學(xué)組組織專家在《中國重癥腦血管病管理共識2015》的基礎(chǔ)上，結(jié)國情和臨床實踐，制訂了《中國重癥卒中管理指南2024》。該指南發(fā)病4.5h時間窗內(nèi)的AIS患者一項包含10項隨機對照(RCT)研究的系統(tǒng)綜述表明，在發(fā)病4.5h內(nèi)予以阿替普酶溶栓治療可減少死亡或mRS評分3～6分的患者比例，并且在發(fā)病3h內(nèi)接受溶栓的患者獲益更多。盡管7~10d另一項包含9項RCT研究的薈萃分析證實，發(fā)病3h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓組3個月或6個月良好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)的比例高于對照組(32.9%vs.23.1%);在發(fā)病3～4.5h的AIS患者中，這一優(yōu)勢仍然存在(35.3%vs.30.1%)。盡管阿替普酶增加了7~10d內(nèi)sICH及死亡比例，但對遠期病死率無顯著影響?；诖?，指南給出了相應(yīng)的推薦意見：證據(jù))。末次正常時間超過4.5h(包括醒后卒中及發(fā)病時間不明)的患者者使用阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性。主要療效終點結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，靜脈溶栓組患者90天mRS評分0~1分的患者比例更高(53.3%vs.41.8%,P=0.02)。(2)EXTEND研究EXTEND研究探索了在卒中發(fā)病4.5～9h或醒后卒中(從睡眠中點算起9h內(nèi))的AIS患者在CT/MR灌注篩選下靜脈溶栓的獲益及風(fēng)險。主要終點結(jié)果顯示，阿替普酶靜脈溶栓組患者90天mRS評分0~1分的比例顯著高于對照組(35.4%vs.29.5%,P=0.04)。(3)薈萃分析1一項納入EXTEND、EPITHET以及ECASS-4研究中應(yīng)用多模影像篩選發(fā)病4.5~9.0h且適宜靜脈溶栓的AIS患者的薈萃分析顯示，靜脈溶栓后的患者90dmRS評分0~1分的比例高于安慰劑組(36%vs.29%,[OR]1.86,95%CI1.15~2.99,P=0.011)。盡管sICH比例更高，但不影響靜脈溶栓的凈獲益。中的醒后卒中患者的薈萃分析得出，阿替普酶靜脈溶栓組較對照組的90d預(yù)后良好的患者比例更高(47%vs.39%,調(diào)整后OR1.49,95%CI基于此，指南給出了對發(fā)病時間未明的AIS患者的溶栓意見：指南建議溶栓治療(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))。指南建議在臨床中，由于患者情況各異，靜脈溶栓適應(yīng)證不能包含所有情況，因此對于特殊情況下的患者，需結(jié)合患者情況個體化考慮是否接受溶栓治療，而阿替普酶在特殊患者中的應(yīng)用也積累了相應(yīng)的循證證2、阿替普酶在特殊情況下的靜脈溶栓高齡患者對于發(fā)病4.5h內(nèi)的患者，薈萃分析結(jié)果表明，80歲以上與80歲以下患者接受阿替普酶靜脈溶栓的有效性相似，特別是發(fā)病3h內(nèi)接受溶栓治療的患者。并且阿替普酶治療后7d內(nèi)發(fā)生sICH的風(fēng)險與年齡無關(guān)，80歲以下患者中發(fā)生sICH的比例為3%,80歲以上患者中發(fā)生sICH的比例為4%。輕型及癥狀快速緩解的患者指南指出，一般認(rèn)為輕型卒中指NIHSS評分≤5分的卒中，但輕型卒中仍可能致殘。薈萃分析顯示，無論卒中的嚴(yán)重程度如何，阿替普酶靜脈溶栓治療的獲益是相似的，并且對于輕型致殘卒中，靜脈溶栓組3個月結(jié)局良好比例顯著更高。一項基于中國國家卒中登記(CNSR)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)顯示，接受阿替普酶靜脈溶栓的輕型卒中患者在出院(aOR1.49,95%CI1.13~1.96,95%CI1.10~2.10,P=0.01)的NIHSS評分經(jīng)調(diào)整后均有明顯優(yōu)勢，結(jié)局良好的比例更高，并且sICH比例無顯著差異。一項大樣本觀察性研究結(jié)果顯示，未接受阿替普酶靜脈溶栓的輕型或癥狀快速緩解卒中患者結(jié)局不良比較常見(28.3%出院后無法返家，28.5%出院時無法獨立行走),與基線NIHSS評分有關(guān)，這增加了卒中相關(guān)殘疾的可能性。基于此，指南中寫道：如果AIS導(dǎo)致了可能致殘的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，即使評估發(fā)現(xiàn)癥狀改善，符合指征的患者也應(yīng)酌情盡快行再灌注治療。建議根據(jù)就診時患者的癥狀嚴(yán)重程度及是否可能致殘指導(dǎo)卒中前存在癡呆或殘疾的患者對基線存在殘疾或癡呆的定義及評估尚無一致標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗納入受試者時往往將功能結(jié)局較差(如mRS評分≥2分或Barthel評分<95分)的患者排除。