡系統(tǒng)模型,研究表明： COX-2抑制劑塞來考昔作為潛在的抗抑郁劑400mg/d 聯(lián)合一種心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥治療/雙相抑郁成 年患者，結果患者抑郁癥狀均有改善； 抗炎治療途徑在雙相情感障礙中可能起到了快速抗 抑郁的作用。,16,新陳代謝活動模式,神經元胰島素介導的多重生物活動是以新陳代謝（如增加葡萄糖的攝?。⑸窠浾{節(jié)（如抑制神經元對去甲腎上腺素的再攝?。?、生長調節(jié)（如促進神經突觸的外伸和發(fā)生）以及神經內分泌

7、為主要特征。 總體而言，細胞學、分子學以及生理學研究數(shù)據(jù)均顯示胰島素在正常（和病態(tài)）的記憶過程中都發(fā)揮著重要的作用。,17,新陳代謝活動模式,研究表明： 胰島素增敏劑羅格列酮對重性抑郁患者有抗抑郁作用； 在研項目： 1、鼻飼胰島素和胰島素促秘劑（如腸促胰島素）對雙 相患者的抗抑郁效果。 2、節(jié)食、減肥手術以及飲食調節(jié)（如生酮膳食療法)能否改善雙相障礙患者的癥狀.,18,抗氧化劑作用模式,氧化應激和細胞氧化還原過程的異常在雙相障礙的病理生理學機制中發(fā)揮作用； 鋰鹽和丙戊酸納可以保護神經元不受氧化應激的損害； 谷胱甘肽是分布于多種組織的抗氧化劑； 雙相障礙患者體內谷胱甘肽水平異常； 谷胱甘肽產生的

8、速率受其前體半胱氨酸的限制；,19,抗氧化劑作用模式,N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的乙?；苌?，具有更高的生物利用度。 N-乙酰半胱氨酸具有神經保護作用； 研究顯示： N-乙酰半胱氨酸（1g bid）與常規(guī)藥物治療聯(lián)合使用可有效改善患者的抑郁癥狀，且不會引起輕躁狂或躁狂，耐受性良好。不良事件有體力改變、頭痛、燒心計關節(jié)疼痛加劇。,20,莫達菲尼和阿莫達菲尼,莫達菲尼是FDA推薦的改善阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以及倒班工作睡眠障礙的過度嗜睡患者的失眠癥狀的藥物，作用機制目前尚不清楚，可能與 DA能系統(tǒng)等多種神經化學系統(tǒng)有關。 研究顯示，莫達菲尼100-200md/d用于成年雙相障礙患者可有效改善患

9、者的抑郁癥狀，未見急性輕躁狂或躁狂癥。,21,莫達菲尼和阿莫達菲尼,阿莫達菲尼（Amodafini）是長效的莫達菲尼同分異構體； 研究顯示： 服用奧氮平、鋰鹽或丙戊酸的同時給予阿莫達菲尼150mg/d抗抑郁治療，結果抑郁癥狀明顯改善。常見的不良反應是頭痛、腹瀉和失眠。,22,二）不良反應與靶受體藥理學特征的關系,重點闡述抗抑郁藥物與下列靶受體作用所致的不良反應： 5-HT2、5-HT3受體亞型； NOS受體； DA與5-HT相互拮抗與催乳素的關系； 抗抑郁藥導致腦卒中的風險； 抗抑郁藥與冠心??； 抗抑郁藥與心律失常的風險； 抗抑郁藥物的撤藥反應。,23,1、5-HT2和5-HT3激活所致的不良

10、反應,5-HT2激活時與失眠、焦慮/激動不安和性功能障礙有關。 5-HT3激活時與惡心、嘔吐、頭痛有關。,24,2、NOS抑制的不良反應,NO的藥效學特征 一氧化氮負責調控廣泛的生理活動，包括血管舒張、神經傳遞、炎癥和血小板的抑制等。 NO是血小板活動的強大抑制劑 . 許多與NO生成受損有關的病理現(xiàn)象導致了動脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成。 NO通過 NO合成酶 (NOS)在細胞內合成。,25,某些SSRIs藥物抑制NOS， NO 生成受損，有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成； NO合成的減少在高血壓、冠心病等疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色； 性功能低下。,NOS受抑制的不良后果,L.

11、T. van Zyl et al. J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.,26,3、 SSRIs對催乳素的影響,幾乎所有的SSRIs（舍曲林除外）均可升高血漿催乳素水平。 在催乳素的分泌上，DA與5-HT有相互拮抗的作用。,27,DA與5-HT相互拮抗作用對催乳素的影響,在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用,Psychopharmacology (1998) 137 : 201202,28,4、抗抑郁藥與腦血管事件（腦卒中）的關系 病例交叉研究 抗抑郁藥物對5-HT和NE轉遠體 的抑制作用與腦卒中的關系 Wu CS, Wng SC, Cheng YC,

12、Gau SS Am J Psychiatry 2011； 168：,29,抗抑郁藥對5-羥色胺轉運體（5-HTT） 的解離常數(shù)（Kd),依據(jù)藥物與5-羥色胺轉運體的解離常數(shù)（Kd）將選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑分為三組： 1）高親和力5-羥色胺再攝取抑制劑，即高Kd（1nmol/L）； 2）中Kd（1-10nmoI/L）； 3）低Kd（10nmoI/L）；,30,依據(jù)藥物與去甲腎上腺素轉運體的Kd將抗抑郁藥 分為三組： 1）高Kd（100nmol/L）； 2）中Kd（100-1000nmoL）； 3）低Kd（1000nmoL）；,抗抑郁藥對去甲腎上腺素轉運體（NET） 的解離常數(shù)（Kd),31

