罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證演講人CONTENTS罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證復(fù)合終點(diǎn)的核心定義與邏輯基礎(chǔ)罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)中復(fù)合終點(diǎn)的特殊適用性罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證方法體系罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證的實(shí)踐挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略總結(jié)與展望目錄01罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證引言作為一名長(zhǎng)期深耕罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的臨床研究者，我深知這一領(lǐng)域的特殊性與挑戰(zhàn)性。罕見(jiàn)?。ㄓ址Q“孤兒病”）因發(fā)病率極低（通?；疾÷剩?/2000）、患者群體少、疾病機(jī)制復(fù)雜，常被稱作“醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的孤島”。在藥物試驗(yàn)中，傳統(tǒng)單一終點(diǎn)（如總生存期、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善）往往難以全面反映罕見(jiàn)病的臨床獲益——一方面，許多罕見(jiàn)病缺乏明確的替代終點(diǎn)，長(zhǎng)期觀察因患者數(shù)量不足而難以實(shí)施；另一方面，患者的生活質(zhì)量、功能狀態(tài)等維度，恰恰是衡量藥物價(jià)值的核心。復(fù)合終點(diǎn)（CompositeEndpoints）通過(guò)整合多個(gè)相關(guān)指標(biāo)，成為破解這一困境的關(guān)鍵工具。然而，復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證絕非簡(jiǎn)單指標(biāo)的堆砌，其科學(xué)性、臨床意義與統(tǒng)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性直接關(guān)系到試驗(yàn)成敗與患者福祉。本文將從復(fù)合終點(diǎn)的定義邏輯、罕見(jiàn)病中的特殊適用性、驗(yàn)證方法體系、實(shí)踐挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)策略五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)中復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證路徑，以期為行業(yè)同仁提供參考。02復(fù)合終點(diǎn)的核心定義與邏輯基礎(chǔ)1復(fù)合終點(diǎn)的概念與分類復(fù)合終點(diǎn)是指將兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的臨床指標(biāo)（包括療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)或患者報(bào)告結(jié)局）通過(guò)預(yù)設(shè)規(guī)則整合為一個(gè)單一終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)方法。其核心邏輯在于：當(dāng)單一終點(diǎn)無(wú)法全面反映疾病復(fù)雜獲益時(shí)，通過(guò)多維度的“信號(hào)疊加”，提高對(duì)藥物整體療效的敏感性與特異性。根據(jù)指標(biāo)性質(zhì)，復(fù)合終點(diǎn)可分為三類：-臨床獲益型復(fù)合終點(diǎn)：整合直接反映疾病進(jìn)展或功能改善的指標(biāo)，如腫瘤領(lǐng)域的“無(wú)進(jìn)展生存期+客觀緩解率”，或罕見(jiàn)神經(jīng)疾病中的“運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分+日常生活能力評(píng)分”。-風(fēng)險(xiǎn)-效益型復(fù)合終點(diǎn)：同時(shí)納入療效與安全性指標(biāo)，例如在罕見(jiàn)心臟病藥物中，將“主要不良心血管事件發(fā)生率+左心室射血分?jǐn)?shù)改善”組合，平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)。-患者中心型復(fù)合終點(diǎn)：以患者報(bào)告結(jié)局（PRO）為核心，結(jié)合臨床指標(biāo)，如罕見(jiàn)自身免疫病中的“疼痛評(píng)分+疲勞評(píng)分+器官功能指標(biāo)”，更貼近患者真實(shí)體驗(yàn)。2復(fù)合終點(diǎn)的理論基礎(chǔ)：從“單一維度”到“整體評(píng)價(jià)”傳統(tǒng)單一終點(diǎn)基于“線性因果”假設(shè)，即藥物通過(guò)單一靶點(diǎn)產(chǎn)生明確療效。