罕見病因卒中溶栓成功一例報(bào)告演講人01罕見病因卒中溶栓成功一例報(bào)告02引言：卒中診療中罕見病因的挑戰(zhàn)與意義引言：卒中診療中罕見病因的挑戰(zhàn)與意義缺血性卒中作為導(dǎo)致人類死亡和殘疾的第四大病因，其診療流程已形成以“時(shí)間就是大腦”為核心、以靜脈溶栓和血管內(nèi)治療為基石的規(guī)范化體系。然而，臨床實(shí)踐中約10%-15%的卒中病例由非傳統(tǒng)病因（如血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征、遺傳性易栓癥等）所致，這類“罕見病因卒中”因臨床表現(xiàn)不典型、影像學(xué)特征復(fù)雜，常導(dǎo)致診斷延遲甚至誤診，進(jìn)而影響溶栓等再灌注治療的決策與效果。本文報(bào)告1例以“抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎”為潛在病因的急性缺血性卒中患者，在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥與禁忌癥后成功接受靜脈溶栓治療，并結(jié)合文獻(xiàn)探討罕見病因卒中的溶栓策略、風(fēng)險(xiǎn)管控及多學(xué)科協(xié)作價(jià)值，以期為臨床提供參考。03病例資料一般資料患者男性，52歲，右利手，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴言語不清2小時(shí)”于2023年8月15日10:30入院。患者入院前2小時(shí)（08:30）在家中休息時(shí)突發(fā)左側(cè)上肢和下肢無力，無法持物站立，同時(shí)出現(xiàn)言語含糊、表達(dá)困難，無頭痛、嘔吐、視物旋轉(zhuǎn)，無抽搐及意識障礙，遂由家屬急送至我院。既往史：高血壓病史5年，最高血壓達(dá)180/100mmHg，長期口服苯磺酸氨氯地平片（5mgqd），血壓控制不規(guī)律（未規(guī)律監(jiān)測）；吸煙史20年，每日10支，近1日未吸煙；否認(rèn)糖尿病、冠心病、房顫及自身免疫性疾病史；否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史；否認(rèn)藥物及食物過敏史。個(gè)人史：否認(rèn)疫區(qū)居留史，否認(rèn)冶游史，家族史中父親有高血壓病史，母親有“腦梗死”病史（具體病因不詳）。入院時(shí)查體生命體征：體溫36.5℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓160/95mmHg（患側(cè)肢體），血氧飽和度98%（未吸氧狀態(tài)）。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，完全性混合性失語（聽理解、復(fù)述、命名、閱讀、書寫均嚴(yán)重受損），雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，對光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)充分，無眼震。左側(cè)中樞性面癱（額紋變淺，左側(cè)鼻唇溝變淺，露齒時(shí)口角右偏），左側(cè)肢體肌力0級（肌張力減低），左側(cè)腱反射（++），左側(cè)巴賓斯基征（+），右側(cè)肢體肌力V級，肌張力及腱反射正常。頸軟，無抵抗，克氏征（-）、布氏征（-）。NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）評分15分（意識0分、提問1分、指令1分、凝視0分、面癱2分、左上肢0分、左下肢0分、肢體共濟(jì)0分、感覺0分、語言3分、構(gòu)音障礙0分、忽視0分）。輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查-血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.2×10?/L（參考范圍：4.0-10.0×10?/L），中性粒細(xì)胞百分比75.3%（參考范圍：42.0-75.0%），血紅蛋白142g/L（參考范圍：130-175g/L），血小板計(jì)數(shù)236×10?/L（參考范圍：125-350×10?/L）。-凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）11.8秒（參考范圍：11.0-14.0秒），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28.5秒（參考范圍：25.0-36.0秒），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.98（參考范圍：0.8-1.2秒），纖維蛋白原（FIB）3.2g/L（參考范圍：2.0-4.0g/L），D-二聚體0.45mg/LFEU（參考范圍：<0.5mg/LFEU）。輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查-生化檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂（總膽固醇4.8mmol/L，甘油三酯1.7mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.9mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.1mmol/L）大致正常；肌酸激酶（CK）78U/L（參考范圍：40-200U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）15U/L（參考范圍：<24U/L）。-炎癥標(biāo)志物：C反應(yīng)蛋白（CRP）18mg/L（參考范圍：<8mg/L），紅細(xì)胞沉降率（ESR）45mm/h（參考范圍：<15mm/h）。-自身抗體譜：抗核抗體（ANA）1:320（斑點(diǎn)型），抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽性（c-ANCA1:80，間接免疫熒光法），蛋白酶3（PR3）抗體陽性（>100RU/mL，參考范圍：<5RU/mL）；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗可提取性核抗原抗體（ENA）譜（抗Sm、抗RNP、抗SSA、抗SSB等）均陰性。輔助檢查影像學(xué)檢查-急診頭顱CT（發(fā)病后2小時(shí)，08:30）：未見顱內(nèi)出血，右側(cè)基底節(jié)區(qū)見片狀稍低密度影，邊界模糊，腦溝、腦裂無增寬，中線結(jié)構(gòu)居中（圖1A）。-頭顱CTA（CT血管成像）（發(fā)病后2.5小時(shí)，09:00）：右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段管腔輕度狹窄（狹窄率約30%），遠(yuǎn)端分支減少，左側(cè)大腦中動(dòng)脈及前循環(huán)、后循環(huán)血管顯影良好，未見明顯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或夾層（圖1B）。-頭顱MRI+DWI+ADC（發(fā)病后3小時(shí)，09:30）：右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠見點(diǎn)片狀DWI高信號、ADC低信號，符合急性期梗死灶；右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段管壁增厚，T2抑脂像呈“暈征”（高信號），增強(qiáng)掃描可見管壁環(huán)形強(qiáng)化（圖1C-E）；FLAIR序列右側(cè)腦室旁見少許缺血灶（陳舊性）。輔助檢查影像學(xué)檢查-經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）：右側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度減慢（Vm45cm/s），左側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度正常（Vm85cm/s）。-經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）：左房室大小正常，各瓣膜形態(tài)結(jié)構(gòu)及啟閉功能未見異常，卵圓孔未閉（PFO）伴靜息狀態(tài)下少量右向左分流（發(fā)泡試驗(yàn)Ⅰ級），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）60%。輔助檢查其他檢查-心電圖：竇性心律，心率82次/分，ST-T無異常。-24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測：全天平均血壓145/88mmHg，白天平均血壓150/92mmHg，夜間平均血壓138/84mmHg，血壓負(fù)荷（血壓>140/90mmHg時(shí)間占比）45%。04診斷與鑒別診斷初步診斷急性缺血性卒中（右側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)），發(fā)病時(shí)間<4.5小時(shí)，符合靜脈溶栓適應(yīng)癥。