溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控演講人01溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控02引言：溶瘤病毒與代謝重編程在腫瘤治療中的交匯點(diǎn)03溶瘤病毒：從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用04腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”05溶瘤病毒與代謝重編程的交互調(diào)控：雙向?qū)υ捙c協(xié)同增效06基于溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控的聯(lián)合治療策略07挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)聯(lián)合治療的新范式08結(jié)論：協(xié)同調(diào)控下的腫瘤治療新視野目錄01溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控02引言：溶瘤病毒與代謝重編程在腫瘤治療中的交匯點(diǎn)引言：溶瘤病毒與代謝重編程在腫瘤治療中的交匯點(diǎn)腫瘤治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著從“細(xì)胞毒化”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變。在這一轉(zhuǎn)變中，溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）作為一類天然或基因改造后可選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞的生物制劑，憑借其“自我復(fù)制、腫瘤靶向、免疫激活”的三重優(yōu)勢，已成為腫瘤免疫治療的重要方向。與此同時，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程（MetabolicReprogramming）——這一被譽(yù)為“腫瘤第十大特征”的生物學(xué)現(xiàn)象，不僅為腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和免疫逃逸提供了物質(zhì)和能量基礎(chǔ)，更成為調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。然而，溶瘤病毒的臨床療效仍面臨諸多挑戰(zhàn)：腫瘤細(xì)胞代謝微環(huán)境的抑制性、病毒復(fù)制效率的差異、免疫微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)等。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒與腫瘤代謝重編程之間存在復(fù)雜的雙向調(diào)控關(guān)系——溶瘤病毒感染可重塑腫瘤細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)，引言：溶瘤病毒與代謝重編程在腫瘤治療中的交匯點(diǎn)而代謝重編程的狀態(tài)又直接影響溶瘤病毒的復(fù)制、擴(kuò)散及抗腫瘤免疫效應(yīng)。這種“病毒-代謝”的交互作用，為克服溶瘤病毒治療的瓶頸提供了新的思路。本文將從溶瘤病毒的基礎(chǔ)機(jī)制、腫瘤代謝重編程的核心特征、兩者的交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、聯(lián)合治療策略及未來挑戰(zhàn)等維度，系統(tǒng)闡述溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控的協(xié)同機(jī)制及其在腫瘤治療中的應(yīng)用前景。03溶瘤病毒：從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用溶瘤病毒：從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用溶瘤病毒是一類天然存在或通過基因工程改造后，能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并導(dǎo)致細(xì)胞裂解，而對正常細(xì)胞影響較小的病毒。其“腫瘤選擇性”和“免疫激活”特性，使其成為腫瘤治療的理想工具。1溶瘤病毒的定義與分類溶瘤病毒的“腫瘤選擇性”是其核心特征，這一特性可通過多種機(jī)制實現(xiàn)：一是腫瘤細(xì)胞表面的病毒受體表達(dá)上調(diào)（如腺病毒在多種腫瘤中過表達(dá)的柯薩奇病毒受體腺病毒受體）；二是腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗病毒通路的缺陷（如p53通路缺陷細(xì)胞對腺病毒的敏感性增加）；三是腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的代謝狀態(tài)（如高糖酵解環(huán)境為病毒復(fù)制提供能量）。根據(jù)病毒來源和基因改造策略，溶瘤病毒可分為以下幾類：-天然溶瘤病毒：如呼腸孤病毒（Reovirus）、新城疫病毒（NewcastleDiseaseVirus,NDV）等，天然具有在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制的能力。