但罕見(jiàn)病常涉及多系統(tǒng)受累（如溶酶體貯積癥兼具骨骼、神經(jīng)、肝臟癥狀），單一指標(biāo)難以捕捉疾病全貌。復(fù)合終點(diǎn)的理論基礎(chǔ)源于“整體醫(yī)學(xué)”理念：疾病是機(jī)體多維度失衡的結(jié)果，藥物療效也應(yīng)通過(guò)多維度指標(biāo)共同表征。例如，在脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物試驗(yàn)中，僅以“運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分”為終點(diǎn)，可能忽略患者呼吸功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改善；而復(fù)合終點(diǎn)（如“HFMSE評(píng)分+肺功能指標(biāo)+生存狀態(tài)”）更能全面反映藥物對(duì)患者的綜合價(jià)值。此外，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，復(fù)合終點(diǎn)可通過(guò)“信息整合”提高檢驗(yàn)效能。當(dāng)單一終點(diǎn)事件發(fā)生率低時(shí)（如罕見(jiàn)病生存期分析），復(fù)合終點(diǎn)可增加事件總數(shù)，減少樣本量需求——這對(duì)患者招募困難的罕見(jiàn)病試驗(yàn)尤為重要。03罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)中復(fù)合終點(diǎn)的特殊適用性1罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的核心挑戰(zhàn)與常見(jiàn)病相比，罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)面臨三重“困境”：-患者稀缺性：全球罕見(jiàn)病種類超7000種，約80%為遺傳性疾病，單一疾病患者可能僅有數(shù)百甚至數(shù)十人，導(dǎo)致傳統(tǒng)單終點(diǎn)試驗(yàn)樣本量不足。-疾病異質(zhì)性：即使同一罕見(jiàn)病，不同基因突變、發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展速度可能導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差異巨大，單一指標(biāo)難以覆蓋所有亞型。-終點(diǎn)替代困難：許多罕見(jiàn)病缺乏明確的生物標(biāo)志物，長(zhǎng)期終點(diǎn)（如生存期）需數(shù)年觀察，而患者病情進(jìn)展較快，等待長(zhǎng)期結(jié)果可能導(dǎo)致試驗(yàn)失去時(shí)效性。2復(fù)合終點(diǎn)如何破解罕見(jiàn)病試驗(yàn)困境基于上述挑戰(zhàn)，復(fù)合終點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)得以凸顯：-提高統(tǒng)計(jì)效率：通過(guò)整合多個(gè)指標(biāo)，增加“事件”數(shù)量，降低樣本量需求。例如，在一項(xiàng)針對(duì)ATTR（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）心肌病的試驗(yàn)中，單一終點(diǎn)“全因死亡”年發(fā)生率僅5%，若以“全因死亡+心血管住院+6分鐘步行距離下降≥15%”為復(fù)合終點(diǎn)，事件發(fā)生率可提升至20%，樣本量從單終點(diǎn)的1600例降至400例，極大緩解患者招募?jí)毫Α?覆蓋疾病全貌：罕見(jiàn)病常累及多系統(tǒng)，復(fù)合終點(diǎn)可同步評(píng)估不同維度的獲益。如戈謝病（Gaucherdisease）藥物試驗(yàn)中，整合“肝脾體積縮小+血紅蛋白水平+骨密度改善”，能全面反映藥物對(duì)代謝、血液、骨骼系統(tǒng)的綜合作用。-加速藥物研發(fā)：通過(guò)中期復(fù)合終點(diǎn)（如6個(gè)月功能評(píng)分+生物標(biāo)志物改善），可提前判斷藥物有效性，縮短試驗(yàn)周期，讓患者更快獲得治療機(jī)會(huì)。04罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證方法體系罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證方法體系復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證需遵循“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、患者導(dǎo)向、監(jiān)管合規(guī)”三大原則，具體可分為四個(gè)階段：1階段一：終點(diǎn)指標(biāo)的篩選與權(quán)重設(shè)定1.1指標(biāo)選擇的科學(xué)依據(jù)復(fù)合終點(diǎn)的指標(biāo)必須基于疾病病理機(jī)制、現(xiàn)有臨床證據(jù)及患者需求。例如，在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）試驗(yàn)中，指標(biāo)篩選需考慮：01-核心病理機(jī)制：肌纖維斷裂→肌無(wú)力→功能喪失，因此“6分鐘步行距離”（6MWD）、“北星兒科肌營(yíng)養(yǎng)不良癥評(píng)估量表（NSADL）”等功能指標(biāo)是基礎(chǔ)；02-臨床證據(jù)：既往研究顯示，血清肌酸激酶（CK）水平與疾病進(jìn)展相關(guān)，可作為早期療效標(biāo)志物；03-患者需求：DMD患者最關(guān)注“獨(dú)立行走能力”，因此“喪失獨(dú)立行走時(shí)間”需納入終點(diǎn)。