第四十三章人工合成抗菌藥

第一節(jié)喹諾酮類藥品

喹諾酮類是人工合成4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu),對細(xì)菌DNA螺旋酶含有選擇性抑制作用抗菌藥品.

一.喹諾酮類藥品概述

(一)簡史

1.第一代萘啶酸譜窄,口服吸差,

第二代吡哌酸強(qiáng)于前者,口服少許

吸收

第三代氟喹諾酮類1第1頁(二)化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用關(guān)系(本)

母核:4-喹諾酮

特點(diǎn):(1)3-位有COOH

(2)6-位加F，抗菌作用增強(qiáng)，8-位

再加F，半衰期長，腸吸收增高

(3)7-位加哌嗪環(huán),金葡菌,綠膿桿

菌作用強(qiáng).

(4)甲基取代哌嗪環(huán),脂溶性增高,

腸吸收增高,穿透性增高,半

衰期增高,

(5)N-1修飾,擴(kuò)大抗菌譜.

2第2頁(三)抗菌作用機(jī)制(本)

抑制DNA螺旋酶,妨礙DNA合成而導(dǎo)

致細(xì)菌死亡.因氟喹諾酮可與DNA

雙鏈中非配對堿基結(jié)合,抑制DNA

螺旋酶A亞單位,使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)

不能封口,DNA單鏈暴露.造成mDNA

與蛋白合失控,細(xì)菌死亡.

(四)細(xì)菌耐藥機(jī)制(gyrA基因突變)

(1)細(xì)菌DNA螺旋酶改變(高濃度耐藥)

(2)細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道改變和缺

點(diǎn)(低濃度耐藥)

3第3頁(五)氟喹酮共同特征

(1)抗菌譜廣：G-(綠膿),G+(金菌),結(jié)

核,支原體,衣原體,厭氧菌

(2)無交叉耐藥性(本身和與其它)

(3)口服吸收良好,體內(nèi)分布廣組織濃

度高,半衰期長,血漿蛋白結(jié)合率

低,尿中濃度高

(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、

前列腺、淋病及骨、關(guān)節(jié)、皮膚、

軟組織感染

(5)不良反應(yīng)少:惡心、嘔吐、食欲減

退、皮疹、頭痛、眩暈.

4第4頁二.各種喹諾酮類藥特點(diǎn)(本)

藥名抗菌譜臨床應(yīng)用

吡哌酸G-:>萘啶酸尿路和腸道感染

G+:尤綠膿(尿中濃度高)

諾氟沙星G+:>吡哌酸尿路和腸道感染

G-:(綠膿)(PO吸收35%-45%)

5第5頁氧氟沙星G+(耐藥菌)尿路和膽道

G-(綠膿)感染(PO快而

肺炎支原體完全)

厭氧菌

對以上各菌作用

強(qiáng)于諾氟沙星和

依諾沙星

依諾沙星相同于諾氟沙星(消化道

反應(yīng)多)

培氟沙星相同于諾氟沙星可入腦

脊液

6第6頁環(huán)丙沙星廣譜活性最強(qiáng),

對耐藥綠膿桿

菌、淋球菌、

流感桿菌、耐

氨基甙類、頭

孢菌素G+、

G-菌有效

格美沙星廣譜相同諾氟

沙星PO吸收好

氧氟沙星

7第7頁

第二節(jié)磺胺類藥

磺胺藥品是1935年從偶氮染料中發(fā)覺一類合成抗菌藥,其基本結(jié)構(gòu)為氨苯磺胺

[分類]

1.腸道易吸收類:

(1)短效類:SIZ

(2)中效類:SD，SMZ

(3)長期有效類:SMD(磺胺對甲氧嘧啶)

SMM(磺胺間甲氧嘧啶)

2.腸道難吸收類:SG,PST,SST

3.外用磺胺類:SA,SD-Ag,SML

8第8頁[抗菌譜]

抗菌范圍廣,含有抑菌作用,敏感菌有:

(1)對G+、G-球菌,大部分G-桿菌、溶血

性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌

、淋球菌、志賀菌屬、大腸桿菌、

傷寒桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌

(2)其它:少數(shù)真菌、衣原體、原蟲

（瘧原蟲、弓形體）有效.