例如，呼腸孤病毒可在Ras信號通路激活的腫瘤細(xì)胞中高效復(fù)制，而Ras通路突變是多種腫瘤的常見驅(qū)動事件。1溶瘤病毒的定義與分類-基因工程改造溶瘤病毒：通過基因修飾增強(qiáng)腫瘤選擇性或抗腫瘤效應(yīng)，如刪除病毒復(fù)制必需基因（如腺病毒的E1B-55K基因，使其在p53缺陷細(xì)胞中復(fù)制）、插入外源治療基因（如GM-CSF、IL-12等免疫刺激因子）。例如，T-VEC（talimogenelaherparepvec）是一種改造型單純皰疹病毒（HSV-1），可表達(dá)GM-CSF，已獲FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。-腫瘤特異性啟動子調(diào)控的溶瘤病毒：利用腫瘤特異性或腫瘤選擇性啟動子（如Survivin、hTERT、AFP啟動子）控制病毒復(fù)制必需基因的表達(dá)，實現(xiàn)腫瘤靶向復(fù)制。例如，以Survivin啟動子調(diào)控腺病毒E1A基因的溶瘤病毒，可在Survivin高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中特異性復(fù)制。2溶瘤病毒選擇性殺傷腫瘤的機(jī)制溶瘤病毒的抗腫瘤效應(yīng)主要通過以下途徑實現(xiàn)：2溶瘤病毒選擇性殺傷腫瘤的機(jī)制2.1直接裂解效應(yīng)溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制后，通過裂解細(xì)胞釋放子代病毒，感染周圍腫瘤細(xì)胞，形成“復(fù)制-擴(kuò)散-裂解”的循環(huán)。這一過程具有“級聯(lián)放大”效應(yīng)，可局部提高病毒滴度，實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向清除。例如，T-VEC在黑色素瘤病灶中復(fù)制后，可釋放大量子代病毒，感染鄰近腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤壞死。2溶瘤病毒選擇性殺傷腫瘤的機(jī)制2.2免疫激活效應(yīng)溶瘤病毒感染不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，更可通過“免疫原性細(xì)胞死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD）激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。病毒感染后，腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如ATP、鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等，這些分子可激活樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞，進(jìn)而激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤和殺傷。此外，溶瘤病毒還可通過模式識別受體（PRRs，如Toll樣受體TLR3/7/9）識別病毒核酸，激活先天免疫，分泌I型干擾素（IFN-α/β）和促炎因子（如IL-12、TNF-α），進(jìn)一步募集和活化免疫細(xì)胞。2溶瘤病毒選擇性殺傷腫瘤的機(jī)制2.3血管破壞與normalization效應(yīng)部分溶瘤病毒（如單純皰疹病毒）可感染腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，破壞腫瘤血管，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死；同時，溶瘤病毒還可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管“正?；保∟ormalization），改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤和藥物遞送效率。2溶瘤病毒選擇性殺傷腫瘤的機(jī)制2.4克服耐藥性傳統(tǒng)化療和靶向治療易因腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性產(chǎn)生耐藥，而溶瘤病毒可通過多重機(jī)制克服耐藥：一是直接裂解耐藥細(xì)胞；二是通過免疫清除耐藥克隆；三是調(diào)節(jié)耐藥相關(guān)基因表達(dá)（如下調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥）。3溶瘤病毒的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)目前，全球已有數(shù)十種溶瘤病毒進(jìn)入臨床試驗，涉及黑色素瘤、肺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤。T-VEC作為首個獲批的溶瘤病毒，在III期臨床試驗中顯示，與GM-CSF單藥治療相比，可顯著改善黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR，26.4%vs5.7%）和緩解持續(xù)時間（DOR，8.2個月vs4.3個月）。此外，H101（重組人5型腺病毒）在中國獲批聯(lián)合化療頭頸鱗癌，顯示出協(xié)同增效作用。