041階段一：終點(diǎn)指標(biāo)的篩選與權(quán)重設(shè)定1.2權(quán)重設(shè)定的方法學(xué)復(fù)合終點(diǎn)的權(quán)重需反映各指標(biāo)的臨床重要性，常用方法包括：-臨床重要性加權(quán)：通過(guò)專家共識(shí)（如Delphi法）或患者偏好調(diào)查，為關(guān)鍵指標(biāo)分配更高權(quán)重。例如，在SMA試驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)功能（HFMSE）權(quán)重設(shè)為60%，生存狀態(tài)權(quán)重設(shè)為40%，因患者更關(guān)注“能否運(yùn)動(dòng)”而非“僅存活”。-統(tǒng)計(jì)加權(quán)法：基于指標(biāo)變異度（如方差倒數(shù)）或相關(guān)性（如主成分分析）分配權(quán)重，確保信息利用最大化。-最小臨床重要差異（MCID）加權(quán)：以各指標(biāo)的MCID為基礎(chǔ)，將改善程度轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一單位（如標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差），再計(jì)算權(quán)重。例如，疼痛評(píng)分的MCID為2分，6MWD的MCID為30米，可按“每1分疼痛改善=1米6MWD改善”進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。1階段一：終點(diǎn)指標(biāo)的篩選與權(quán)重設(shè)定1.3權(quán)重設(shè)定的敏感性分析需驗(yàn)證權(quán)重變化對(duì)結(jié)果的影響。例如，若將某指標(biāo)權(quán)重從20%調(diào)整至30%，復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)論是否一致？若結(jié)論穩(wěn)定，說(shuō)明權(quán)重設(shè)定合理；若結(jié)論波動(dòng)大，則需重新審視指標(biāo)選擇。2階段二：復(fù)合終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證2.1終點(diǎn)間的相關(guān)性分析復(fù)合終點(diǎn)的指標(biāo)間應(yīng)存在一定相關(guān)性（如“肝脾體積縮小”與“血紅蛋白升高”在戈謝病中正相關(guān)），但需避免高度相關(guān)（r＞0.8），否則會(huì)導(dǎo)致信息冗余?？赏ㄟ^(guò)Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman秩相關(guān)分析評(píng)估相關(guān)性，剔除冗余指標(biāo)。2階段二：復(fù)合終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證2.2統(tǒng)計(jì)模型的選擇根據(jù)終點(diǎn)類型（二分類、連續(xù)型、時(shí)間事件型），選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型：-二分類復(fù)合終點(diǎn)（如“治療成功=指標(biāo)A改善+指標(biāo)B未惡化”）：采用Logistic回歸，計(jì)算比值比（OR）及95%置信區(qū)間；-連續(xù)型復(fù)合終點(diǎn)（如“綜合評(píng)分=0.4×指標(biāo)A+0.6×指標(biāo)B”）：采用線性回歸，分析組間差異；-時(shí)間事件型復(fù)合終點(diǎn)（如“首次發(fā)生死亡、住院或功能惡化”）：采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。2階段二：復(fù)合終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證2.3多重比較校正當(dāng)復(fù)合終點(diǎn)包含多個(gè)指標(biāo)時(shí)，需校正Ⅰ類錯(cuò)誤（假陽(yáng)性）。常用方法包括Bonferroni校正（保守）、Holm-Bonferroni法（逐步調(diào)整）或FalseDiscoveryRate（FDR）控制，確保統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可靠性。3階段三：臨床意義驗(yàn)證3.1患者報(bào)告結(jié)局（PRO）的整合罕見(jiàn)病治療的核心是“以患者為中心”，PRO必須納入復(fù)合終點(diǎn)。例如，在罕見(jiàn)自身免疫病干燥綜合征中，復(fù)合終點(diǎn)需包含“口眼干燥評(píng)分（ESSDAI）+患者報(bào)告疲勞程度（FACIT-F）+健康相關(guān)生活質(zhì)量（SF-36）”。PRO的收集需采用經(jīng)驗(yàn)證的量表（如FDA推薦的PRO-CTCAE），并通過(guò)認(rèn)知訪談確?；颊呃斫?。