生物藥劑學分類系統(tǒng)

(BiopharmaceuticsClassificationSystem,BCS)第1頁主要內容BCS相關概念介紹BCS應用范圍BCS決議樹及應用實例第2頁BCS概念提出

Amidon等在1995年提出依據(jù)藥品溶解性和滲透性將藥品分為4個群組Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.第3頁BCS提出目標BCS最初是基于對藥品上市后變更以及放大生產(chǎn)給予免去生物等效性研究考慮,采取測定體外溶出度來代替體內血藥濃度監(jiān)測研究。

最近,基于BCS分類體系免去生物等效研究應用已擴展至口服仿制藥（速釋制劑）申請。第4頁基本藥品BCS分類情況世界衛(wèi)生組織列舉130種可供口服給藥基本藥品中，已經(jīng)有61種進行了對應BCS分類。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs第5頁BCS分類依據(jù)溶解性高溶解性藥品是指在37℃下，pH在1~7.5范圍內，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml藥品。滲透性高滲透性藥品是指在沒有證聽說明藥品在胃腸道不穩(wěn)定情況下，有90%以上藥品被吸收。第6頁怎樣定義高滲透性人體腸道灌流試驗

原位動物模型Caco-2細胞滲透性試驗

高于美托洛爾

人體藥品動力學試驗絕對生物利用度>85%（若存在肝臟首過效應，尿中回收藥量>85%)

通常，能夠經(jīng)過油水分配系數(shù)來大約預計藥品滲透性（logP>1.72為高滲透性藥品），但忽略了主動轉運和主動外排過程。第7頁在研項目藥品BCS分類例1：鹽酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2第8頁例2：富馬酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3第9頁例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：無對應數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2第10頁BCS相關參數(shù)BCS可用三個參數(shù)來描述藥品吸收特征。吸收數(shù)（absorptionnumber,An）劑量數(shù)（dosenumber,Do）溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）第11頁吸收數(shù)（AbsorptionNumber，An）吸收數(shù)是預測口服藥品吸收基本變量，是反應藥品在胃腸道滲透性高低函數(shù)。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效滲透率R：腸道半徑Tsi：藥品在腸道中滯留時間Tabs：藥品吸收時間第12頁通常高滲透性藥品有較大An值，當藥品溶出和劑量不限制藥品口服吸收時，藥品吸收分數(shù)（F）與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關系：當An=1.15時，藥品口服最大吸收分數(shù)約為90%。第13頁劑量數(shù)（DoseNumber,Do）劑量數(shù)是反應藥品溶解性與口服吸收關系參數(shù)M：藥品劑量V0:溶解藥品所需體液體積，通常設為胃初始容量（250ml）Cs：藥品溶解度第14頁溶出數(shù)（DissolutionNumber,Dn）溶出數(shù)是反應藥品從制劑中釋放速度函數(shù)D：擴散系數(shù)r：初始藥品粒子半徑Cs：藥品溶解度Tsi：藥品在腸道中滯留時間Tdiss：藥品溶出時間第15頁BCS與上述三個參數(shù)關系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow第16頁Dn在劑型策略選擇中應用●地高辛●灰黃霉素第17頁第18頁生物藥劑學分類系統(tǒng)應用

藥品管理機構中應用藥品開發(fā)領域應用

第19頁藥品管理機構中應用

生物學試驗豁免

1.速釋型口服固體制劑（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8緩沖液中，30min釋放大于85%）

2.制劑中主藥在pH1~7.5范圍內含有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.輔料中種類和用量符合FDA要求，不影響主藥吸收速度和程度

5.含有較寬治療窗

6.口腔內吸收制劑不適合用于生物學試驗豁免標準第20頁藥品管理機構中應用Ⅱ型藥品若已經(jīng)有明確體內外溶出相關性，可考慮免去生物等效性研究Ⅲ型藥品若藥品在全部生理pH條件下都能快速溶出，也可取得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉運體影響第21頁藥品開發(fā)領域應用候選藥品篩選劑型選擇體外體內相關性第22頁