盡管如此，溶瘤病毒的臨床療效仍面臨挑戰(zhàn)：一是“病毒復(fù)制效率”問題，部分腫瘤的抑制性微環(huán)境（如乏氧、免疫抑制）可限制病毒復(fù)制；二是“遞送效率”問題，全身給藥時病毒易被免疫系統(tǒng)清除，局部給藥則難以覆蓋轉(zhuǎn)移灶；三是“免疫微環(huán)境抑制”問題，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等免疫抑制細(xì)胞可抑制溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。04腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其適應(yīng)快速增殖、抵抗微環(huán)境壓力（如乏氧、營養(yǎng)缺乏）的核心策略。這一過程不僅涉及糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝等途徑的重塑，更通過代謝物信號調(diào)控表觀遺傳、蛋白質(zhì)翻譯及細(xì)胞通路，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。1腫瘤代謝重編程的核心特征1.1糖代謝：瓦博格效應(yīng)的再認(rèn)識瓦博格效應(yīng)（WarburgEffect）是腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征，即腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，仍優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)生ATP，并生成大量乳酸，而非通過氧化磷酸化（OXPHOS）。這一過程可通過以下機(jī)制實現(xiàn)：-糖酵解酶上調(diào)：如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等酶的表達(dá)或活性增加，促進(jìn)糖酵解通量。-線粒體功能重塑：腫瘤細(xì)胞線粒體氧化磷酸化功能受損，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH）活性下調(diào)，丙酮酸更多轉(zhuǎn)化為乳酸而非進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）。-乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)與酸化：單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（MCT4）介導(dǎo)乳酸外排，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，抑制免疫細(xì)胞浸潤，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。1腫瘤代謝重編程的核心特征1.1糖代謝：瓦博格效應(yīng)的再認(rèn)識值得注意的是，并非所有腫瘤細(xì)胞均依賴瓦博格效應(yīng)。部分腫瘤細(xì)胞（如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞、肝癌細(xì)胞）可進(jìn)行“代謝可塑性”（MetabolicPlasticity），在特定條件下（如乏氧）切換至OXPHOS或谷氨酰胺依賴代謝。1腫瘤代謝重編程的核心特征1.2氨基酸代謝：谷氨酰胺依賴與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最重要的氮源和碳源，其代謝過程稱為“谷氨酰胺解”（Glutaminolysis）。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ASCT2/SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)而進(jìn)入TCA循環(huán)生成α-酮戊二酸（α-KG），為氧化磷酸化提供中間產(chǎn)物。此外，谷氨酰胺還參與谷胱甘肽（GSH）合成，維持細(xì)胞氧化還原平衡。其他氨基酸代謝也異常活躍：如精氨酸代謝通過一氧化氮合酶（NOS）生成NO，促進(jìn)血管生成；色氨酸代謝通過吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）消耗色氨酸，抑制T細(xì)胞增殖。1腫瘤代謝重編程的核心特征1.3脂質(zhì)代謝：從頭合成與脂滴儲存腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝表現(xiàn)為“從頭合成增強(qiáng)”和“脂解抑制”。關(guān)鍵酶如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)脂肪酸合成；脂滴（LipidDroplets）作為脂質(zhì)儲存的主要場所，其數(shù)量增加可提供能量和膜結(jié)構(gòu)，同時抵抗氧化應(yīng)激。此外，膽固醇合成途徑的異常（如SREBP通路激活）可促進(jìn)細(xì)胞膜流動性增加和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，支持腫瘤增殖。1腫瘤代謝重編程的核心特征1.4線粒體代謝與氧化磷酸化盡管瓦博格效應(yīng)普遍存在，但部分腫瘤細(xì)胞仍依賴OXPHOS供能。這些細(xì)胞通常具有“干細(xì)胞樣”特性，或處于乏氧微環(huán)境中。