3階段三：臨床意義驗(yàn)證3.2專家共識(shí)與監(jiān)管溝通復(fù)合終點(diǎn)的定義與驗(yàn)證需通過(guò)專家共識(shí)（如國(guó)際罕見(jiàn)病研究聯(lián)盟IRRC、歐洲罕見(jiàn)病組織EURORDIS）確認(rèn)，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)（FDA、EMA、NMPA）早期溝通。例如，在ATTR-PN（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性周圍神經(jīng)病變）藥物試驗(yàn)中，復(fù)合終點(diǎn)“mNIS+7評(píng)分（神經(jīng)病變?cè)u(píng)分）+生活質(zhì)量（NorfolkQoL-DN）”的設(shè)定，通過(guò)與FDA的快速通道溝通（FastTrackdesignation），明確了終點(diǎn)的臨床可接受性。4階段四：驗(yàn)證試驗(yàn)的敏感性分析STEP4STEP3STEP2STEP1需通過(guò)亞組分析、排除特定人群、調(diào)整統(tǒng)計(jì)模型等方法，驗(yàn)證復(fù)合終點(diǎn)的穩(wěn)健性。例如：-亞組分析：按年齡、疾病分型、基線嚴(yán)重程度分層，觀察復(fù)合終點(diǎn)在不同人群中的一致性；-排除極端值：剔除對(duì)指標(biāo)影響極大的異常數(shù)據(jù)（如因非疾病原因?qū)е碌?MWD顯著下降），觀察結(jié)論是否變化；-替代終點(diǎn)驗(yàn)證：以已驗(yàn)證的單一終點(diǎn)（如總生存期）為金標(biāo)準(zhǔn)，分析復(fù)合終點(diǎn)與其的相關(guān)性（如C統(tǒng)計(jì)量＞0.7說(shuō)明預(yù)測(cè)能力良好）。05罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證的實(shí)踐挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略1挑戰(zhàn)一：指標(biāo)異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化難題問(wèn)題：罕見(jiàn)病復(fù)合終點(diǎn)常納入不同性質(zhì)的指標(biāo)（如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、PRO），單位不統(tǒng)一（如“毫米”“分”“等級(jí)”），難以直接整合。例如，在黏多糖貯積癥（MPS）試驗(yàn)中，“肝脾體積（cm3）”、“尿糖胺聚糖水平（μg/mg肌酐）”、“關(guān)節(jié)活動(dòng)度（度）”如何統(tǒng)一？應(yīng)對(duì)策略：-標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換：采用Z-score（標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)）或MCID標(biāo)準(zhǔn)化，將各指標(biāo)轉(zhuǎn)化為“相對(duì)于基線的改善幅度”。例如，肝脾體積改善=（基線體積-治療后體積）/基線體積×100%，尿糖胺聚糖水平降低=（基線水平-治療后水平）/基線水平×100%，再按臨床重要性加權(quán)。1挑戰(zhàn)一：指標(biāo)異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化難題-最小臨床重要差異（MCID）錨定：通過(guò)患者訪談或文獻(xiàn)回顧，確定各指標(biāo)的MCID，將“是否達(dá)到MCID”作為二分類標(biāo)準(zhǔn)，再組合成復(fù)合終點(diǎn)（如“2項(xiàng)及以上指標(biāo)達(dá)到MCID”為治療成功）。2挑戰(zhàn)二：患者報(bào)告結(jié)局（PRO）的可靠性問(wèn)題：罕見(jiàn)病患者群體小，PRO樣本量有限，且部分患者（如兒童、重度殘疾）無(wú)法自行報(bào)告，需依賴代答，可能導(dǎo)致信息偏差。應(yīng)對(duì)策略：-PRO工具的針對(duì)性開發(fā)：針對(duì)罕見(jiàn)病特點(diǎn)，開發(fā)簡(jiǎn)化版PRO量表（如pictorialscalesforchildren），或采用輔助報(bào)告工具（如照顧者報(bào)告+臨床觀察結(jié)合）；-真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）補(bǔ)充：通過(guò)患者注冊(cè)登記系統(tǒng)收集長(zhǎng)期PRO數(shù)據(jù)，彌補(bǔ)試驗(yàn)樣本量不足；-認(rèn)知訪談與預(yù)試驗(yàn)：在正式試驗(yàn)前，通過(guò)認(rèn)知訪談確保PRO條目患者可理解，并通過(guò)預(yù)試驗(yàn)檢驗(yàn)量表的內(nèi)部一致性（Cronbach'sα＞0.7）。3挑戰(zhàn)三：長(zhǎng)期隨訪與脫落管理問(wèn)題：許多罕見(jiàn)病進(jìn)展緩慢，復(fù)合終點(diǎn)需長(zhǎng)期隨訪（如3-5年），但患者因地理分布廣、病情惡化或失去隨訪意愿，脫落率可能高達(dá)30%以上，影響結(jié)果可靠性。