13、,研究結果（1）,抗抑郁藥使腦卒中的風險提高48%，且風險提高的幅度高親和力的5-羥色胺轉運體抑制劑大于低、中親和力的轉運體抑制劑；,32,研究結果（2）,抗抑郁藥使用同時增加缺血性和出血性腦卒中的風險；,33,研究結果（3）,高親和力的5-羥色胺轉運體抑制劑有更強的抗血小板作用，也與其他器官系統(tǒng)異常出血的風險增高相關；,34,研究結果（4）,高親和力的5-羥色胺轉運體抑制劑導致缺血性卒中的風險更大。 可能的機制： 抗抑郁藥引起血管收縮，通過介導血管平滑肌細胞的5-羥色胺受體引起血管收縮，并此時血栓在腦動脈粥樣硬化患者中形成； 即使低親和力的5-羥色胺轉運體抑制劑的使用也會增加兩種類型的腦卒中

14、的額外風險； 其他抗抑郁藥物導致腦卒中的風險的基本機制有待進一步調查。,35,研究結果（5）,低和中親和力去甲腎上腺素轉運體抑制劑比高親和力抑制劑更容易導致腦卒中。 可能的機制： 高親和力的去甲腎上腺素轉運體抑制劑降低了血管迷走神經抑制反應，從而降低了腦循環(huán)血流灌注不足的可能性，并降低了卒中的危險。,36,抗抑郁藥對5-HTT和Net抑制程度與卒中風險的相關性,0,1,2,3,4,5,6,卒中風險（調整比值比）,低,中,高,低,中,高,5-羥色胺轉運體（5-HTT）,去甲腎上腺素轉運體（NET）,數(shù)據(jù)來至24214例處方抗抑郁藥，且在1988-2007年間因卒中首次住院的患者誤差線表示95%可

15、信區(qū)間,抑制程度,37,研究結果（6）,卒中的風險與平均每日抗抑郁藥劑量呈正相關；與抗抑郁藥治療的時間呈正相關；但使用較長時期抗抑郁藥的患者沒有額外的卒中風險。,38,研究結果（7）,長期使用抗抑郁藥對防止卒中可能有保護作用，可能是： 1）抗抑郁藥的抗血小板作用可以防止血栓形成； 2）抑郁癥和心理困擾是卒中的危險因素，足療程的 抗抑郁治療可消除這些因素的有害影響； 另有觀點認為，長期使用抗抑郁藥患者停藥可能增加卒中的風險。事實上，抗抑郁藥停藥綜合癥與植物神經系統(tǒng)不穩(wěn)定有關，這可能對心血管系統(tǒng)造成不利影響。 3）易感性枯竭可能解釋長期使用抗抑郁藥患者卒中的風險降低。,39,結 論,抗抑郁藥的使用

16、導致卒中的風險增加； 建議從低劑量開始使用抗抑郁藥，并密切監(jiān)測最初處方的不良反應，特別是在腦血管事件的高危人群進行； 使用高親和力的5-羥色胺轉運體抑制劑的抗抑郁藥似乎增加卒中的風險； 仍需進一步調查抗抑郁藥和卒中風險潛在的生物學機制。,40,5、抗抑郁藥的心律失常風險,布魯加達（Brugada ）綜合癥 抗抑郁藥和抗精神病藥物誘發(fā)的心源性猝死。1922年首次被描述為一種以獨特的心電圖為表現(xiàn)的綜合癥。是一種離子通道障礙，即所謂離子通道疾病。 心電圖異常變現(xiàn)為：右束支傳導阻滯和右心前區(qū)導聯(lián)持續(xù)抬高為基本特征。 這種綜合癥的心電圖表現(xiàn)可能是間歇性的。因此，心電圖結果正常也不能排除此綜合癥的可能。,

17、41,抗抑郁藥的心律失常風險,布魯加達（Brugada ）綜合癥 布魯加達綜合癥患者應盡量避免使用包括抗心律失常藥、精神類藥、抗心絞痛藥。特別是避免使用精神類藥物，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、鋰鹽、洛沙平、去甲替林、和三氟拉嗪。其它應盡量避免使用的藥物包括卡馬西平、氰美馬嗪、多慮平、氟西汀、丙咪嗪、馬普替林、奮乃靜、苯妥英納和硫利噠嗪。,42,抗抑郁藥的心律失常風險,布魯加達（Brugada ）綜合癥 診斷依據(jù)： 1、特征性的心電圖表現(xiàn)； 2、臨床表現(xiàn)包括以下至少一項：暈厥、心跳驟停、多形性室性心動過速（PVT）或心室顫動，和/或其有一家庭成員曾在45 歲之前心臟猝死。 此綜合癥是家族

18、性的，男性比女性更常見，但尖端扭轉性室性心動過速（TdP）女性比男性常見。是常染色體顯性遺傳，不完全外顯率和發(fā)病率為5-66/10，000。,43,抗抑郁藥的心律失常風險,QT間隙延長的診斷標準,等級,正常,邊緣,延長,成年男性,成年女性,430ms,450ms,430-450ms,450-470ms,450ms,470ms,44,6、抑郁癥與冠心病,抑郁癥在急性心肌梗死后患者中較常見，發(fā)病率約為普通人群的3倍； 15%-20%的心梗后所患得抑郁障礙符合DSM-TR重性抑郁的診斷標準； 女性心梗后患抑郁的風險尤其高； 冠心病患者中重性抑郁和抑郁癥狀比普通人更常見；,45,抑郁癥與冠心病,5、

