PAGE藥品變更生產(chǎn)管理制度一、總則（一）目的本制度旨在規(guī)范藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更管理，確保藥品生產(chǎn)的連續(xù)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，嚴(yán)格遵循相關(guān)法律法規(guī)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，保障藥品質(zhì)量安全，維護(hù)公眾健康。（二）適用范圍本制度適用于公司所有藥品的生產(chǎn)變更管理活動(dòng)，包括但不限于生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、原輔料供應(yīng)商、包裝材料等方面的變更。（三）基本原則1.依法合規(guī)原則變更活動(dòng)必須嚴(yán)格遵守國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范性文件，以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則對(duì)變更可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行全面、系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分考慮對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性以及生產(chǎn)可行性等方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)，采取有效措施降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。3.質(zhì)量可控原則變更后應(yīng)確保藥品質(zhì)量不低于變更前水平，能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制要求。4.文件記錄原則變更過(guò)程中的所有活動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄，確保文件的完整性、準(zhǔn)確性和可追溯性，以便于對(duì)變更進(jìn)行審查、批準(zhǔn)和監(jiān)管。二、變更分類(lèi)及定義（一）微小變更1.定義微小變更是指對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程或產(chǎn)品質(zhì)量影響較小的變更，通常不會(huì)引起藥品質(zhì)量、安全性、有效性等方面的顯著變化。2.具體情形生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法、維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃的微小調(diào)整。包裝材料外觀、尺寸的微小改變，但不影響包裝性能和藥品質(zhì)量。原輔料供應(yīng)商變更為已批準(zhǔn)的同一生產(chǎn)商的不同生產(chǎn)場(chǎng)地，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)穩(wěn)定性無(wú)明顯變化。生產(chǎn)工藝參數(shù)在已驗(yàn)證的范圍內(nèi)進(jìn)行微調(diào)，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)顯著影響。（二）中等變更1.定義中等變更是指對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程或產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響，但通過(guò)適當(dāng)?shù)脑u(píng)估和控制措施可以確保藥品質(zhì)量、安全性和有效性不受影響的變更。2.具體情形生產(chǎn)設(shè)備的更換或升級(jí)，對(duì)生產(chǎn)工藝有一定影響，但不涉及關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變。原輔料供應(yīng)商變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有一定變化，但通過(guò)額外的檢驗(yàn)和驗(yàn)證可以確保符合要求。包裝材料的材質(zhì)或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可能影響藥品的穩(wěn)定性或密封性，但經(jīng)過(guò)評(píng)估和驗(yàn)證可以保證藥品質(zhì)量。生產(chǎn)工藝的局部調(diào)整，如增加或減少某個(gè)非關(guān)鍵工序，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響，但可通過(guò)工藝驗(yàn)證等措施進(jìn)行控制。（三）重大變更1.定義重大變更是指對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性可能產(chǎn)生重大影響且無(wú)法通過(guò)常規(guī)控制措施確保藥品質(zhì)量的變更。2.具體情形生產(chǎn)工藝的根本性改變，如采用全新的生產(chǎn)技術(shù)或工藝路線。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的更換，導(dǎo)致生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化。原輔料供應(yīng)商變更為新的生產(chǎn)商，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原供應(yīng)商有較大差異。藥品處方組成的改變，可能影響藥品的療效或安全性。藥品劑型的改變，如從片劑改為膠囊劑等。三、變更流程（一）變更申請(qǐng)1.提出變更各部門(mén)（如生產(chǎn)部門(mén)、質(zhì)量控制部門(mén)、研發(fā)部門(mén)等）在工作中發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)《藥品變更申請(qǐng)表》，詳細(xì)說(shuō)明變更的理由、內(nèi)容、預(yù)期影響、擬采取的措施等信息。2.申請(qǐng)審核申請(qǐng)表提交后，由質(zhì)量管理部門(mén)對(duì)變更申請(qǐng)進(jìn)行初步審核，判斷變更的類(lèi)別，并檢查申請(qǐng)資料的完整性和準(zhǔn)確性。如申請(qǐng)資料不齊全或不符合要求，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)通知申請(qǐng)人補(bǔ)充完善。（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.