應(yīng)對(duì)策略：-適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用無(wú)縫II/III期設(shè)計(jì)，中期分析復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果，若達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，提前終止試驗(yàn)；-遠(yuǎn)程隨訪技術(shù)：利用移動(dòng)醫(yī)療APP、可穿戴設(shè)備（如智能手環(huán)監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能）進(jìn)行遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)收集，減少患者到院次數(shù)；-意向性治療（ITT）原則：對(duì)所有隨機(jī)化患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，即使脫落也納入“未改善”組，避免偏倚。4挑戰(zhàn)四：監(jiān)管接受度與跨區(qū)域差異問(wèn)題：不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)復(fù)合終點(diǎn)的接受標(biāo)準(zhǔn)不同，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)“與臨床獲益直接相關(guān)”，EMA側(cè)重“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性”，NMPA則要求“結(jié)合中國(guó)患者特點(diǎn)”，可能導(dǎo)致試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜化。應(yīng)對(duì)策略：-早期監(jiān)管溝通：在方案設(shè)計(jì)階段即與目標(biāo)市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通（如FDA的EndpointsConsultation，EMA'sScientificAdvice），明確復(fù)合終點(diǎn)的可接受性；-國(guó)際多中心試驗(yàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：采用國(guó)際通用的PRO量表、影像學(xué)評(píng)估方法（如MRI標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議），減少區(qū)域差異；-數(shù)據(jù)共享與透明化：公開復(fù)合終點(diǎn)的驗(yàn)證過(guò)程（如權(quán)重設(shè)定依據(jù)、敏感性分析結(jié)果），增強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)與公眾的信任。4挑戰(zhàn)四：監(jiān)管接受度與跨區(qū)域差異五、案例分析：脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物試驗(yàn)中的復(fù)合終點(diǎn)驗(yàn)證以SMA治療藥物諾西那生鈉（Nusinersen）的ENDEAR試驗(yàn)為例，其復(fù)合終點(diǎn)設(shè)計(jì)堪稱罕見(jiàn)病藥物試驗(yàn)的典范。1疾病背景與終點(diǎn)需求SMA是罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，患者因SMN1基因突變，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，導(dǎo)致肌無(wú)力、呼吸衰竭，嬰幼兒患者死亡率高。傳統(tǒng)單一終點(diǎn)（如生存期）雖重要，但無(wú)法反映運(yùn)動(dòng)功能改善，而運(yùn)動(dòng)功能是患者及家庭最核心的訴求。2復(fù)合終點(diǎn)的構(gòu)建與驗(yàn)證2.1指標(biāo)篩選基于SMA病理機(jī)制（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失→肌肉萎縮→運(yùn)動(dòng)功能喪失），納入三個(gè)核心指標(biāo)：1-主要指標(biāo)：CHOP-INTEND評(píng)分（嬰兒運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分，0分最差，64分正常），反映運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能；2-次要指標(biāo)：生存狀態(tài)（是否存活或需永久性通氣支持）；3-探索指標(biāo)：HFMSE評(píng)分（兒童運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分），針對(duì)年齡較大患者。42復(fù)合終點(diǎn)的構(gòu)建與驗(yàn)證2.2權(quán)重設(shè)定通過(guò)專家共識(shí)（神經(jīng)科醫(yī)生、康復(fù)專家、患者組織）確定：CHOP-INTEND權(quán)重60%（反映核心功能），生存狀態(tài)權(quán)重40%（反映長(zhǎng)期獲益）。2復(fù)合終點(diǎn)的構(gòu)建與驗(yàn)證2.3統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證采用二分類復(fù)合終點(diǎn)：“治療成功=CHOP-INTEND評(píng)分提升≥4分+生存狀態(tài)良好”。結(jié)果顯示