19、重度抑郁障礙和抑郁癥狀加重與冠心病患者預后差相關，這種現(xiàn)象可能具有癥狀-嚴重度依賴性； 6、 伴有冠心病的抑郁患者的治療依從性降低； 7、 冠心病誘導抑郁癥以及抑郁癥與冠心病共病的說法存在質疑和爭論 ，但生物和行為機制都已用于解釋抑郁癥與冠心病共病之間的關系。,46,7、抗抑郁藥物的心臟風險評估,總體而言，新型抗抑郁藥（主要是SSRIs）的心血管副作用優(yōu)于老一代的抗抑郁藥，特別是TCAs。但SSRIs的潛在并發(fā)癥包括5-HT綜合癥、心動過速、心律失常和其他心血管副反應。,47,抗抑郁藥物的心臟風險評估,TCAs的心血管副作用最顯著，尤其是之前患心血管疾病者很常見。其中體位低血壓最常見傳導阻滯與

20、室性心律失常最威脅生命，TCAs的奎尼丁樣作用可解釋導致傳導和節(jié)律紊亂。,48,抗抑郁藥物的心臟風險評估,MAOIs容易引起： 體位性低血壓； 高血壓危象和5-HTs綜合癥是MAOIs所致最嚴重的心 臟不良反應； 因飲食未控制或藥物的相互作用會出現(xiàn)嚴重的自發(fā)性高血壓。,49,抗抑郁藥物的心臟風險評估,安非它酮可導致血壓升高，尤其是既往患高血壓的患者； 曲唑酮可能導致室性心律不齊； 奈法唑酮（在美國因肝臟副作用已不再使用）和SSRIs類藥物與心血管藥物可能發(fā)生藥物相互作用； 同時服用SSRIs和MAOIs可能產生5-HT綜合癥和血管舒縮不穩(wěn)定； 文拉法新可能增加臥位舒張壓，故服藥期間需要監(jiān)測血壓

21、。 大約一半的老年人服抗抑郁藥可能存在藥物相互作用,50,8、5-HT再攝取抑制劑的撤藥反應,5-HT再攝取抑制劑的撤藥反應可“FLUSH”表示： F：是指感冒樣癥狀； L：是指輕度頭暈； U：是指不安（包括抑郁和焦慮癥狀）； S：是指感覺和睡眠紊亂； H：是指頭痛。,51,5-HT再攝取抑制劑的撤藥反應,很多作用于中樞的藥物（包括抗抑郁藥物）在用藥數(shù)周或更長時間后會出現(xiàn)大腦的適應性改變（如受體的下調或上調），若停藥過快大腦來不及重新恢復平衡，就會出現(xiàn)撤藥癥狀。 半衰期短的藥物更容易出現(xiàn)撤藥癥狀，程度也可能更為嚴重。氟西汀半衰期較長，特別是其活性代謝物的半衰期較長，其衰減過程緩慢不容易出現(xiàn)撤藥

22、癥狀。帕羅西汀反之。,52,策略二：以藥物藥代動力學特征為規(guī)范；,一）與抗抑郁藥代謝相關的肝酶系統(tǒng)； 二）抗抑郁藥物的量效關系。,53,CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4個藥酶; 上述4種CYP占藥物代謝的約90%; CYP3A4約占60% CYP2D6約占30%,是大部分抗抑郁劑的主要代謝酶 個體差異范圍一般為440倍; 僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn)53個;,J Clin pharmacol 2000; 40:930938,一）與抗抑郁藥代謝相關的肝酶系統(tǒng),54,左洛復 文拉法辛 西酞普蘭 右旋西酞普蘭 帕羅西汀 氟伏沙明 氟西汀,1A2,2D6,

23、2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+, No or minimal effect (150%)*,*該抗抑郁藥與經此CYP酶代謝的藥物合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比 *Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,常用SSRIs對P450酶的影響,(摘自美國門診抑郁診治指南第二版第94頁*）,強效酶抑制劑容易引起其他藥物藥代動力學的改變，增加DDI的潛在風險,55,與P450酶相互作用的藥物,CYP2

24、D6: 心得舒、心得安、美多心安、噻嗎心安 恩卡胺、氟卡胺、美西律、普羅 帕酮 氟西汀、帕羅西汀、去甲西酞普蘭文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、 奮乃靜、利培酮、甲硫噠嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪 嗪、去甲替林、可待因、磺基嗎啡、美沙芬、異喹胍等 CYP1A2：茶堿、氯氮平、華法林 CYP2C/9：安定、GCAs、心得安、奧米拉唑、苯妥英 CYP 3A3/4：奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼魯?shù)仄健?費樂地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、異博定、紫杉特爾、 杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、環(huán)孢菌素、乙琥紅霉素、 紅霉素、甾醇類：考的松、地塞米松、丙酸睪丸酮、

25、雌二醇、炔雌醇、 黃體酮、炔孕酮、卡馬西平、乙琥胺、安定、三唑侖、氯硝西泮、可 卡因、利多卡因、撲熱息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平,Spina E. Foundm clin Psychopharmacol 2003,ZLF200503SLD04,56,CYP450同功酶的誘導劑與抑制劑,Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-292,57,P450酶：對藥物代謝的影響,CYP 450 酶,底物,代謝,正常清除，排出體外,58,某一抗抑郁藥物抑制 P450同工酶的種類越多，合并用藥時，發(fā)生DDI的可能性越大； 參與代謝某一抑郁藥物的同工