線粒體功能受mTOR、AMPK、PGC-1α等通路調(diào)控，其代謝靈活性是腫瘤適應(yīng)微環(huán)境變化的關(guān)鍵。2代謝重編程對腫瘤微環(huán)境的影響腫瘤代謝重編程不僅作用于腫瘤細(xì)胞本身，更通過代謝物分泌和信號調(diào)控，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成“代謝抑制性微環(huán)境”：-免疫抑制：乳酸可通過抑制DC成熟、促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化、抑制CTL增殖，發(fā)揮免疫抑制作用；腺苷（通過CD73/CD39通路生成）可結(jié)合T細(xì)胞表面的A2A受體，抑制其活化；色氨酸缺乏抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Tregs分化。-血管生成：乳酸可通過HIF-1α通路上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成；脂肪酸代謝產(chǎn)物（如前列腺素E2）可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成異常血管結(jié)構(gòu)。-纖維化與侵襲：腫瘤細(xì)胞可通過代謝產(chǎn)物（如乳酸、活性氧ROS）激活癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和腫瘤侵襲。3代謝重編程作為治療靶點(diǎn)的意義1代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的“Achilles'heel”，因其具有“腫瘤特異性”和“通路依賴性”，已成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。目前，代謝靶向藥物主要包括：2-糖酵解抑制劑：2-脫氧葡萄糖（2-DG）、HK2抑制劑（如lonidamine）；3-谷氨酰胺拮抗劑：DON（6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸）、CB-839（GLS抑制劑）；4-脂質(zhì)代謝抑制劑：FASN抑制劑（如TVB-2640）、ACC抑制劑（如ND-646）；5-線粒體功能抑制劑：復(fù)合物I抑制劑（如metformin）、復(fù)合物III抑制劑（如atovaquone）。3代謝重編程作為治療靶點(diǎn)的意義然而，單一代謝靶向藥物易因代謝可塑性產(chǎn)生耐藥，而溶瘤病毒與代謝調(diào)控的聯(lián)合，可通過“病毒-代謝”協(xié)同效應(yīng)，克服這一局限性。05溶瘤病毒與代謝重編程的交互調(diào)控：雙向?qū)υ捙c協(xié)同增效溶瘤病毒與代謝重編程的交互調(diào)控：雙向?qū)υ捙c協(xié)同增效溶瘤病毒與腫瘤代謝重編程之間存在復(fù)雜的雙向調(diào)控關(guān)系：一方面，溶瘤病毒感染可重塑腫瘤細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)，改變其代謝表型；另一方面，腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)直接影響溶瘤病毒的復(fù)制效率和抗腫瘤效應(yīng)。這種“病毒-代謝”交互作用是決定溶瘤病毒療效的關(guān)鍵。1溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞代謝重編程的調(diào)控溶瘤病毒感染可通過多種機(jī)制改變腫瘤細(xì)胞的代謝通路，形成“代謝-病毒”正反饋循環(huán)，促進(jìn)病毒復(fù)制和抗腫瘤效應(yīng)。1溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞代謝重編程的調(diào)控1.1糖代謝重塑：從抑制到激活以支持病毒復(fù)制溶瘤病毒感染初期，腫瘤細(xì)胞的糖酵解可能因病毒復(fù)制競爭能量而被短暫抑制；但隨著感染進(jìn)展，病毒可通過激活HIF-1α、mTOR等通路，上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1），增加葡萄糖攝取和乳酸生成，為病毒復(fù)制提供能量和中間產(chǎn)物。例如，腺病毒感染可通過激活A(yù)kt通路，促進(jìn)GLUT1膜轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)葡萄糖攝?。粏渭儼捳畈《荆℉SV-1）感染可上調(diào)PKM2表達(dá)，促進(jìn)糖酵解通量，支持病毒DNA復(fù)制。此外，溶瘤病毒還可通過乳酸分泌改變微環(huán)境酸度，促進(jìn)病毒擴(kuò)散——酸性環(huán)境可增強(qiáng)病毒包膜與細(xì)胞膜的融合效率，提高感染率。1溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞代謝重編程的調(diào)控1.2氨基酸代謝：谷氨酰胺依賴與病毒復(fù)制的關(guān)系谷氨酰胺是溶瘤病毒復(fù)制的重要氮源。部分病毒（如HSV-1、痘病毒）的復(fù)制需要谷氨酰胺解提供的α-KG進(jìn)入TCA循環(huán)，生成核酸合成所需的中間產(chǎn)物（如天冬氨酸）。研究表明，敲低GLS可顯著抑制HSV-1在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制，而補(bǔ)充谷氨酰胺則可恢復(fù)病毒滴度。