藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價系列指南匯總（征求意見稿）藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價管理指南 藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價同行評議指南 藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查指南 24藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性評價指南 40藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價經(jīng)濟(jì)性評價指南 56藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價研究人群選擇指南 78管理指南一、評價目的通過收集并運用真實世界數(shù)據(jù)1，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的研究方法與研究流程形成真實世界證據(jù)，基于安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適宜等基本考量，對藥品開展真實世界醫(yī)保綜合價值評價，真實世界證據(jù)重點關(guān)注藥品在真實世界的實際使用情況，特別是“價格”與“綜合價值”之間可能存在不確定性的藥品，為醫(yī)保部門決策提供有力支撐，最終實現(xiàn)醫(yī)保基金戰(zhàn)略性購買、價值購買與醫(yī)保資源高效利用，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展，更好滿足廣大人民群眾健康需求。二、評價對象基于具體應(yīng)用場景，重點關(guān)注以下情形，優(yōu)先對相關(guān)對象開展評價：（一）針對采用單臂試驗設(shè)計、基于替代終點等方式完成新藥注冊關(guān)鍵臨床試驗并獲批上市，特別是附條件上市的藥品，鼓勵基于總生存期等臨床終點開展評價。（二）針對通過仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價獲批上市的藥品，鼓勵采用臨床終點、藥效學(xué)終點等有效性相關(guān)指標(biāo)或關(guān)鍵安1本指南界定的真實世界數(shù)據(jù)是指從醫(yī)療服務(wù)過程中收集的數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)、患者結(jié)局界醫(yī)保綜合價值評價試點城市醫(yī)保部門、真實世界醫(yī)保綜合價值評價國家可信評價點患者通過移動設(shè)備、家用檢測設(shè)備、可穿戴設(shè)備全性指標(biāo)開展評價。（三）針對未經(jīng)充分驗證、證據(jù)等級不高的聯(lián)合用藥、序貫方案，建議圍繞其較原有治療方案在有效、安全、經(jīng)濟(jì)、適宜等方面是否更有優(yōu)勢開展評價。（四）針對首發(fā)上市價格高昂，醫(yī)?；痤A(yù)計或?qū)嶋H占用量較大，或醫(yī)保基金用量穩(wěn)定性不佳的藥品，重點關(guān)注患者療效和臨床獲益是否達(dá)到其預(yù)設(shè)的獲益水平。（五）針對國內(nèi)外相關(guān)政府部門指出的，因涉嫌操縱、篡改數(shù)據(jù)或披露信息不當(dāng)導(dǎo)致藥品有效性、安全性存疑的，或附條件上市后在規(guī)定時間內(nèi)尚未完成確證性試驗的，通過開展評價，識別藥品在臨床繼續(xù)應(yīng)用的風(fēng)險。（六）針對具體適應(yīng)癥、用法用量尚未收錄至現(xiàn)有藥品說明書或指南規(guī)范，但臨床實際有使用需求的藥品療法開展評價，例如，應(yīng)用在臨床試驗中沒有被研究的人群，以及批準(zhǔn)后的非適應(yīng)癥人群使用。（七）目錄內(nèi)相對同類藥價格較高，可能缺乏經(jīng)濟(jì)性而又難以通過集中帶量采購等方式交易競爭的藥品。（八）醫(yī)保部門關(guān)注的其他情形。如涉嫌不合理用藥情況較多的藥品，國內(nèi)外權(quán)威指南對用法用量發(fā)生重大變化的藥品，社會輿論就綜合價值方面反響較為強(qiáng)烈的藥品等。三、評價流程真實世界醫(yī)保綜合價值評價主要包括評價發(fā)起、溝通交流、計劃制定、評價備案、評價實施、報告呈現(xiàn)、成果入庫七個基本環(huán)節(jié)。