26、酶越單一，發(fā)生DDI的可能性越大； 參與代謝某一抑郁藥物的同工酶越多，發(fā)生DDI 的可能性越??；,重要提示,59,底物,抑制P450酶同工酶 種類越多（ 1A2、2C9、2C19、 2D6、3A4）的底物,1）種類越多,合并用藥,與需經此類酶代謝的藥物,可能性越高 發(fā)生 DDI的,可能性越少 發(fā)生 DDI的,1）,參與底物代謝的 同工酶：,2）種類越少,可能性越高 發(fā)生DDI的,2）,DDI：藥物不良反應,參與底物代謝 的同工酶：,60,案例一,男性 74歲 因一周來躁動不安，四肢僵硬，行走困難，常常跌倒,體溫升高（38攝氏度左右）而急診入某綜合醫(yī)院內科病房治療。入院時患者神情恍惚，站立不穩(wěn)，

27、坐立不安，由專人陪護。體溫38.5攝氏度，脈搏120次/分，血壓220/180mmHg，血常規(guī)檢查白細胞總數(shù)及分類輕度增高，尿常規(guī)檢查尿蛋白（+），白血球10-20個/ml，偶見紅血球。心電圖檢查發(fā)現(xiàn)竇性心動過速和偶發(fā)室性早搏（1-2次/分），胸部X線透視未見異常。體檢發(fā)現(xiàn)前列腺肥大，神經系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢震顫、肌張力增高。,61,案例一,患者有高血壓和前列腺炎病史，近十年來患焦慮性抑郁癥。除服用抗高血壓藥和治療前列腺炎藥以外，多年來先后接受過阿米替林、麥普替林、百憂解、賽洛特、每素郁以及安定、舒樂安定、羅拉、氯硝安定、阿普唑侖等苯二氮卓類藥物和思諾斯等鎮(zhèn)靜安眠藥物。由于患者疑病和焦慮性的人格特

28、征，致使用藥不規(guī)范，換藥頻繁，劑量不足，病情時好時壞，遷久未愈。,62,案例一,本次入院前一個月，因焦慮抑郁加重，除繼續(xù)服用復降片等抗高血壓藥和治療前列腺炎藥物外，遵醫(yī)囑持續(xù)同時服用以下藥物：搏樂新（文拉法新）150-200mg/日，怡諾斯（文拉法新緩釋片）75mg/日，每素玉100mg/晚，氯硝安定4mg/晚，思諾思10mg/晚，病情不見好轉，且日漸加重，患者的躁動不安、四肢僵硬顫抖、神志恍惚等癥狀加重，與周圍人不能正常交流，而急診入院。 入院診斷：1）慢性前列腺炎、泌尿系感染；2）高血壓??；3）抑郁癥。,63,案例 一,筆者應邀會診，除同意該院對患者的診斷外，著重指出，患者正處于藥源性瞻妄

29、狀態(tài)，是同時服用多種抗抑郁藥、苯二氮卓類藥、安眠藥和治療軀體合并癥藥物所致。其血壓在抗高血壓藥治療的同時之所以持續(xù)增高，可能是不正確使用文拉法新所引發(fā)。,64,案例 一,有鑒于此，筆者建議在1-2周內，將患者上述用藥逐一緩慢漸停，視病情適時改用喜普妙20mg/日和羅拉0.5mg/晚治療。經上述處理5天后，患者的躁動不安、四肢僵硬顫抖、神志恍惚等癥狀消失，與周圍人能正常交流，血壓降至150/100mmHg，但對入院前后經過不能回憶。同時，經抗炎及抗高血壓等治療，泌尿系感染和高血壓等軀體疾病亦得以控制。,65,案例 一,筆者對此例患者追蹤9個月余，一直以喜普妙20mg/日維持治療和必要時服用羅拉0

30、.5mg/晚，焦慮抑郁明顯緩解，情緒穩(wěn)定，接觸良好，未再發(fā)生上述急診入院時的表現(xiàn)。,66,案例 一評述,一、本病例是一位合并兩種以上軀體疾病的老年抑郁癥患者，對這類年高、多病、體弱的患者用藥應特別謹慎。老年人的心、肝、腎以及中樞神經系統(tǒng)的功能本已逐漸衰弱，加上軀體疾病的影響，致使包括藥物代謝機能在內的多系統(tǒng)代謝機能低下，不能經受同時使用多種抗抑郁藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜安眠藥和治療軀體疾病藥物時的共同影響，特別容易產生藥源性瞻妄和心血管等系統(tǒng)的不良反應。,67,案例一評述,二、博樂新和怡諾斯都是文拉法新，分別為快釋和緩慢釋放制劑，至今，國內外無任何科學試驗結果和資料支持兩者可同時合并使用。更不能令人