此外，溶瘤病毒還可通過調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，影響氨基酸代謝平衡。例如，NDV感染可上調(diào)ASCT2表達(dá)，增加谷氨氨酸攝取，促進(jìn)病毒復(fù)制。1溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞代謝重編程的調(diào)控1.3脂質(zhì)代謝：脂滴形成與病毒組裝溶瘤病毒復(fù)制需要大量脂質(zhì)作為膜結(jié)構(gòu)來源（如病毒包膜）。病毒感染可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂滴的形成和脂質(zhì)合成，為病毒組裝提供原料。例如，痘病毒感染可通過激活SREBP通路，上調(diào)FASN和ACC表達(dá)，增加脂肪酸合成；而脂滴可通過“病毒-脂滴”相互作用，促進(jìn)病毒顆粒的組裝和釋放。4.1.4代謝應(yīng)激與免疫激活：乳酸與DAMPs的協(xié)同作用溶瘤病毒誘導(dǎo)的代謝應(yīng)激（如乳酸積累、ROS生成）不僅支持病毒復(fù)制，還可通過“免疫原性代謝”激活抗腫瘤免疫。乳酸可作為一種信號分子，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和CTL浸潤；而病毒感染釋放的DAMPs（如ATP、HMGB1）與乳酸協(xié)同作用，可增強(qiáng)ICD效應(yīng)，放大免疫應(yīng)答。2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)是決定溶瘤病毒療效的“雙刃劍”：一方面，特定代謝表型（如高糖酵解、谷氨酰胺依賴）可支持病毒復(fù)制；另一方面，抑制性代謝微環(huán)境（如乏氧、營養(yǎng)缺乏）可限制病毒擴(kuò)散和免疫激活。2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響2.1乏氧與病毒復(fù)制：抑制與適應(yīng)的雙重作用乏氧是腫瘤微環(huán)境的常見特征，可通過HIF-1α通路調(diào)控病毒復(fù)制。一方面，乏氧可抑制某些溶瘤病毒的復(fù)制：如腺病毒復(fù)制需要氧依賴的DNA聚合酶，乏氧環(huán)境下病毒滴度顯著下降；另一方面，乏氧可誘導(dǎo)病毒適應(yīng)性復(fù)制：如呼腸孤病毒的復(fù)制可被Ras通路激活，而乏氧可通過HIF-1α上調(diào)Ras表達(dá)，促進(jìn)病毒復(fù)制。此外，乏氧還可通過上調(diào)血管生成因子（如VEGF），改善病毒遞送效率。2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響2.2營養(yǎng)缺乏與病毒復(fù)制：葡萄糖與氨基酸的限制腫瘤微環(huán)境中葡萄糖和氨基酸的缺乏可限制溶瘤病毒的復(fù)制。例如，低葡萄糖環(huán)境可通過抑制糖酵解，減少ATP生成，影響病毒蛋白合成；谷氨氨酸缺乏則可通過阻斷TCA循環(huán)，抑制病毒DNA復(fù)制。為應(yīng)對營養(yǎng)缺乏，溶瘤病毒可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝可塑性，如上調(diào)自噬途徑，降解內(nèi)源性蛋白為病毒復(fù)制提供原料。2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響2.3免疫抑制性代謝與抗病毒免疫腫瘤代謝重編程可抑制溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答：乳酸可通過抑制CTL功能和促進(jìn)Tregs分化，削弱抗病毒免疫；腺苷可通過結(jié)合A2A受體，抑制DC成熟和T細(xì)胞活化；色氨酸缺乏可抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)免疫逃逸。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）可通過分泌代謝產(chǎn)物（如乳酸、酮體），形成“代謝屏障”，限制免疫細(xì)胞浸潤。4.3交互調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制：信號通路與代謝物的交叉對話溶瘤病毒與代謝重編程的交互調(diào)控并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)“病毒-代謝-免疫”的協(xié)同調(diào)控：2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響3.1HIF-1α通路：病毒復(fù)制與代謝適應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)HIF-1α是乏氧條件下激活的核心轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控病毒復(fù)制和代謝重編程。溶瘤病毒感染可通過ROS、PI3K/Akt等通路激活HIF-1α，上調(diào)糖酵解基因（GLUT1、HK2）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASCT2）和血管生成因子（VEGF），促進(jìn)病毒復(fù)制和腫瘤微環(huán)境重塑。