（一）評價發(fā)起評價要堅持利益相關(guān)主體共同參與，建立符合倫理規(guī)范要求、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、公平公正的評價實施機(jī)制，做好數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量全面不遺漏、透明不隱瞞。評價可由政府相關(guān)部門、藥品上市許可持有人或其授權(quán)主體、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高校科研院所、社會組織等發(fā)起。發(fā)起人可根據(jù)需要，自行或與具備條件的研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合開展評價。評價應(yīng)當(dāng)圍繞藥品全生命周期管理過程中，囿于各階段尚未能回答或未充分回答的問題進(jìn)行研究，得出醫(yī)保部門在確定適宜性等方面的證據(jù)。鼓勵開展多中心研究。2—3家研究機(jī)構(gòu)組成的多中心，應(yīng)當(dāng)至少包含1家真實世界醫(yī)保綜合價值評價國家可信評價點；3家以上的研究機(jī)構(gòu)組成的多中心，應(yīng)當(dāng)至少包含2家及以上真實世界醫(yī)保綜合價值評價國家可信評價點，且相互間不具有行政隸屬、業(yè)務(wù)指導(dǎo)、對口幫扶等關(guān)系。當(dāng)不同研究的評價結(jié)果呈現(xiàn)差異時，通常更傾向采納符合以上要求，由多中心組成、并包含真實世界醫(yī)保綜合價值評價國家可信評價點產(chǎn)生的證據(jù)。發(fā)起人、研究者應(yīng)在正式評價啟動前完成與國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價格和招標(biāo)采購指導(dǎo)中心或省級醫(yī)保部門、真實世界醫(yī)保綜合價值評價試點城市醫(yī)療保障部門的初次溝通交流，要在溝通交流前初步完成方案設(shè)計，至少涵蓋研究方法（包括樣本量、研究人群、干預(yù)措施、對照選擇、評價終點指標(biāo)、研究設(shè)計等）、數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)治理/管理方案、統(tǒng)計分析計劃、偏倚處理、倫理方案等關(guān)鍵設(shè)計要素。發(fā)起人、研究者在研究過程中也可提出申溝通交流過程中，醫(yī)保部門應(yīng)重點了解研究方案是否圍繞評價的主要場景，解決醫(yī)保方關(guān)切的問題，以及研究時限、研究人群、對照/暴露、評價終點指標(biāo)、數(shù)據(jù)治理/管理方案、統(tǒng)計分析計劃、倫理考量等核心內(nèi)容。醫(yī)保部門可根據(jù)需溝通的事項，邀請具備相應(yīng)背景的專業(yè)人士參與溝通，就方案設(shè)計提出專業(yè)見解。真實世界醫(yī)保綜合價值評價要按照“先設(shè)計，后備案，再執(zhí)行”的要求實施，研究設(shè)計需始終圍繞具體的研究問題和政策訴求展開，研究發(fā)起人在方案設(shè)計初期即需清晰闡明擬解決的具體問題，以確保評價能精準(zhǔn)回應(yīng)明確的決策需求：1.評價維度研究者可選擇相應(yīng)的一個或多個維度開展研究，重點考量所選擇的評價維度是否與研究目的適配、是否可全面實現(xiàn)研究目的。具體要求見《藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性評價指2.評價方法評價方法的確定應(yīng)遵循目的導(dǎo)向、現(xiàn)實可行的原則，根據(jù)不同的評價目的，采用多種研究設(shè)計開展藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價。為保證評價的信度和效度，需注意以下方面：（1）設(shè)計要素的科學(xué)性。需確保研究中關(guān)鍵要素，包括人群、暴露、對照、結(jié)局的設(shè)計能回答研究提出的問題，使評價真正符合醫(yī)保決策的實際需求，尤其是納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、參照藥、評價終點等對評價結(jié)果有重大影響的因素（詳見《藥品真實世界（2）數(shù)據(jù)的適用性。