評(píng)估小組組建對(duì)于微小變更，由質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)人員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；對(duì)于中等變更和重大變更，成立專(zhuān)門(mén)的變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，成員包括生產(chǎn)、質(zhì)量、研發(fā)、工程等部門(mén)的專(zhuān)業(yè)人員。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容評(píng)估小組對(duì)變更可能涉及的各個(gè)方面進(jìn)行全面評(píng)估，包括但不限于：對(duì)藥品質(zhì)量的影響，如純度、含量、穩(wěn)定性等。對(duì)藥品安全性的影響，如不良反應(yīng)、毒性等。對(duì)藥品有效性的影響，如療效、作用機(jī)制等。對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的影響，如生產(chǎn)能力、生產(chǎn)效率、設(shè)備適用性等。對(duì)文件記錄的影響，如工藝規(guī)程、操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的修訂。3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告評(píng)估結(jié)束后，評(píng)估小組應(yīng)編寫(xiě)《藥品變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告》，明確變更的風(fēng)險(xiǎn)程度，提出相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告應(yīng)經(jīng)評(píng)估小組全體成員簽字確認(rèn)。（三）變更方案制定1.方案制定要求根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，由相關(guān)部門(mén)制定具體的變更方案。變更方案應(yīng)包括變更的詳細(xì)內(nèi)容、實(shí)施步驟、時(shí)間安排、質(zhì)量控制措施、人員培訓(xùn)計(jì)劃、文件修訂計(jì)劃等。2.方案審核與批準(zhǔn)變更方案提交后，質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)部門(mén)進(jìn)行審核。審核通過(guò)后，報(bào)公司質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。對(duì)于重大變更，變更方案還需經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)（如法規(guī)要求）。（四）變更實(shí)施1.實(shí)施準(zhǔn)備在變更實(shí)施前，相關(guān)部門(mén)應(yīng)按照變更方案進(jìn)行充分的準(zhǔn)備工作，包括人員培訓(xùn)、設(shè)備調(diào)試、物料采購(gòu)、文件修訂等。確保所有參與變更實(shí)施的人員熟悉變更內(nèi)容和要求，具備相應(yīng)的操作技能。2.實(shí)施過(guò)程監(jiān)控變更實(shí)施過(guò)程中，質(zhì)量控制部門(mén)應(yīng)對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和控制點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控，確保變更按照方案要求順利進(jìn)行。如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或偏差，應(yīng)及時(shí)采取措施進(jìn)行糾正，并記錄詳細(xì)情況。3.數(shù)據(jù)記錄與收集在變更實(shí)施過(guò)程中，各部門(mén)應(yīng)做好相關(guān)數(shù)據(jù)的記錄與收集工作，包括生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、設(shè)備運(yùn)行記錄、人員培訓(xùn)記錄等。這些數(shù)據(jù)將作為變更后驗(yàn)證和評(píng)估的重要依據(jù)。（五）變更驗(yàn)證1.驗(yàn)證計(jì)劃制定變更實(shí)施完成后，由質(zhì)量管理部門(mén)制定變更驗(yàn)證計(jì)劃，明確驗(yàn)證的項(xiàng)目、方法、標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間安排等。驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)根據(jù)變更的性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，確保能夠充分驗(yàn)證變更的有效性和穩(wěn)定性。2.驗(yàn)證實(shí)施按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行各項(xiàng)驗(yàn)證活動(dòng)，并記錄驗(yàn)證過(guò)程和結(jié)果。驗(yàn)證活動(dòng)可包括工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察等。驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)及時(shí)分析原因，采取措施進(jìn)行整改，直至驗(yàn)證通過(guò)。3.驗(yàn)證報(bào)告編制驗(yàn)證完成后，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)編制《藥品變更驗(yàn)證報(bào)告》，總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果，判斷變更是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人審核簽字，并報(bào)公司質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。（六）變更批準(zhǔn)1.批準(zhǔn)流程變更驗(yàn)證報(bào)告經(jīng)批準(zhǔn)后，質(zhì)量管理部門(mén)將變更相關(guān)資料整理歸檔，并填寫(xiě)《藥品變更批準(zhǔn)表》，報(bào)公司質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。質(zhì)量受權(quán)人根據(jù)變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證結(jié)果等情況，做出最終的批準(zhǔn)決定。2.批準(zhǔn)文件發(fā)放變更批準(zhǔn)后，質(zhì)量管理部門(mén)將批準(zhǔn)文件發(fā)放至相關(guān)部門(mén)，作為變更實(shí)施的依據(jù)。