候選藥品篩選

通透性和（或）溶解性過低藥品在應用時極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個體差異大等情況；在藥品發(fā)覺早期，制訂溶解度和通透性可接收標準能夠有效降低新藥開發(fā)風險第23頁FDA對BCS分類加速仿制藥研發(fā)提議ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData第24頁劑型選擇Ⅰ型藥品溶解度和滲透性均較大，當該類藥品在0.1mol/L鹽酸中在15min內溶出達85%以上，可認為該種類品種無生物利用度問題若該類藥品存在胃腸道內降解和首過作用，可經(jīng)過定位釋藥、包衣、加入代謝酶抑制劑等方法改進第25頁Ⅱ型藥品藥品溶出是吸收限速過程，體內與體外溶出基本相同影響Ⅱ型藥品吸收原因

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

第26頁晶型無定形新生霉素在酸性條件下能夠快速溶解，而其結晶型溶解很慢，二者溶出速度不一樣，口服結晶型新生霉素無效，而無定型有顯著活性。試驗證實，無定型新生霉素溶解度比結晶型大10倍，溶解速度也快10倍。第27頁粒徑大小通常采取粉碎或微粉化技術來減小藥品粒徑增大比表面積，提升藥品與胃腸液之間接觸面積來增加難溶性藥品口服吸收。螺內酯由原來粗晶片粉碎成5μm微粉，劑量可降為原來1/5。

第28頁提升生物利用度方法制成可溶性鹽類制成無定型藥品加入適量表面活性劑制劑學方法固體分散體環(huán)糊精包合微乳納米技術（納米粒、脂質體、納米膠束、納米乳、藥質體）增加藥品在胃腸道內滯留時間第29頁Ⅲ型藥品Ⅲ型藥品跨膜轉運是吸收限速過程，同時可能存在主動轉運和特殊轉運過程。影響Ⅲ型藥品吸收原因

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

第30頁促進吸收方法加入透膜吸收促進劑改進藥品脂溶性（制成前體藥）抑制藥品腸壁代謝及外排轉運微粒給藥體系（脂質體、納米粒、微乳、自微乳）增加藥品在胃腸道滯留時間（生物粘附制劑、胃內漂浮片）

第31頁Ⅳ型藥品溶解度、滲透性均較低，通?？紤]采取靜脈給藥。第32頁劑型選擇策略Ⅰ型：按照藥品性質進行設計Ⅱ型：著重改進劑型Ⅲ型：考慮制備成前藥Ⅳ型：尋找新化學實體或其它化合物，若該類藥品治療窗窄，較難仿制第33頁BCS指導處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers第34頁BCS在體內外相關性應用BCS理論提出體外溶出度試驗僅僅反應了活性成份從制劑中溶解和釋放情況，只有當這些過程是吸收中限速步驟時，才可能到達預期體內外相關性。第35頁Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥品吸收限速步驟。當藥品胃排空比溶出快時，存在體內外相關性。第36頁Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速過程。經(jīng)過設計合理體外溶出試驗普通可建立良好IVIVC若相關性與預測偏差較遠，則可能：利用制劑學方法改進了藥品溶解度和溶出速度，使Ⅱ型藥品能快速而完全地溶出。

藥品在胃腸道中溶解度靠近飽和溶解度，因為標準體外溶出試驗是在“漏槽條件”下進行，難以預測IVIVC。第37頁Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主動轉運和特殊載體轉運過程，較難預測。Ⅳ型溶解度和滲透性均較低，體內影響藥品吸收原因愈加復雜，普通不能預測。第38頁第39頁BCS決議樹及應用實例(WyethLegacy,Pfizer)第40頁BCSClass1藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform第41頁BCSClass2藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no第42頁BCSClass3藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompound第43頁BCS