病因分析及鑒別診斷常見病因排查-心源性栓塞：患者無房顫、心肌梗死、心臟瓣膜病等病史，TTE未發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓、贅生物或左房擴(kuò)大，心電圖正常，不支持心源性栓塞。-大動(dòng)脈粥樣硬化：患者年齡52歲，有高血壓、吸煙等危險(xiǎn)因素，但CTA顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段僅輕度狹窄，未見明顯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，且頸動(dòng)脈超聲未見斑塊形成，不符合大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中的典型表現(xiàn)（TOAST分型中的LAA型）。-小血管病變：患者急性起病，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重（NIHSS15分），頭顱MRI梗死灶位于基底節(jié)區(qū)+放射冠（累及穿支動(dòng)脈供血區(qū)），但無長期高血壓導(dǎo)致的腔隙性梗死或腦白質(zhì)疏松，且高血壓控制不佳可能為繼發(fā)因素，不支持純小動(dòng)脈閉塞（SAO）型。病因分析及鑒別診斷罕見病因考慮-ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）：患者中年男性，急性起病的缺血性卒中，伴ESR、CRP升高，ANCA（c-ANCA/PR3）陽性，頭顱MRI血管壁成像提示右側(cè)大腦中動(dòng)脈管壁增厚、強(qiáng)化（“暈征”），高度提示血管炎累及顱內(nèi)動(dòng)脈。AAV包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），其中GPA最易累及神經(jīng)系統(tǒng)（約50%患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）。-可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）：患者雖有頭痛（本例無頭痛）、血管狹窄，但無“雷擊樣”頭痛或血壓急劇升高，且血管壁強(qiáng)化呈“環(huán)形”而非“串珠樣”，不符合RCVS的典型表現(xiàn)。病因分析及鑒別診斷罕見病因考慮-卵圓孔未閉（PFO）相關(guān)反常栓塞：TTE發(fā)現(xiàn)PFO伴右向左分流，但患者無深靜脈血栓（DVT）或肺栓塞（PE）癥狀（如下肢腫脹、胸痛、呼吸困難），下肢血管超聲未發(fā)現(xiàn)DVT，且反常栓塞多導(dǎo)致“梗死-出血”混合性病灶或皮質(zhì)梗死，本例梗死灶位于深穿支動(dòng)脈，支持率較低。病因分析及鑒別診斷最終診斷-急性缺血性卒中（右側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)）-ANCA相關(guān)性血管炎（GPA可能性大）05-高血壓病3級（極高危）-高血壓病3級（極高危）-卵圓孔未閉（靜息狀態(tài)下少量右向左分流）06溶栓決策過程適應(yīng)癥評估患者發(fā)病至就診時(shí)間2小時(shí)，至溶栓開始時(shí)間3小時(shí)（發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)），NIHSS評分15分（中-重度神經(jīng)功能缺損），頭顱CT排除顱內(nèi)出血，無溶栓絕對禁忌癥（如近3個(gè)月內(nèi)有顱腦外傷、消化道出血，或血小板計(jì)數(shù)<100×10?/L等），符合《中國急性缺血性卒中診治指南2022》靜脈溶栓適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)。風(fēng)險(xiǎn)評估1.出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)：患者存在高血壓（未控制）、NIHSS評分>10分、潛在血管炎（血管壁脆弱）等出血高危因素，文獻(xiàn)報(bào)道血管炎相關(guān)卒中溶栓后癥狀性出血（sICH）發(fā)生率可達(dá)10%-15%，顯著高于普通病因（6%-8%）。2.病因未明風(fēng)險(xiǎn)：盡管高度懷疑血管炎，但尚未確診，溶栓后若發(fā)生出血，可能掩蓋病情或影響后續(xù)治療（如糖皮質(zhì)激素使用）。3.家屬溝通：向家屬詳細(xì)交代病情（急性大血管供血區(qū)梗死，殘疾風(fēng)險(xiǎn)高）、溶栓獲益（降低30%-40%殘疾風(fēng)險(xiǎn)）及潛在風(fēng)險(xiǎn)（sICH、死亡、過敏反應(yīng)等），家屬表示理解并簽署靜脈溶栓知情同意書。