同時，HIF-1α也可調(diào)控病毒基因表達(dá)：如HSV-1的ICP0基因啟動子含有HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)，乏氧環(huán)境下可增強(qiáng)病毒復(fù)制。4.3.2mTOR通路：病毒復(fù)制與代謝平衡的調(diào)控中心mTOR通路是整合營養(yǎng)、能量和生長信號的“樞紐”，可調(diào)控病毒復(fù)制和代謝重編程。溶瘤病毒感染可通過激活A(yù)kt/Ras通路，激活mTORC1，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)合成，支持病毒復(fù)制；同時，mTORC1也可抑制自噬，避免病毒被降解。此外，mTOR通路還可通過調(diào)控HIF-1α和Myc，影響糖酵解和谷氨酰胺代謝。2腫瘤代謝重編程對溶瘤病毒復(fù)制與抗腫瘤效應(yīng)的影響3.3代謝物作為信號分子直接調(diào)控病毒復(fù)制代謝物不僅是病毒復(fù)制的原料，還可作為信號分子直接調(diào)控病毒生命周期：-α-KG：可作為表觀遺傳修飾的輔因子，調(diào)控病毒DNA甲基化狀態(tài)；-ROS：可激活NF-κB通路，促進(jìn)病毒復(fù)制和免疫激活。-乳酸：可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），上調(diào)病毒基因表達(dá)；06基于溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控的聯(lián)合治療策略基于溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控的聯(lián)合治療策略基于溶瘤病毒與代謝重編程的交互調(diào)控機(jī)制，聯(lián)合治療策略可通過“代謝調(diào)控增強(qiáng)病毒療效”或“病毒改造優(yōu)化代謝靶向”，實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。1代謝調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用通過靶向腫瘤代謝重編程的關(guān)鍵通路，可改善溶瘤病毒的復(fù)制效率和免疫微環(huán)境，增強(qiáng)療效。1代謝調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用1.1糖酵解抑制劑與溶瘤病毒的協(xié)同糖酵解抑制劑（如2-DG、HK2抑制劑）可通過阻斷糖酵解，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時增強(qiáng)溶瘤病毒的免疫原性。例如，2-DG可抑制乳酸生成，改善微環(huán)境酸度，促進(jìn)CTL浸潤；與腺病毒聯(lián)合使用時，可顯著提高腫瘤壞死率和小鼠生存率。此外，糖酵解抑制劑還可通過“代謝應(yīng)激”誘導(dǎo)ICD，增強(qiáng)溶瘤病毒的免疫激活效應(yīng)。1代謝調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用1.2谷氨酰胺拮抗劑與溶瘤病毒的協(xié)同谷氨酰胺拮抗劑（如CB-839）可通過阻斷谷氨酰胺解，抑制腫瘤細(xì)胞生長，同時增強(qiáng)溶瘤病毒對乏氧腫瘤細(xì)胞的殺傷。例如，CB-839可降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)α-KG水平，抑制氧化磷酸化，迫使腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解，而溶瘤病毒感染可進(jìn)一步消耗葡萄糖，形成“代謝致死”效應(yīng)。此外，谷氨氨酸缺乏還可通過激活A(yù)MPK通路，促進(jìn)溶瘤病毒的復(fù)制。1代謝調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用1.3脂質(zhì)代謝抑制劑與溶瘤病毒的協(xié)同脂質(zhì)代謝抑制劑（如FASN抑制劑TVB-2640）可通過阻斷脂肪酸合成，減少脂滴形成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時影響溶瘤病毒的組裝和釋放。例如，TVB-2640可降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)磷脂含量，影響病毒包膜的形成，與HSV-1聯(lián)合使用時，可顯著減少病毒釋放，但通過調(diào)節(jié)給藥順序（先TVB-2640再HSV-1），可促進(jìn)病毒對腫瘤細(xì)胞的裂解效應(yīng)。1代謝調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用1.4線粒體功能調(diào)節(jié)劑與溶瘤病毒的協(xié)同線粒體功能調(diào)節(jié)劑（如metformin）可通過抑制復(fù)合物I，減少ATP生成，激活A(yù)MPK通路，促進(jìn)溶瘤病毒的復(fù)制。例如，metformin可通過AMPK/mTOR通路，上調(diào)GLUT1表達(dá)，增加葡萄糖攝取，為腺病毒復(fù)制提供能量；同時，metformin還可通過改善腫瘤血管normalization，增強(qiáng)病毒遞送效率。2代謝增強(qiáng)型溶瘤病毒的改造通過基因工程改造溶瘤病毒，使其攜帶代謝調(diào)控基因，可實現(xiàn)對腫瘤代謝的精準(zhǔn)調(diào)控，增強(qiáng)病毒療效。