兒童肺泡蛋白沉積癥診療指南(2025年版)兒童肺泡蛋白沉積癥（pulmonaryalveolarproteinosis，PAP）是一組因肺泡表面活性物質(zhì)代謝異常或清除障礙導致的罕見彌漫性肺疾病，以肺泡內(nèi)大量脂蛋白樣物質(zhì)沉積為病理特征。由于兒童群體在病因學、臨床表現(xiàn)及治療反應上與成人存在顯著差異，需結合年齡特點制定個體化診療策略。以下從病因分型、臨床表現(xiàn)、診斷路徑及治療管理四方面系統(tǒng)闡述。一、病因與分型特征兒童PAP的病因學分類需結合發(fā)病年齡、遺傳背景及免疫狀態(tài)綜合判斷，主要分為先天性、自身免疫性、繼發(fā)性及特發(fā)性四型，其中先天性PAP在1歲以下嬰幼兒中占比超過80%，而自身免疫性PAP多見于學齡期及青少年。1.先天性PAP由表面活性物質(zhì)代謝相關基因致病性突變引起，核心致病機制為肺泡Ⅱ型上皮細胞（AECⅡ）合成或分泌表面活性物質(zhì)功能障礙，或肺泡巨噬細胞（AM）清除功能缺陷。-表面活性物質(zhì)蛋白缺陷型：SFTPB基因（編碼表面活性物質(zhì)蛋白B，SP-B）突變最常見，約占先天性PAP的30%。SP-B完全缺失（如121ins2突變）患兒因缺乏成熟表面活性物質(zhì)，出生后即出現(xiàn)嚴重呼吸窘迫，胸部X線呈“白肺”，常規(guī)肺表面活性物質(zhì)替代治療無效，多于新生兒期死亡。SFTPC基因（編碼SP-C）突變多表現(xiàn)為遲發(fā)性間質(zhì)性肺病，部分病例可合并PAP樣改變，臨床進展較慢。-轉運蛋白缺陷型：ABCA3基因（編碼脂質(zhì)轉運蛋白）突變占先天性PAP的20%-40%，突變類型與表型密切相關。嚴重功能缺失突變（如c.1654G>T）可導致新生兒呼吸窘迫，肺組織學可見板層小體結構異常；部分錯義突變患兒起病較晚，表現(xiàn)為兒童期進行性呼吸困難，HRCT顯示典型“鋪路石征”。-轉錄調(diào)控異常型：NKX2-1基因（編碼甲狀腺轉錄因子-1）突變可同時影響甲狀腺、肺及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，患兒除PAP外常合并先天性甲狀腺功能減退及舞蹈手足徐動癥，肺病理以肺泡蛋白沉積伴間質(zhì)性改變?yōu)樘卣鳌?.自身免疫性PAP占兒童PAP的10%-20%，發(fā)病機制為血清中存在抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體（IgG型），導致AM成熟障礙及表面活性物質(zhì)清除能力下降。該型多見于4歲以上兒童，無明確遺傳背景，部分病例與自身免疫性疾?。ㄈ缂谞钕傺祝┕膊。珿M-CSF抗體滴度與疾病活動度正相關。3.繼發(fā)性PAP因感染、藥物、免疫抑制或惡性疾病等外部因素導致AM功能受損。常見誘因包括：-機會性感染（如肺孢子菌、巨細胞病毒）；-血液系統(tǒng)腫瘤（如急性髓系白血?。┗驅嶓w瘤；-造血干細胞移植（HSCT）后免疫重建不良；-長期使用免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗）。4.特發(fā)性PAP經(jīng)全面檢查未發(fā)現(xiàn)明確病因或基因異常，約占兒童病例的5%，需長期隨訪排除潛在繼發(fā)性因素。二、臨床表現(xiàn)與病程演變兒童PAP的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，與分型及發(fā)病年齡密切相關，需重點關注呼吸系統(tǒng)癥狀、生長發(fā)育及肺外表現(xiàn)。1.