批準(zhǔn)文件應(yīng)包括變更批準(zhǔn)通知、變更方案、驗(yàn)證報(bào)告等相關(guān)資料。（七）變更后監(jiān)控1.監(jiān)控計(jì)劃制定變更批準(zhǔn)后，質(zhì)量管理部門(mén)制定變更后監(jiān)控計(jì)劃，明確監(jiān)控的項(xiàng)目、頻率、方法等。監(jiān)控計(jì)劃應(yīng)持續(xù)一段時(shí)間，以確保變更后的藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。2.監(jiān)控實(shí)施與數(shù)據(jù)分析相關(guān)部門(mén)按照監(jiān)控計(jì)劃進(jìn)行日常監(jiān)控，并及時(shí)收集和分析監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。如發(fā)現(xiàn)異常數(shù)據(jù)或趨勢(shì)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行調(diào)查和評(píng)估，采取相應(yīng)的措施進(jìn)行處理。3.持續(xù)改進(jìn)根據(jù)變更后監(jiān)控的結(jié)果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，對(duì)藥品生產(chǎn)管理過(guò)程進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，不斷完善變更管理制度和流程，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制水平。四、變更文件管理（一）變更文件的分類(lèi)與編號(hào)1.分類(lèi)變更文件包括變更申請(qǐng)表、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、變更方案、驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證報(bào)告、變更批準(zhǔn)文件等。2.編號(hào)為便于文件管理和追溯，對(duì)變更文件進(jìn)行統(tǒng)一編號(hào)。編號(hào)規(guī)則如下：編號(hào)由“BG”（變更）+年份（四位數(shù)字）+流水號(hào)（三位數(shù)字）組成。例如：BG2023001，表示2023年的第1個(gè)變更文件。（二）變更文件的起草與審核1.起草變更文件由相關(guān)部門(mén)按照規(guī)定的格式和內(nèi)容要求進(jìn)行起草，確保文件內(nèi)容準(zhǔn)確、完整、清晰。2.審核起草完成的變更文件提交至質(zhì)量管理部門(mén)進(jìn)行審核。審核人員應(yīng)仔細(xì)審查文件內(nèi)容，檢查是否符合相關(guān)法律法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及公司內(nèi)部制度的要求，確保變更文件的質(zhì)量。（三）變更文件的批準(zhǔn)與發(fā)放1.批準(zhǔn)審核通過(guò)的變更文件報(bào)公司質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。質(zhì)量受權(quán)人對(duì)變更文件進(jìn)行最終審批，簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)。2.發(fā)放變更文件批準(zhǔn)后，質(zhì)量管理部門(mén)按照規(guī)定的發(fā)放范圍進(jìn)行發(fā)放。發(fā)放記錄應(yīng)詳細(xì)記錄文件發(fā)放的日期、部門(mén)、人員等信息，確保文件能夠及時(shí)傳達(dá)至相關(guān)人員手中。（四）變更文件的歸檔與保存1.歸檔變更文件批準(zhǔn)后，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)及時(shí)將變更文件進(jìn)行歸檔。歸檔文件應(yīng)按照編號(hào)順序進(jìn)行整理，確保文件的完整性和可查閱性。2.保存期限變更文件的保存期限應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)和公司內(nèi)部規(guī)定的要求。一般情況下，與藥品生產(chǎn)相關(guān)的變更文件應(yīng)保存至藥品有效期后一年，但不得少于三年。五、培訓(xùn)與溝通（一）培訓(xùn)1.培訓(xùn)計(jì)劃制定根據(jù)變更的內(nèi)容和要求，由人力資源部門(mén)會(huì)同相關(guān)部門(mén)制定培訓(xùn)計(jì)劃。培訓(xùn)計(jì)劃應(yīng)明確培訓(xùn)的對(duì)象、內(nèi)容、時(shí)間、方式等，確保相關(guān)人員能夠及時(shí)、全面地了解變更情況。2.培訓(xùn)實(shí)施按照培訓(xùn)計(jì)劃組織開(kāi)展培訓(xùn)活動(dòng)。培訓(xùn)方式可采用內(nèi)部培訓(xùn)、外部培訓(xùn)、現(xiàn)場(chǎng)操作演示等多種形式，以提高培訓(xùn)效果。培訓(xùn)過(guò)程中應(yīng)做好培訓(xùn)記錄，包括培訓(xùn)時(shí)間、地點(diǎn)、內(nèi)容、參加人員等信息。3.培訓(xùn)考核培訓(xùn)結(jié)束后，對(duì)參加培訓(xùn)的人員進(jìn)行考核?？己朔绞娇刹捎每荚?、實(shí)際操作考核等形式，確保人員掌握變更后的相關(guān)知識(shí)和技能。考核結(jié)果應(yīng)記錄存檔，對(duì)于考核不合格的人員，應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)考或再次培訓(xùn)，直至合格為止。（二）溝通1.內(nèi)部溝通變更過(guò)程中，各部門(mén)之間應(yīng)保持密切的溝通與協(xié)作。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)及時(shí)向其他部門(mén)傳達(dá)變更的相關(guān)信息和要求，生產(chǎn)部門(mén)、研發(fā)部門(mén)、工程部門(mén)等應(yīng)積極配合，共同推進(jìn)變更工作的順利進(jìn)行。對(duì)于變更過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題或爭(zhēng)議，應(yīng)通過(guò)內(nèi)部溝通會(huì)議等形式進(jìn)行協(xié)調(diào)解決。2.外部溝通如變更涉及與外部供應(yīng)商、客戶(hù)、監(jiān)管部門(mén)等相關(guān)方的溝通，應(yīng)按照公司規(guī)定的程序進(jìn)行。及時(shí)向外部相關(guān)方通報(bào)變更情況，聽(tīng)取意見(jiàn)和建議，確保變更工作能夠得到外部相關(guān)方的理解和支持。對(duì)于法規(guī)要求向藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)的變更，