原則上，評價發(fā)起人、研究者承擔(dān)數(shù)據(jù)的獲取與治理的主體責(zé)任，應(yīng)在嚴(yán)格遵守數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)相關(guān)法律法規(guī)的前提下，確保數(shù)據(jù)的透明性、合規(guī)性、完整性、準(zhǔn)確性、相關(guān)性。需結(jié)合具體研究目的，對數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的評估和科學(xué)的管理、治理。在評價發(fā)起的溝通交流階段，發(fā)起人、研究者應(yīng)提交數(shù)據(jù)適用性評估方案和報告，明確數(shù)據(jù)質(zhì)量控制機(jī)制，同時也要注意與前期溝通交流提交的數(shù)據(jù)與統(tǒng)計分析方案保持一致。（3）偏倚的控制。發(fā)起人、研究者應(yīng)該在方案設(shè)計之初即考慮偏倚的識別與控制，注意方法與使用場景的適應(yīng)性問題，方案設(shè)計中需體現(xiàn)發(fā)起人、研究者如何用合適的研究設(shè)計和統(tǒng)計分析方法最大限度降低選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚等影響，并配合定量偏倚分析、敏感性分析等策略，評估結(jié)果對各類潛在偏倚的穩(wěn)健性。（4）分析方法的適配性。評價所選統(tǒng)計模型需與數(shù)據(jù)特征和研究問題相匹配，避免因方法不當(dāng)導(dǎo)致結(jié)論失真。3.統(tǒng)計分析評價的統(tǒng)計分析應(yīng)秉持透明、穩(wěn)健、可重復(fù)的原則，以研究結(jié)果準(zhǔn)確、精確、可外推為目的，結(jié)合真實世界數(shù)據(jù)樣本量大、維度多、質(zhì)量不均的特點，在開始分析前確定統(tǒng)計分析計劃。在制定統(tǒng)計分析計劃時，要充分考慮樣本量估計、分析集定義、缺敏感性分析方法、定量偏倚分析、統(tǒng)計軟件選擇等主要內(nèi)容，以達(dá)到避免結(jié)果驅(qū)動偏倚，保證研究過程透明性的目的。鼓勵針對同一研究問題采用不同分析方法進(jìn)行驗證，增加結(jié)果的可信度。統(tǒng)計分析的方案及實施流程應(yīng)與研究方案保持一致。在溝通達(dá)成一致后，研究者要在醫(yī)療保障部門建立的平臺上對資質(zhì)信息、研究方案進(jìn)行備案，無特殊情況不得修改方案設(shè)計及時更新研究成果并對社會公開。（五）評價實施評價實施過程應(yīng)嚴(yán)格按照研究計劃執(zhí)行，若需改變統(tǒng)計分析方案或流程的關(guān)鍵要素，例如出現(xiàn)研究計劃制定期間無法預(yù)料的變化、前瞻研究患者入組存在問題、研究計劃無法充分控制混雜因素等，需與啟動項目時溝通工作對應(yīng)的醫(yī)保部門進(jìn)行溝通，待達(dá)成一致后，再行修改完善備案信息。評價報告應(yīng)當(dāng)至少包含發(fā)起評價的背景、研究團(tuán)隊信息、研究目的、研究方案、統(tǒng)計分析過程、研究結(jié)果、綜合價值評價結(jié)論、術(shù)語定義、參考資料等主要部分，并包含國內(nèi)外相關(guān)研究的文獻(xiàn)綜述內(nèi)容。研究目的以及研究方案需與發(fā)起時遞交的材料保持一致，若有差異需做出合理解釋，并給出前期溝通情況。統(tǒng)計分析部分需呈現(xiàn)研究中所用的所有方法、數(shù)據(jù)，包括未得出結(jié)果的方法。研究結(jié)果部分，需給出詳細(xì)的結(jié)果解讀，同時明確研究結(jié)果的適用性和局限性。對于多維度評價，綜合價值評價結(jié)論部分需將多維度評價結(jié)果整合為綜合結(jié)論，明確回答發(fā)起評價時預(yù)設(shè)的問題。術(shù)語定義部分應(yīng)囊括報告中所提所有專業(yè)術(shù)語，其定義需與研究方案中的定義保持一致。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，要詳細(xì)列明研究所涉及的數(shù)據(jù)，包括但不限于數(shù)據(jù)來源與收集、數(shù)據(jù)治理/管理方案、數(shù)據(jù)適用性評估、數(shù)據(jù)處理代碼、統(tǒng)計分析代碼等內(nèi)容，且與研究方案和統(tǒng)計分析過程中涉及的數(shù)據(jù)范圍一致、要求相符。報告格式詳見附件。評價結(jié)束后，醫(yī)保部門將組織專家開展同行評議（詳見《藥方案，設(shè)計與實施的過程透明、合規(guī)、科學(xué)、規(guī)范，且解決評價所關(guān)心問題的，納入成果庫。