31、接受的是，在給予高劑量的兩種文拉法新的同時又合并每素玉這種對膽堿能受體有明顯拮抗作用的抗抑郁藥的投藥法。這是本病例患者血壓持續(xù)升高、心率加快、心電圖異常、瞻妄和四肢僵硬震顫的主要原因。,68,案例 一 評述,三、氯硝安定是一種鎮(zhèn)靜作用和肌肉松弛作用較強的抗焦慮藥，對一個74歲的老人每晚4mg本屬劑量較大，又加上大劑量的每素玉（100mg/晚）和10mg的思諾思，強大的肌肉松弛和鎮(zhèn)靜作用使老人頻頻摔倒并促發(fā)意識障礙和一系列行為障礙。,69,案例 一 評述,四、思諾思（成分酒石酸唑吡坦，GABA受體激動劑）用于失眠癥的短期治療。2007年以來，澳大利亞一直報道研究結果顯示，使用唑吡坦與異睡癥、健忘

32、癥、幻覺和自殺等不良事件存在因果關系。 不良事件包括：夢游癥、異常睡眠相關事件、健忘癥（順行性遺忘、離解失憶癥、錯構癥、逆行性失憶癥、短暫性全面遺忘癥）幻覺、藥物依賴異常行為和道路交通事故。,70,案例 一 評述,黑框警告：“唑吡坦可能與潛在危險的復雜性睡眠相關行為相關，其中包括夢游、夢駕和其他古怪行為。唑吡坦不能與酒精同時使用，愼與其他中樞神經系統(tǒng)抑制藥物同時使用。該藥最長使用4周，期間應進行密切監(jiān)測。” 近期研究發(fā)現(xiàn)： 催眠藥（如羥基安定、唑吡坦）與死亡風險大幅度增高相關。唑吡坦可能會使已有的抑郁和自殺傾向表現(xiàn)更突出。 使用唑吡坦患者的死亡報告中，一半以上發(fā)生于同時使用酒精（唑吡坦的使用禁

33、忌）或抗抑郁藥/抗精神病藥。,71,案例 一 評述,五、本病例的抗抑郁藥使用不規(guī)范，換藥過快，劑量不足，聯(lián)合用藥品種過多，未充分貫徹足量、足療程和單一用藥的原則。,72,JQP 男性 52歲 ，因患抑郁癥等疾病正在退伍士兵健康管理系統(tǒng)接受治療，同時服用8種藥物：對乙酰氨基酚、西咪替丁、可待因、紅霉素、布洛芬、美托洛爾(metoprolol 貝他樂克)、帕羅西汀和替沃塞噸。 為討論更簡潔，只集中討論其中可待因、紅霉素、貝他樂克和帕羅西汀四種藥物。,案例 二,73,案例 二,應考慮的問題: 四種藥物間會發(fā)生相互作用嗎？ 如果會，發(fā)生怎樣的相互作用？ 藥物間相互作用的臨床表現(xiàn)是什么？ 醫(yī)生應該怎樣處

34、理？,74,四種藥物的相互作用,可待因是一種無活性的前體藥物，必須經CYP 2D6轉換為嗎啡才能產生鎮(zhèn)痛作用。 貝他樂克是一種受體阻滯劑，其在體內的清除過程依賴于CYP 2D6介導的生物轉化過程。,75,四種藥物的相互作用,常規(guī)劑量的帕羅西汀對CYP 2D6有明顯的抑制作用。(較低濃度的帕羅西汀可被CYP 2D6代謝，而常規(guī)劑量的帕羅西汀則可使CYP 2D6飽和，這是一種非線性的藥代動力學特性。)高劑量時，帕羅西汀更依賴于CYP 3A4的生物轉化作用進行清除。,76,四種藥物的相互作用,常規(guī)劑量的紅霉素明顯抑制CYP 3A4的活性。 紅霉素對CYP 3A4活性的抑制會導致帕羅西汀的蓄積。 帕羅

35、西汀的蓄積又會對CYP 2D6產生更強的抑制作用。 最終，減少可待因轉化為嗎啡的數(shù)量，并由于CYP 2D6被強力抑制引至貝他樂克的蓄積。,77,四種藥物的相互作用,可見四種藥物的相互作用 不僅存在而且很復雜。,78,藥物間相互作用的臨床表現(xiàn),由于可待因轉化為嗎啡的過程被抑制，疼痛癥狀的緩解程度就會下降。 可待因緩解疼痛療效的降低是藥物間相互作用 (drug-drug interaction DDI)效應所致，而不是患者對嗎啡的鎮(zhèn)痛作用無反應。 但這種情況可被誤解為患者渴求更多的鴉片類物質。另外，這種不能緩解的疼痛也可能與患者的抑郁表現(xiàn)相吻合。,79,大量蓄積的貝他樂克通過阻斷腎上腺素能受體引起

36、心臟變時效應（如心率減慢）和離子效應（如搏出量下降），從而降低心輸出量，可導致明顯的低血壓。 另外,貝他樂克濃度輕度升高可能僅會使患者感覺疲乏，此時,可能被誤認為抑郁癥狀的加重。,藥物間相互作用的臨床表現(xiàn),80,藥物間相互作用的臨床表現(xiàn),患者抑郁癥狀的明顯惡化可能會使醫(yī)生提高帕羅西汀的用量，使問題更加嚴重。 帕羅西汀劑量的增加可以升高帕羅西汀的濃度并對CYP 2D6進一步抑制，進而使貝他樂克的濃度再讀升高，導致患者的情況更加嚴重。 最終由貝他樂克濃度升高所致的血壓不良反應更加明顯。,81,嚴重后果,1）很容易被解釋為患者對可待因的鎮(zhèn)痛作用“抵抗”，醫(yī)生就會加大可待因的劑量或選擇其他藥物，同時患