觀察性數(shù)據(jù)顯示，盡管基線時存在殘疾或癡呆的患者總體預(yù)后較差、病死率可能較高，但相對未溶栓患者仍可能從急性卒中再灌注治療中獲益，應(yīng)結(jié)合患者價值觀和意愿等個體因素，共同決策是否使用正在使用抗凝藥的患者研究證實，患者服用華法林抗凝治療，如果INR≤1.7或PT≤15s,阿替普酶靜脈溶栓相對安全有效。另一項國際多中心回顧性隊列研究連續(xù)納入急性腦梗死接受靜脈溶栓的患者，分為48h內(nèi)口服新型口服抗凝藥組(832例)和48h內(nèi)未應(yīng)用新型口服抗凝藥組(32375例)。48h內(nèi)口服新型口服抗凝藥組接受靜脈溶栓后36hsICH風(fēng)險較低(矯正OR=0.57,95%CI0.36~0.92),提示對于48h內(nèi)口服新型抗凝藥的患者，靜脈溶栓不一定額外增加出血風(fēng)險。基于此，指南中寫道：如48h內(nèi)服用新型口服抗凝藥物而相關(guān)實驗室檢查無異常(如aPTT、INR、血小板計數(shù)、ECT、TT、抗Xa因子活性),或超過48h未服用這些藥物(腎功能正常),仔細評估后可考慮靜脈溶栓。腦內(nèi)微出血、腦白質(zhì)高信號的患者(1)腦內(nèi)微出血者薈萃分析結(jié)果表明，腦內(nèi)微出血患者靜脈溶栓后sICH發(fā)生風(fēng)險有微出血和無微出血的患者發(fā)生sICH的比例分別為6.5%和4.4%;然，微出血超過10個的患者sICH發(fā)生率高達46.9%。無獨有偶，另一篇薈萃分析結(jié)果表明超過10個微出血與sICH、(2)腦白質(zhì)高信號者酶靜脈溶栓后sICH發(fā)生風(fēng)險增加(7.9%vs.1.3%,OR5.5,95%CI2.49~12.13),但這些患者結(jié)局良好比例仍較高?；诖耍改现袑懙溃簩τ谖粗蛏倭磕X內(nèi)微出血(<10個)、3、旁征博引：闡述替奈普酶在AIS患者中靜脈溶栓的循證證據(jù)誠然，在指南推薦建議的背后，是替奈普酶循證證據(jù)表1指南提及的部分替奈普酶的單項研究證據(jù)對適合靜脈溶栓但不適合機械取栓的患者來說，替奈普酶(0.25mg/kg)靜脈溶對于所有符合靜脈溶栓指征的患者，替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelhe在移動卒中單元應(yīng)用替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)靜脈溶栓治中患者的早期再灌注率高于阿替普酶替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)靜脈溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率低于阿替普對于發(fā)病4.5h內(nèi)合并大血管閉塞/有機械取栓指征的患者，與阿替普酶組相比，替奈mg/kg;BoehringerIngelheim)組患者3個月結(jié)局與對照組相比，經(jīng)灌注成像篩選過的發(fā)病4.5~24h的AIS患者予以替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)靜脈溶栓后兩組間90d良好功能結(jié)局的患者比例、36h內(nèi)sICHd病死率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義表2指南提及的部分替奈普酶薈萃研究的證據(jù)EXTEND-IATNK、NOR-TEST、替奈普酶的有效性不劣于阿替普酶(0.25mg/kg;應(yīng)用替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)不僅如此，在第十屆歐洲卒中組織(2024ESOC)大會上，關(guān)于替奈普酶的重磅研究ORIGINAL公布。BoehringerIngelheim研究證明在發(fā)病4.5h內(nèi)的中國AIS患者中靜脈給予替奈普酶(0.25mg/kg)溶栓治療的有效性不劣于阿替普酶(0.9mg/kg),且二者的安全性相似，為替奈普酶在AIS患者中靜脈溶栓的應(yīng)用再添新證。此外，指南對于其他的靜脈溶栓藥物如瑞替普酶和尿激酶也做了相應(yīng)介紹，瑞替普酶的臨床Ⅲ期試驗RAISE研究已經(jīng)完成，將為瑞替普酶在AIS的應(yīng)用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于尿激酶需要進一步的循證證據(jù)支持。4、繼往開來：論靜脈溶栓橋接取栓與直接取栓如何選擇機械取栓作為另一種有效恢復(fù)腦血流的措施，近年來，在目前指南推薦靜脈溶栓橋接血管內(nèi)機械取栓的同時，國際上也探討了血管內(nèi)直接機械取栓的療效。DEVT研究和SKIP研究結(jié)果提示直接取栓和橋接取栓的穿刺時間無顯著差異；對于3個月mRS評分，DEVT和DIRECT-MT