入庫結(jié)果主動向社會公開，同等條件下優(yōu)先采納入庫成果應(yīng)用于醫(yī)保相關(guān)決策轉(zhuǎn)化。評價結(jié)束后，如評價結(jié)果未達(dá)到綜合評價的預(yù)設(shè)目標(biāo)，仍應(yīng)將評價結(jié)果入庫，同時注明未達(dá)標(biāo)原因（如未通過同行評議、經(jīng)檢查不符合要求）。研究核查的檢查結(jié)論為不符合要求的，視為評價結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。無正當(dāng)理由終止研究進(jìn)程，或評價結(jié)束后不入庫公開的，對發(fā)起人、研究者予以記錄。四、研究檢查經(jīng)同行評議認(rèn)為存在檢查必要的研究可以啟動檢查。具體檢查人員、檢查流程、檢查內(nèi)容等要求見《藥品真實世界醫(yī)保綜合五、評價結(jié)果建議使用場景（一）評價成果入庫與基礎(chǔ)性運用納入醫(yī)保部門真實世界醫(yī)保綜合價值評價研究成果庫，供各方查詢、下載、參考。（二）激勵與約束運用機(jī)制醫(yī)保部門將在醫(yī)保準(zhǔn)入及后續(xù)管理過程中，探索將真實世界生成的證據(jù)與醫(yī)保支付決策結(jié)果有機(jī)銜接，建立激勵與約束相結(jié)合的管理機(jī)制。如獲批上市不久的藥品在申報醫(yī)保準(zhǔn)入時，可能存在臨床研究證據(jù)尚不充分或確證性不足，尚不能充分證明其臨床療效或安全性優(yōu)勢穩(wěn)健性的情形；或雖在探索性分析中提示潛在臨床或安全性獲益，但證據(jù)等級尚未達(dá)到醫(yī)保部門充分采信要求的情形；以及主要依賴國外人群研究結(jié)果或文獻(xiàn)參數(shù)構(gòu)建經(jīng)濟(jì)性證據(jù)，在我國真實使用情境下的適用性仍存在不確定性的情形。參照藥是對藥品開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價或真實世界研究的重要參考，對體現(xiàn)藥品臨床價值、明確市場定位具有重要意義。發(fā)起人、研究者要按照《參照藥預(yù)溝通辦法（試行）》要求，與醫(yī)保部門做好溝通，審慎選擇參照藥。發(fā)起人、研究者開展后續(xù)真實世界研究，要將相關(guān)藥品與所選參照藥間安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等方面的差異作為重要研究內(nèi)容。相關(guān)藥品與參照藥的對照研究結(jié)果，將作為支付標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整、目錄管理的重要依據(jù)。1.對于新獲準(zhǔn)上市、且在申報醫(yī)保藥品目錄談判前，已按藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價相關(guān)指南要求完成研究，評價結(jié)果符合預(yù)期并納入成果庫的，如該藥品談判成功，在不改變同類價格平衡的基礎(chǔ)上，可在現(xiàn)場談判中給予一定的彈性激勵。2.對于新獲準(zhǔn)上市、有一定科學(xué)證據(jù)但證據(jù)強(qiáng)度不足，或有效性、安全性等方面存在一定異議，但企業(yè)承諾完成真實世界醫(yī)保綜合價值評價的，探索采用分類激勵機(jī)制。若企業(yè)主張與參照藥等效的，可暫時采信其預(yù)設(shè)的證據(jù)強(qiáng)度。如該藥品談判成功，在不改變同類價格平衡的基礎(chǔ)上，可在現(xiàn)場談判中給予一定的彈性激勵。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在首個續(xù)約期內(nèi)提交能有效回應(yīng)預(yù)設(shè)問題的真實世界醫(yī)保綜合價值評價證據(jù)，逾期未提交、中止評價或結(jié)果未達(dá)預(yù)期的，其支付標(biāo)準(zhǔn)將在未加點的基礎(chǔ)上，按激勵調(diào)增比例翻倍扣減。若企業(yè)主張較參照藥優(yōu)效的，可暫時采信其預(yù)設(shè)的證據(jù)強(qiáng)度，并在醫(yī)保藥品目錄準(zhǔn)入測算環(huán)節(jié)予以考慮。如該藥品談判成功，在不改變同類價格平衡的基礎(chǔ)上，可在現(xiàn)場談判中給予一定的彈性激勵。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在首個續(xù)約期內(nèi)提交能有效回應(yīng)預(yù)設(shè)問題的真實世界醫(yī)保綜合價值評價證據(jù)。