37、者對貝他樂克“敏感”又會使醫(yī)生減少貝他樂克的劑量或選擇其他抗高血壓藥物。,82,嚴重后果,2）因為CYP3A4被紅霉素抑制，帕羅西汀的清除率下降，濃度增高，可能被認為患者對帕羅西汀“敏感”，處方劑量的帕羅西汀產生了比預期更強的效應。故此，醫(yī)生就會下調帕羅西汀的劑量或換用其他抗抑郁劑,導致抑郁加重或復發(fā)。,83,嚴重后果,3）當患者停用紅霉素后，患者的“抵抗”和“敏感”發(fā)生了變化。如果在不了解患者為什么“敏感”的情況下減少患者的用藥劑量，則會因為用藥量低于標準有效劑量而使患者的疾病復發(fā)，導致患者產生更多的治療需求。,84,二）抗抑郁藥物的量效關系。,85,劑量不足 治療時間不夠長 誤診（如雙相障

38、礙） 共患其他精神障礙（如藥物濫用,OCD,PTSD） 共患其他軀體疾?。ㄈ缂诇p、高血壓、糖尿?。?伴精神病性特征 藥物代謝動力學因素導致血藥濃度變化：藥物相互作用 合用代謝誘導劑 快/慢代謝,抗抑郁藥物療效不足的原因,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,86,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo,

39、 OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,=,87,SSRIs的藥代動力學,Van Harten. Clin Pharmacokinet, 1993. Preskorn. Clin Pharmacokinet, 1997. Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.,由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀均呈非線性藥動學特征，當劑量逐步上升時將導致血藥濃度不成比例地增加易發(fā)生不良反應,故需TDM,而西酞普蘭則否;當然SSRIs最好進行TDM,建立治療窗。,88,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical

40、 Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,89,劑量和清除率：影響臨床效應的重要因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,90,決定藥物療效的三因素,Preskorn SH. Clinical P

41、harmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,91,患者的生物學特征和劑量的關系,遺傳：家族中有抑郁癥病史的患者劑量相對偏大 年齡：老年人、兒童應該從低劑量開始 共?。喊殡S其他精神疾病如強迫障礙、人格障礙者往往需要較大劑量 環(huán)境：軀體內環(huán)境，是否有服用其他可能有影響的藥物和食物，是否有可能發(fā)生藥物相互作用（DDI)或食物藥物相互作用(FDI）？,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Sel

42、ective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,92,決定藥物療效的三因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,合理的劑量和血藥濃度 是治療中達到理想臨床效果的基礎,93,策略三：重視兩種抑郁臨床相的診治,一）抑郁癥緩解期殘留癥狀的診治 二）

43、非典型抑郁癥的診治,94,一）抑郁癥緩解期殘留癥狀的診治,95,早在20世紀70年代就有學者提出： 1、重性抑郁患者治療后仍然存在的殘留癥狀且與抑郁癥長期的不良預后密切相關； 2、只要存在殘留癥狀就難以取得痊愈，預示更可能復發(fā)，造成明顯的社會和職業(yè)功能損害。 Giovanni Andrea Fava , Stefania Fabbri , Nicoletta Sonino , 2002. Residual symptos in depression: An emerging therapeutic target. Progress in Neuro-Psychopharmacology & B

44、iological Psychiatry 26 (2002) 1019-1027,重視殘留癥狀的臨床意義,96,抑郁癥殘留癥狀的發(fā)生率：32%-76%； 有學者在64例經治療有部分療效的重癥抑郁患 者（治療后HAMD17項評分在8-18分之間）發(fā)現(xiàn)有 75%存在殘留癥狀。 王飆，王祖成. 抑郁癥病人殘留癥狀的治療以及對易于復發(fā)的影響. 中國新藥與臨床雜 志（2005），2005年9月 第24卷 第9期680-683頁,殘留癥狀的發(fā)生率,抑郁癥的殘留癥狀除在急性期治療后出現(xiàn)外，亦可 存在于疾病復發(fā)的前驅階段。,97,老年抑郁患者雖經SSRIs治療，仍可存在顯著的 殘留焦慮和殘留睡眠障礙（特別是主

45、觀感覺的睡眠 質量障礙），往往預示新一次的抑郁發(fā)作即將發(fā)生。 可以確認，持續(xù)存在的殘留性焦慮和主觀睡眠 質量差是老年抑郁患者長期不良預后的主要預測因素。,Alexandre Y . Dombrovski , Benoit H. Mulsant , Patricia R. Houck ,Sati Mazumdar ,Eric J .Lenze ,Carmen Andreescu ,Jill M .Cyranowski ,Charles F .Reynolds .2007. Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment

46、of late,老年抑郁患者的殘留癥狀,98,最常見的殘留癥狀,最常見的殘留癥狀包括： 焦慮（軀體和精神性焦慮） 煩躁不安 人際關系不合 疲勞感 睡眠障礙 性功能障礙 抑郁情緒 內疚感和罪惡感 這些癥狀可與患者病前或前驅期的人際關系不 和及煩惱相重疊。,99,抑郁癥殘留癥狀產生的誘因,1、生物學因素（抑郁癥的生物學標志 ） 2、應激性生活事件 3、抑郁患者的性別差異 4、焦慮等殘留癥狀、前驅癥狀 5、抑郁反復發(fā)作次數(shù) 6、治療是否充分、療效是否穩(wěn)定,100,抑郁癥的生物學標志,1、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能改變 2、HPA軸功能亢進、地塞米松抑制試驗（DST）異常 3、睡眠腦電圖