新生兒及嬰兒期（<1歲）以先天性PAP為主，典型表現(xiàn)為出生后數(shù)小時至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)進行性呼吸窘迫，表現(xiàn)為呼吸頻率增快（>60次/分）、鼻翼扇動、三凹征及發(fā)紺。部分SP-B缺陷患兒出生時外觀正常，但生后24-48小時內(nèi)迅速進展為呼吸衰竭，需機械通氣支持，氧合指數(shù)（OI）常>20。ABCA3突變患兒病程相對緩和，可表現(xiàn)為間歇性低氧，合并喂養(yǎng)困難及體重增長緩慢（體重Z評分<-2）。2.幼兒及學齡前期（1-6歲）先天性及繼發(fā)性PAP均可出現(xiàn)，癥狀以慢性呼吸系統(tǒng)受累為主：-呼吸系統(tǒng)：反復濕性咳嗽（夜間加重）、活動后氣促（如爬樓梯時需休息）、運動耐力下降；-全身表現(xiàn)：營養(yǎng)不良（身高/體重落后于同年齡第3百分位）、反復呼吸道感染（每年≥4次）；-體征：杵狀指（病程>1年者約30%出現(xiàn)）、雙肺底細濕啰音或呼吸音減低。3.學齡期及青少年（>6歲）自身免疫性PAP占比增加，臨床表現(xiàn)更接近成人：-隱匿起病，癥狀持續(xù)數(shù)月至數(shù)年；-主要癥狀為干咳（無痰或少量白黏痰）、勞力性呼吸困難（如跑步后胸悶）；-約20%患兒合并胸痛（與肺泡過度膨脹相關）；-部分病例因低氧出現(xiàn)學習能力下降、注意力不集中。三、診斷路徑與關鍵技術兒童PAP的診斷需遵循“臨床-影像-病理-基因”多維度評估，強調(diào)早期識別高危人群（如新生兒呼吸窘迫持續(xù)>72小時、家族中有早發(fā)性間質(zhì)性肺病史）。1.影像學評估-胸部X線：新生兒期可見彌漫性網(wǎng)狀顆粒影或大片實變（類似新生兒呼吸窘迫綜合征）；嬰幼兒及兒童期表現(xiàn)為雙側對稱性磨玻璃影，肺門周圍明顯，可伴支氣管充氣征。-高分辨率CT（HRCT）：是診斷PAP的核心影像學手段，典型表現(xiàn)為“鋪路石征”（磨玻璃影疊加網(wǎng)格狀間隔增厚），病變多呈地圖樣分布（正常肺組織與病變區(qū)界限清晰）。先天性PAP中ABCA3突變患兒HRCT可同時出現(xiàn)小葉間隔增厚及囊腔樣改變；SFTPC突變者常合并胸膜下蜂窩影。2.支氣管肺泡灌洗液（BALF）分析BALF檢查是無創(chuàng)確診PAP的關鍵步驟，需在灌洗后4小時內(nèi)完成檢測：-外觀：乳白色或渾濁液體，靜置后可見分層（上層為清液，下層為沉淀）；-實驗室檢查：PAS染色陽性（肺泡內(nèi)沉積物質(zhì)為糖蛋白），油紅O染色陽性（含中性脂肪）；-電鏡檢查：可見大量板層小體樣結構（先天性PAP）或無定形脂蛋白顆粒（自身免疫性PAP）；-生化檢測：BALF中SP-A、SP-D水平顯著升高（自身免疫性PAP更明顯），GM-CSF水平降低（因抗體中和）。3.基因檢測所有1歲以下PAP患兒及有家族史的年長兒均需進行靶向基因檢測（覆蓋SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2-1、TGFB2等）。對于臨床高度懷疑先天性PAP但單基因檢測陰性者，建議行全外顯子測序（WES），注意區(qū)分致病性突變與意義未明變異（VUS）。4.血清學檢測自身免疫性PAP患兒需檢測血清GM-CSF抗體（ELISA法，正常參考值<1μg/L），抗體滴度>10μg/L可支持診斷。繼發(fā)性PAP需完善感染篩查（如肺孢子菌PCR、CMV-DNA）、腫瘤標志物（如LDH、β2微球蛋白）及免疫功能評估（如T/B細胞亞群、Ig水平）。5.肺活檢僅用于BALF及基因檢測無法明確診斷的病例，推薦經(jīng)胸腔鏡或經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）。