2代謝增強(qiáng)型溶瘤病毒的改造2.1代謝酶基因插入：增強(qiáng)病毒復(fù)制與代謝重編程將代謝酶基因插入溶瘤病毒基因組，可增強(qiáng)病毒對代謝依賴的適應(yīng)性。例如，將谷氨酰胺酶（GLS）基因插入腺病毒，可增強(qiáng)病毒在谷氨氨酸依賴腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制；將糖酵解基因（如PKM2）插入HSV-1，可提高病毒在糖酵解活躍腫瘤中的滴度。此外，插入代謝調(diào)控基因（如SIRT1）可激活線粒體功能，改善乏氧環(huán)境下的病毒復(fù)制。2代謝增強(qiáng)型溶瘤病毒的改造2.2腫瘤特異性啟動子調(diào)控的代謝基因表達(dá)利用腫瘤特異性啟動子（如Survivin、hTERT）控制代謝基因表達(dá)，可實現(xiàn)腫瘤靶向的代謝調(diào)控。例如，以Survivin啟動子調(diào)控GLS基因的溶瘤病毒，可在Survivin高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中特異性激活谷氨酰胺解，促進(jìn)病毒復(fù)制，同時減少對正常組織的毒性。2代謝增強(qiáng)型溶瘤病毒的改造2.3免疫代謝調(diào)控模塊的插入插入免疫代謝調(diào)控基因（如IDO抑制劑、CD73抗體基因），可改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。例如，攜帶IDO抑制劑的溶瘤病毒可阻斷色氨酸代謝，抑制Tregs分化，增強(qiáng)CTL功能；攜帶CD73抗體的溶瘤病毒可阻斷腺苷生成，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。3時空協(xié)同的遞送系統(tǒng)設(shè)計通過優(yōu)化溶瘤病毒的遞送系統(tǒng)，可實現(xiàn)“代謝調(diào)控-病毒遞送”的時空協(xié)同，提高治療效率。3時空協(xié)同的遞送系統(tǒng)設(shè)計3.1代謝響應(yīng)性遞送載體利用代謝物響應(yīng)性材料構(gòu)建遞送載體，可實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的病毒釋放。例如，乳酸響應(yīng)性水凝膠可在腫瘤酸性環(huán)境下釋放溶瘤病毒，減少全身毒性；葡萄糖響應(yīng)性納米?？稍诟咛黔h(huán)境下釋放病毒，提高腫瘤靶向性。3時空協(xié)同的遞送系統(tǒng)設(shè)計3.2微環(huán)境調(diào)控遞送策略通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（如乏氧、酸度），可增強(qiáng)溶瘤病毒的遞送效率。例如，使用乏氧激活的前藥（如tirapazamine）可改善腫瘤乏氧狀態(tài)，促進(jìn)溶瘤病毒復(fù)制；使用碳酸氫鈉中和乳酸，可改善微環(huán)境酸度，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤。3時空協(xié)同的遞送系統(tǒng)設(shè)計3.3多模態(tài)聯(lián)合遞送系統(tǒng)將溶瘤病毒與代謝調(diào)節(jié)劑共同包裹于納米粒中，可實現(xiàn)“病毒-藥物”共遞送。例如，將腺病毒與2-DG共包裹于脂質(zhì)納米粒（LNP）中，可通過靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高病毒和藥物在腫瘤組織的富集，增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。07挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)聯(lián)合治療的新范式挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)聯(lián)合治療的新范式盡管溶瘤病毒與代謝重編程調(diào)控的聯(lián)合治療展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要通過基礎(chǔ)研究、技術(shù)創(chuàng)新和臨床轉(zhuǎn)化加以解決。1現(xiàn)存挑戰(zhàn)1.1代謝異質(zhì)性與個體化差異腫瘤代謝異質(zhì)性是影響聯(lián)合療效的關(guān)鍵因素：同一腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞亞群可具有不同的代謝表型（如糖酵解型vsOXPHOS型），導(dǎo)致溶瘤病毒和代謝調(diào)節(jié)劑的敏感性差異。此外，不同患者的代謝狀態(tài)（如糖尿病、肥胖）也可能影響治療效果，需要個體化治療策略。1現(xiàn)存挑戰(zhàn)1.2遞送效率與生物分布溶瘤病毒的全身遞送面臨免疫系統(tǒng)清除、組織屏障限制等問題，難以高效富集于腫瘤組織。雖然納米遞送系統(tǒng)可改善靶向性，但如何實現(xiàn)“病毒-代謝調(diào)節(jié)劑”的共遞送和協(xié)同釋放，仍是技術(shù)難點(diǎn)。1現(xiàn)存挑戰(zhàn)1.3免疫微環(huán)境的復(fù)雜性腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞（如TAMs、Tregs）和代謝抑制分子（如乳酸、腺苷）可削弱溶瘤病毒的免疫激活效應(yīng)。如何通過