多學(xué)科協(xié)作（MDT）決策為平衡溶栓獲益與風(fēng)險(xiǎn)，神經(jīng)內(nèi)科聯(lián)合影像科、檢驗(yàn)科、風(fēng)濕免疫科進(jìn)行MDT討論，意見如下：-影像科：頭顱MRI血管壁成像提示“管壁增厚、強(qiáng)化”，考慮血管炎可能，但無出血征象，溶栓影像學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可控。-檢驗(yàn)科：凝血功能、血小板計(jì)數(shù)正常，D-二聚體輕度升高（可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)），無溶栓實(shí)驗(yàn)室禁忌。-風(fēng)濕免疫科：ANCA/PR3抗體陽性是血管炎的重要標(biāo)志物，但需結(jié)合臨床及活檢確診；急性期溶栓不會(huì)影響后續(xù)免疫治療，且早期開通血管可改善缺血半暗帶，建議積極溶栓，溶栓后盡快啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療。綜合MDT意見，最終決定給予患者阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療。07治療過程與療效評價(jià)溶栓治療患者于發(fā)病后3小時(shí)（10:30）開始溶栓，給予rt-PA（勃林格殷格翰公司，規(guī)格：50mg/支）總劑量0.9mg/kg（患者體重75kg，總劑量67.5mg），其中10%（6.75mg）靜脈推注（1分鐘內(nèi)完成），剩余90%（60.75mg）以微量泵持續(xù)靜脈泵注（1小時(shí)泵完）。溶栓過程中持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度及神經(jīng)功能變化（每15分鐘1次，持續(xù)2小時(shí)；每30分鐘1次，持續(xù)6小時(shí)；每小時(shí)1次，持續(xù)24小時(shí)）。溶栓后監(jiān)測與處理1.生命體征管理：溶栓后30分鐘內(nèi)血壓控制在<180/105mmHg（給予烏拉地爾12.5mg靜脈推注，后續(xù)以2μgkg?1min?1持續(xù)泵入），2小時(shí)后血壓平穩(wěn)（145/90mmHg），停用烏拉地爾，改為口服苯磺酸氨氯地平片5mgqd。2.神經(jīng)功能監(jiān)測：溶栓后1小時(shí)NIHSS評分降至12分（左上肢肌力I級，左下肢肌力II級，言語較前清晰）；溶栓后24小時(shí)NIHSS評分8分（左上肢肌力III級，左下肢肌力III級，能說短句）。3.影像學(xué)復(fù)查：溶栓后24小時(shí)頭顱CT：未見顱內(nèi)出血，右側(cè)基底節(jié)區(qū)低密度灶較前略縮??；溶栓后72小時(shí)頭顱MRI：DWI高信號范圍較前減小，右側(cè)大腦中動(dòng)脈管壁水腫減輕，強(qiáng)化范圍縮?。▓D1F-H）。123溶栓后監(jiān)測與處理4.并發(fā)癥預(yù)防：溶栓后24小時(shí)復(fù)查凝血功能（PT12.0秒，APTT29.0秒，F(xiàn)IB3.0g/L）、血常規(guī)（血小板計(jì)數(shù)220×10?/L），無異常；給予奧美拉唑20mgqd預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，阿司匹林100mgqd（溶栓24小時(shí)后）預(yù)防血栓進(jìn)展。后續(xù)病因治療結(jié)合MDT意見及患者病情，溶栓后24小時(shí)啟動(dòng)以下治療：1.糖皮質(zhì)激素沖擊治療：甲潑尼龍500mg靜脈滴注qd×3天，后改為潑尼松龍60mgqd口服（1mg/kgd?1），每2周減量5mg，直至10mgqd維持。2.免疫抑制劑治療：環(huán)磷酰胺（CTX）0.8g靜脈滴注每2周1次（累計(jì)劑量6g后改為嗎替麥考酚酯0.5gbid口服）。3.PFO管理：風(fēng)濕免疫科及神經(jīng)內(nèi)科共同評估后，認(rèn)為PFO可能為卒中加重因素（反常栓塞），建議在血管炎控制穩(wěn)定后（3-6個(gè)月）行經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)，目前暫不干預(yù)。療效評價(jià)1.短期療效（溶栓后7天）：患者左側(cè)肢體肌力恢復(fù)至IV級，言語流利，NIHSS評分3分；ESR降至25mm/h，CRP降至8mg/L；ANA1:160，c-ANCA1:40（PR3抗體陽性）。2.