病理特征為肺泡腔內(nèi)充滿嗜伊紅無結構物質(zhì)，肺泡間隔正常或輕度增厚，AM胞質(zhì)內(nèi)可見空泡（吞噬未降解的表面活性物質(zhì)）。四、分層治療與長期管理兒童PAP的治療需基于分型制定個體化方案，目標是改善氧合、維持肺功能及促進生長發(fā)育。1.先天性PAP-支持治療：所有病例需動態(tài)監(jiān)測血氧飽和度（SpO2），維持靜息時SpO2≥95%。中重度低氧患兒需家庭氧療（鼻導管或面罩，流量0.5-2L/min），避免長時間高濃度吸氧（FiO2<0.4）以防氧中毒。營養(yǎng)支持是關鍵，需通過高能量配方奶（熱卡100-120kcal/kg/d）或鼻胃管喂養(yǎng)糾正營養(yǎng)不良，監(jiān)測血清前白蛋白（目標>15mg/dL）。-肺表面活性物質(zhì)替代治療：僅對部分SP-B部分缺陷或ABCA3輕癥患兒有效，推薦使用牛肺表面活性劑（如固爾蘇），劑量100-200mg/kg，每12-24小時氣管內(nèi)給藥，療程2-4周。-肺移植：適用于SFTPB完全缺失、ABCA3嚴重突變（如c.2573G>T）或終末期呼吸衰竭患兒（FEV1<預計值30%）。兒童肺移植需嚴格評估供體匹配（年齡差<5歲）及術后并發(fā)癥（如閉塞性細支氣管炎），5年生存率約50%-60%。2.自身免疫性PAP-全肺灌洗（WLL）：是目前最有效的治療手段，適用于癥狀明顯（如靜息呼吸困難）、肺功能下降（DLCO<預計值60%）或氧療依賴的患兒。操作需在全身麻醉下進行，采用雙腔氣管插管分側灌洗，每次灌洗量按年齡調(diào)整（嬰兒10-15mL/kg，兒童20-30mL/kg），單側總灌洗量不超過30mL/kg。灌洗后72小時內(nèi)需監(jiān)測血氣及胸片，警惕肺不張或氣胸（發(fā)生率約5%）。-GM-CSF替代治療：用于WLL不耐受（如嚴重心功能不全）或復發(fā)患者（WLL后6個月內(nèi)癥狀反復）。推薦皮下注射重組人GM-CSF，劑量5-10μg/kg/d，每周5天，療程6-12個月。治療期間需監(jiān)測血常規(guī)（避免中性粒細胞>15×10^9/L）及GM-CSF抗體滴度（目標下降>50%）。-生物制劑：抗CD20單抗（利妥昔單抗）可減少GM-CSF抗體產(chǎn)生，用于難治性病例（GM-CSF治療6個月無效），劑量375mg/m2，每2周1次，共4次，需注意感染風險（如HBV再激活）。3.繼發(fā)性PAP以治療原發(fā)病為核心：-感染相關者需針對病原體治療（如肺孢子菌用復方新諾明，劑量150mgTMP/kg/d，分4次）；-腫瘤或HSCT后病例需調(diào)整化療方案或免疫抑制劑（如減少環(huán)孢素用量）；-免疫缺陷患兒可靜脈注射免疫球蛋白（IVIG，400mg/kg/月）改善AM功能。4.隨訪與監(jiān)測所有PAP患兒需建立長期隨訪檔案（至少5年），隨訪內(nèi)容包括：-臨床評估：每3個月記錄癥狀評分（如呼吸困難指數(shù)）、生長發(fā)育指標（身高/體重Z評分）；-肺功能：每6個月檢測肺通氣功能（FVC、FEV1）及彌散功能（DLCO），5歲以上患兒加做運動心肺試驗（CPET）；-影像學：每年1次HRCT評估病變進展，重點觀察“鋪路石征”范圍及是否出現(xiàn)纖維化（網(wǎng)格影>50%肺野提示預后不良）；-實驗室：自身免疫性PAP每3個月檢測GM-CSF抗體滴度，先天性PAP每年復查基因關聯(lián)的生化指標（如血清SP-D水平）。五、特殊場景處理-急性加重期：表現(xiàn)為48小時內(nèi)呼吸困難加重、SpO2<90%或PaO2<60mmHg，需立即行BALF檢查排除感染（如細菌、病毒），必要時經(jīng)驗性使用廣譜抗生素（如頭孢曲松2g/d）。-圍手術期管理：需肺灌洗或活檢的患兒，術前需糾正貧血（Hb>90g/L）及低蛋白血癥（ALB>30g/L），術后