9第9頁[原理]

抑制葉酸代謝而抑菌：

因?yàn)榛前奉惢瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相同，能與PABA競爭FH2(二氫葉酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成無效偽葉酸，從而影響核酸和蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)菌生長繁殖

10第10頁11第11頁[抗菌特點(diǎn)]

1.為慢效抑制劑

2.必須足量足程,首次加倍

3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代產(chǎn)

物PABA影響,使磺胺藥效下降,故

在局部感染應(yīng)清創(chuàng)排膿,且不應(yīng)與普

魯卡因適用.

4.哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人

毒性小.

[抗藥性]

較易產(chǎn)生,磺胺藥之間有交叉抗藥性,產(chǎn)生機(jī)制是與細(xì)菌改變代謝路徑相關(guān).

12第12頁[體內(nèi)過程]

1.吸收:

用于全身性感染藥品,口服后吸收快速而完全,4小時(shí)達(dá)高峰,難吸收藥品,腸道內(nèi)濃度高,可用于腸道感染.

13第13頁2.分布：吸收后,全身各組織和體液均

可分布，在血中以三種形式存在：

(1)游離型(有抗菌作用)

(2)結(jié)合型(喪失作用,不透過血腦屏障

,血清蛋白結(jié)合多,不易從腎排出.

(3)代謝:磺胺主要在肝內(nèi)代謝,主要

是磺胺乙?；?乙酰化磺胺,可喪

失抗菌作用,且乙?；锶芙舛冉?/p>

低,在腎小管中尤其尿液呈酸性時(shí)

易析結(jié)晶.

(4)排泄:以原形或乙酰化物從腎排出

14第14頁[不良反應(yīng)及其防治]

一.腎臟損害

磺胺類藥品原形或其乙?；锶芙舛鹊?在尿液呈酸性時(shí),在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶,引發(fā)腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀.

SD、SMZ>SIZ

預(yù)防辦法:

1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增

加藥品在尿中溶解度和排泄

2.聯(lián)適用藥

3.防止長久,定時(shí)查尿:如有結(jié)晶尿則停藥

4.老年腎功效不良,脫水、少尿及休克

病人慎用

15第15頁二.過敏反應(yīng):多為皮疹、藥熱、哮喘、剝

脫性皮炎,輕者停藥或用抗組胺藥,重者

宜用糖皮質(zhì)激素.

三.造血系統(tǒng)影響

1.G-6-PD缺乏可致溶血性貧血

2.大量使用可致粒細(xì)胞降低,血小板降低,

新生兒黃疸(幼兒肝功效不完善,解毒能

力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽

紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離

膽紅素增多.)

防:G-6-PD缺乏、孕婦、早產(chǎn)兒、新生

兒不宜用

四.其它:惡心、嘔吐、眩暈、頭痛

16第16頁[臨床應(yīng)用及制劑選擇]

1.流腦

首選SD(抗菌效力強(qiáng),血清蛋結(jié)合率

低,腦脊液濃度高)重者加青霉素或

氯霉素靜滴

2.泌尿道感染:SIZ,SMZ

(抗菌作用強(qiáng),口服吸收快,排泄快,

尿中濃度中,溶解度大,乙酰化率低)

3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM

抗菌作用強(qiáng),體內(nèi)乙酰化率低,游離

型多

17第17頁4.腸道感染:SG,SST,PST(菌痢、腸炎)

口服難吸收,腸道濃度高

5.鼠疫:SD+鏈霉素

6.局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)：

SD-Ag對綠膿桿菌作用強(qiáng),含有收斂

作用,刺激小SML(甲磺天膿)不受

PABA膿液影響

7.眼部疾患(沙眼、結(jié)膜炎)：

SA中性,刺激性小,穿透力強(qiáng)

18第18頁

第三節(jié)其它合成抗菌藥

甲氧芐氨嘧啶(TMP),又稱磺胺增效劑

[作用及應(yīng)用]

抗菌譜與磺胺類相同而較強(qiáng),單用易產(chǎn)生抗藥性,故常與磺胺藥適用

19第19頁[原理]

(1)能選擇性地抑制二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸,阻止細(xì)菌核酸合成而。

(2)與磺胺適用,可使菌體葉酸遭雙重阻斷,作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍,且降低用藥劑量并降低抗藥性,使抑菌變?yōu)闅⒕?/p>

(3)臨床上常與SMZ用,二者除雙重阻斷作用外,因體內(nèi)過程,半衰期大致相同,血濃度穩(wěn)定,能夠發(fā)生協(xié)同作用.

(4)可與抗生素如慶大霉素