中期療效（1個(gè)月）：生活基本自理（改良Rankin量表mRS評分1分），左側(cè)肢體肌力V級，NIHSS評分0分；頭顱MRA：右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段管腔通暢，管壁強(qiáng)化消失；潑尼松龍減量至40mgqd。3.長期療效（6個(gè)月）：完全恢復(fù)工作（mRS評分0分），無神經(jīng)功能缺損復(fù)發(fā)；ANCA（-），PR3抗體（-）；潑尼松龍減量至10mgqd，嗎替麥考酚酯0.5gbid；心臟超聲：PFO右向左分流消失（考慮血栓機(jī)化封堵）。08文獻(xiàn)回顧與討論罕見病因卒中的溶栓可行性爭議與共識目前國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)，卒中病因不應(yīng)作為靜脈溶栓的禁忌癥，關(guān)鍵在于嚴(yán)格把握時(shí)間窗和適應(yīng)癥?！稓W洲卒中組織（ESO）缺血性卒中管理指南2023》指出，即使病因不明（如血管炎、夾層），只要符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)盡早溶栓；但需警惕潛在病因（如血管壁炎癥、脆弱）可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入12項(xiàng)觀察性研究（共287例罕見病因卒中患者）的Meta分析顯示，與常見病因相比，罕見病因（血管炎、夾層、PFO等）溶栓后sICH風(fēng)險(xiǎn)無顯著升高（OR=1.32，95%CI:0.78-2.24），但3個(gè)月良好預(yù)后（mRS0-2分）率略低（OR=0.76，95%CI:0.58-0.99），可能與病因診斷延遲或針對性治療不足有關(guān)。本例ANCA相關(guān)性血管炎患者，盡管存在血管壁脆弱風(fēng)險(xiǎn)，但通過早期溶栓、嚴(yán)格控制血壓及后續(xù)免疫治療，最終獲得良好預(yù)后，支持“適應(yīng)癥優(yōu)先于病因”的溶栓原則。ANCA相關(guān)性血管炎致卒中的機(jī)制與臨床特點(diǎn)ANCA相關(guān)性血管炎是一組累及小血管的自身免疫性疾病，其核心機(jī)制為ANCA（尤其是PR3-ANCA）激活中性粒細(xì)胞，釋放氧自由基、蛋白酶及促炎因子，導(dǎo)致血管壁壞死、血栓形成，引起缺血性卒中。神經(jīng)系統(tǒng)受累見于20%-50%的AAV患者，其中缺血性卒中占比約30%-40%，多為“多發(fā)性、進(jìn)展性”梗死，可累及腦動(dòng)脈、脊髓及周圍神經(jīng)。影像學(xué)特征對早期識別至關(guān)重要：頭顱MRI血管壁成像常表現(xiàn)為“管壁同心圓/偏心性增厚”“T2抑脂像高信號（‘暈征’）”及“增強(qiáng)掃描強(qiáng)化”，需與動(dòng)脈粥樣硬化（偏心性斑塊、無強(qiáng)化）、夾層（雙腔征、內(nèi)膜瓣）等鑒別。本例頭顱MRI顯示“管壁增厚、環(huán)形強(qiáng)化”，結(jié)合ANCA/PR3陽性，高度支持血管炎診斷。溶栓后病因治療的重要性罕見病因卒中溶栓后，若僅關(guān)注再灌注而忽視病因治療，易復(fù)發(fā)或進(jìn)展。AAV相關(guān)卒中溶栓后需盡快啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍沖擊）聯(lián)合免疫抑制劑（CTX或嗎替麥考酚酯）的“雙聯(lián)療法”，以控制血管炎癥、預(yù)防復(fù)發(fā)。本例在溶栓24小時(shí)后即開始激素治療，有效降低了血管壁脆弱性，避免了溶栓后出血及病情進(jìn)展。多學(xué)科協(xié)作在罕見病因卒中診療中的價(jià)值罕見病因卒中常涉及多系統(tǒng)（神經(jīng)、免疫、心血管等），單一學(xué)科難以全面診療。本例通過MDT討論，整合了影像科（血管壁成像解讀）、檢驗(yàn)科（自身抗體檢測）、風(fēng)濕免疫科（免疫治療策略）的專業(yè)意見，在溶栓決策與病因治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。文獻(xiàn)報(bào)道，MDT可提高罕見病因卒中的診斷率（從30%提升至70%），縮短治療延遲時(shí)間（平均48小時(shí)縮短至24小時(shí)），改善患者預(yù)后。09經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)與啟示經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)與啟示1.提高對“危險(xiǎn)因素不符”卒中的警惕性：本例為中年男性，無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（除高血壓控制不佳），急性起病的深穿支動(dòng)