47、（EEG）結構模式改變（REM潛伏期縮短、 慢波睡眠減少） 5、與睡眠相關的生長激素分泌減少,101,存在生物學標志的臨床意義,1、直接表明抑郁不能完全緩解且易于復發(fā)； 2、復雜的殘留癥狀和/或生物學標志的持續(xù)存在是一 個最基本和最核心的臨床現(xiàn)象； 3、是一個促成抗抑郁藥物治療后復發(fā)的、危險的神經 生物學因素，即使患者通過治療獲得明顯的療效甚 至痊愈也仍然如此。,102,抑郁癥殘留癥狀的治療,1、抑郁癥殘留癥狀的治療復雜，方法繁多、效果不盡相同、 各家觀點各異； 2、普遍的共識是：以抗抑郁藥物等治療措施減輕殘留癥狀、 預防復發(fā)； 3、急性期治療有效的大多數(shù)藥物，長期的后續(xù)治療中不一定 如急性期

48、有效； 4、5-HT2受體拮抗劑、5-HT1受體激動劑、針對異常的生物學 標志而采用的醛固酮抑制劑對抑郁癥殘留期和急性期后的 殘留癥狀更有效。,103,不同殘留癥狀抗抑郁藥物的選擇原則,104,選擇原則,1、 在抗抑郁藥物治療的基礎上同時給予認知行為治療。 研究顯示，認知行為治療可顯著減輕殘留癥狀，降低復發(fā)風險。一項追蹤兩年的研究顯示，認知行為治療后復發(fā)率降至25%，而以“臨床管理”為治療手段的對照組復發(fā)率為80%。,105,選擇原則,2、更應強調貫徹充分劑量，足夠療程的原則，尤其 療程要更長。 美國NIMH抑郁癥治療合作項目研究的重大發(fā)現(xiàn)是： 16周的藥物或心理治療對于大多數(shù)抑郁患者想要 獲

49、得痊愈和持續(xù)緩解是不充分的。 關于藥物劑量： 普遍認為，保持急性期治療劑量作為維持治療的劑 量，可有效降低復發(fā)率。,106,選擇原則,3、聯(lián)合使用不同類型、不同藥效學特征的SSRIs 治療應嚴格限制于難治性抑郁；對抑郁殘留癥狀的治療，其療效和安全性尚需設計嚴謹?shù)呐R床試驗全方位予以驗證；要嚴格掌握難治性抑郁癥的診斷標準，嚴密監(jiān)控和及時處理聯(lián)合兩種以上抗抑郁藥物治療可能出現(xiàn)的不良反應，認真評估效益與風險的關系，切不可濫用；具有殘留癥狀的抑郁患者，特別是老年抑郁患者原則上不宜使用。,107,不同的殘留癥狀選擇不同的抗抑郁藥物,1、以殘留焦慮癥狀為主的患者： 文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普蘭、西酞普蘭

50、 等； 丁螺環(huán)酮、坦度羅酮是具有抗抑郁作用的抗焦慮 藥，對殘留性焦慮癥狀均有較好的療效； 老年抑郁患者持續(xù)存在的焦慮，有主張采取高劑量 的SSRIs制劑或加用GABA能制劑、如氯硝西泮，或 抗痙攣藥加巴噴丁、拉莫三嗪等治療，但療效和安 全性需要進一步的研究予以證實,108,不同的殘留癥狀選擇不同的抗抑郁藥物,2、以殘留睡眠障礙為主的患者 ： 最常米氮平、奈法唑酮、曲唑酮改善睡眠。 各類苯二氮卓藥物只適合于急性期睡眠障礙的短 期輔助治療，不適合抑郁癥殘留癥狀期睡眠障礙 的長期使用，否則易誘發(fā)對此類藥物的濫用和依賴。,109,不同的殘留癥狀選擇不同的抗抑郁藥物,3、以殘留精力缺乏、疲勞感癥狀為主的

51、患者 ： 氟西汀（ 5-HT2受體有激活作用）、 安非它酮（DA系統(tǒng)有激活作用）、 甲狀腺素（對伴有甲狀腺素水平低下的慢性疲勞 癥患者）、 中樞神經興奮劑：苯丙胺、哌甲酯和莫達菲尼 （不能長期使用，藥物濫用和依賴性問題 ）。,110,不同的殘留癥狀選擇不同的抗抑郁藥物,4、以殘留性功能障礙為主的患者： 米氮平、瑞波西汀、氟伏沙明和丁螺環(huán)酮能有效避 免原用抗抑郁藥物引發(fā)的性功能障礙。 近年來也有采用抗抑郁藥聯(lián)合西地那非（萬艾可） 進行治療而取得短暫療效的嘗試。,111,不同的殘留癥狀選擇不同的抗抑郁藥物,5、以殘留軀體化現(xiàn)象（如纖維肌痛癥、腸激惹綜 合癥和偏頭痛等慢性疼痛）為主的患者： 三環(huán)類抗

52、抑郁藥（TCAs）有較好的療效，但可 能導致嚴重的不良反應。 目前，新型抗抑郁藥在許多方面已取代TCAs， 研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀能有效地緩解抑郁癥 的慢性疼痛，其作用較阿米替林更明顯。,江開達（主編） .精神藥理學 . 北京人民衛(wèi)生出版社 : 2007.5. , 440-450頁 ，467，501-507頁 , 642-649頁.，,112,二）非典型抑郁癥的診治,113,抑郁癥相關亞型的基本概念,內源性抑郁： 是一種較為嚴重、生物學因素介導的抑郁。表現(xiàn)為伴有植物神經癥狀，心境無反應，通常對TCAs丙咪嗪及/或ECT有效； 非內源性抑郁（或外源性抑郁）： 是一種不太嚴重、環(huán)境因素介導的心境反應為特

53、點的抑郁。 非典型抑郁： 是內源性抑郁的一個亞型，表現(xiàn)為缺乏內源性的植物神經癥狀的特殊癥狀，且存在心境反應。對抑郁療效明確的丙咪嗪、ECT無效，而對（MAOI）異煙肼有效；,114,非典型抑郁的臨床特征,是內源性抑郁的獨特亞型，以心境反應為特點； 具有與抑郁癥常見植物神經癥狀相反的癥狀，如睡眠增加，食欲增加等； 只對某些抗抑郁藥有效，TCAs效果差，MAOIs的效果較好； 非典型抑郁特征可用于描述單相抑郁、雙相抑郁及心境惡劣患者當前或最近的抑郁發(fā)作。,115,非典型抑郁的生物學特征,HPA軸活性異常，包括正?；虍惓p退； 多導睡眠圖相對正常； 左右大腦半球在生理心理測試結果的不對稱； 單光子發(fā)

54、射計算機斷層成像術（SPECT）所示局部大腦血流特異性，額葉、顳葉及頂葉血流增加； 發(fā)病早、病程長的非典型抑郁其生物學指標最為嚴重。,116,非典型抑郁的診斷標準,A：心境反應性： 即遇到現(xiàn)實或可能的正性應激時，能高興起來； B：符合以下至少2條： 1、體重或食欲顯著增加 2、睡眠過多 3、鉛管樣強直（即四肢沉重、灌鉛樣感） 4、長期的人際拒絕敏感（并非局限于抑郁發(fā)作 期），并導致明顯的社會功能或職業(yè)功能損害。 C: 在同一次發(fā)作期間，不符合憂郁型抑郁、緊張型抑郁的特點,117,非典型抑郁的治療,MAOIs： 療效優(yōu)于TCAs，ECT療效也不特別好。美國FDA批準 4種MAOIs藥物（苯環(huán)丙胺

55、、苯已肼、異卡波肼、司來 吉蘭透皮貼劑）可用于治療重性抑郁，但僅有苯已肼 有明確的說明用于治療非典型抑郁。 但由于此藥需要食物限制及可能的副作用，未被列 為一線用藥。,118,非典型抑郁的治療,SSRIs： 對非典型抑郁療效與苯已肼相當，優(yōu)于TCAs，且耐 受性良好。 有研究結果顯示，舍曲林（50-100mg/日）療效優(yōu)于 嗎氯貝胺（300-450mg /日）,119,非典型抑郁的治療,其他治療： 認知行為治療：一個對108例非典型抑郁急性期患者、為期10周、每周兩次CBT治療的雙盲、安慰劑對照實驗研究結果顯示，CBT和苯已肼組的有效率58%，安慰劑組僅為28% 療效有顯著差異。 NIMH抑郁

56、癥治療和作研究項目中，CBT對非典型抑郁有出色療效。,120,策略四：嚴防自殺是抗抑郁治療的關鍵策略,概 況 完全自殺或企圖自殺是臨床醫(yī)學和公共衛(wèi)生面臨的主要挑戰(zhàn)； 美國CDC調查結果顯示，自殺已經成為美國10歲以上人群的第11位四亡原因，僅2009年就報告了33，289例自殺案例； 男性自殺率一直是女性的3-7倍，尤其是65歲以上的老年男性。（有種組合地域的差異）,Leonardo Tondo，MD，MSc &Ross J. B aldessarini,MD Psychiatric Times.Vol. 28 No.2,121,策略四：嚴防自殺是抗抑郁治療的關鍵策略,約90%的自殺案例發(fā)生在

57、診為精神障礙的患者中； 重性心境障礙患者的標準死亡風險高于普通人； 單項重性抑郁障礙患者的標準死亡率比雙相障礙患者或增接受過住院治療的抑郁患者高20倍； 單相重性抑郁障礙的自殺率和疾病的嚴重程度密切相關；,Leonardo Tondo，MD，MSc &Ross J. B aldessarini,MD Psychiatric Times.Vol. 28 No.2,122,策略四：嚴防自殺是抗抑郁治療的關鍵策略,曾接受過住院治療的單項重性抑郁患者的自殺率遠高于門診治療患者，抑郁癥狀評分增高進一步增加自殺風險說明抑郁狀態(tài)是自殺的常見相關因素； 有薈萃分析了28個研究社涉及2.15萬例雙相障礙患者中的

58、823例自殺案例，得到加權平均年自殺率為390/10萬。是全球普通人群自殺率15/10萬的26倍；,Leonardo Tondo，MD，MSc &Ross J. B aldessarini,MD Psychiatric Times.Vol. 28 No.2,123,策略四：嚴防自殺是抗抑郁治療的關鍵策略,抗抑郁藥有助于預防自殺的研究證據(jù)前后矛盾令人吃驚； 抗抑郁藥增加與降低自殺兩者關系不一致提示： 抑郁患者自殺可能涉及更多的社會和臨床因素：包括一些特定的癥狀，尤其是激越，坐立不安，易激惹、失眠、可導致沖動和攻擊行為的心境惡劣。這些癥狀在雙相型或雙相型障礙患者中普遍存在，有時會因抗抑郁治療而惡化。,Leonardo Tondo，MD