屆時未提交真實世界醫(yī)保綜合價值評價證據(jù)，或未能確證優(yōu)效的，將重新談判。3.對于已在醫(yī)保藥品目錄內(nèi)的藥品，若年度醫(yī)?；鹬С鼋痤~較高、基金支出增長較快，或為附條件獲批上市品種的，鼓勵企業(yè)主動開展真實世界醫(yī)保綜合價值評價，或者與上市后確證性試驗同步完成真實世界醫(yī)保綜合價值評價，證明其有效性、安全但其他發(fā)起人、研究者規(guī)范完成的真實世界醫(yī)保綜合價值評價結(jié)果顯示未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)研究結(jié)果將提交相關(guān)部門，并在支付標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整上予以體現(xiàn)。4.對于商保創(chuàng)新藥目錄藥品擬申請轉(zhuǎn)醫(yī)保藥品目錄的，鼓勵其開展真實世界醫(yī)保綜合價值評價，同步驗證其經(jīng)濟(jì)性是否符合醫(yī)保準(zhǔn)入要求。5.對于擬納入集中帶量采購、集中帶量采購續(xù)約、常規(guī)掛網(wǎng)的藥品，真實世界醫(yī)保綜合價值評價同樣可作為醫(yī)保部門開展集中帶量采購綜合評分、順位確定、價格風(fēng)險管理等工作的重要參考依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，鼓勵各省級醫(yī)保部門對主動開展真實世界醫(yī)保綜合價值評價，且研究設(shè)計規(guī)范、數(shù)據(jù)質(zhì)量較高、結(jié)論具有決策參考價值的品種，研究給予政策引導(dǎo)。為進(jìn)一步提升真實世界醫(yī)保綜合價值評價成果的可識別性和實際運用效果，各省級集中采購機(jī)構(gòu)可在現(xiàn)有管理框架下，逐步完善與真實世界醫(yī)保綜合價值評價相關(guān)的信息展示與管理機(jī)制。在“掛網(wǎng)藥品價格一覽表”及各省集中采購平臺中，探索增加反映藥品是否開展或已完成真實世界醫(yī)保綜合價值評價的相關(guān)字段或功能模塊，并在平臺檢索和展示邏輯中，結(jié)合評價的完成進(jìn)度、研究質(zhì)量及其結(jié)論的政策相關(guān)性，形成差異化的信息呈現(xiàn)方式。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過采購平臺查詢和選擇相關(guān)藥品時，可在不影響臨床合理用藥自主權(quán)的前提下，適度體現(xiàn)評價完成情況及其證據(jù)質(zhì)量，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品選擇和用藥管理中提供更加充分的信息支持。六、經(jīng)費來源原則上，由發(fā)起人、研究者自籌經(jīng)費開展真實世界醫(yī)保綜合價值評價。社會關(guān)注程度較高，或有正外部性但缺乏資助來源的項目，醫(yī)保部門可適當(dāng)予以支持。由第三方資助的項目，需要在項目發(fā)起時予以注明。附件：藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價報告模板封面：包括中英文標(biāo)題、作者、所屬單位、報告完成日期等基本信息。利益相關(guān)方聲明：列明評價發(fā)起方、評價實施主體、研究團(tuán)隊、參與專家、相關(guān)企業(yè)等關(guān)鍵方信息，資金來源、產(chǎn)品信息、是否經(jīng)過內(nèi)部專家評議、并附上利益沖突聲明。目錄：包含各章節(jié)標(biāo)題及文中圖表索引。摘要：概述研究背景、方法、關(guān)鍵結(jié)果等。結(jié)論與政策建議及關(guān)鍵詞。目的：圍繞醫(yī)保關(guān)切問題和政策訴求，闡明評價擬解決的具體問題。方案：涵蓋研究方法（包括樣本量、研究人群、干預(yù)措施、對照選擇、評價終點指標(biāo)、研究設(shè)計等）、數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)治理/統(tǒng)計分析過程：提供從源數(shù)據(jù)到最終分析集的完整流程圖，詳細(xì)闡述所有分析集的基線人口學(xué)與臨床特征描述性統(tǒng)計、模型構(gòu)建、偏倚處理、數(shù)據(jù)治理與適用性評估、敏感性分析等內(nèi)容。結(jié)果：呈現(xiàn)評價的主要發(fā)現(xiàn)，依據(jù)評價方案報告所評價價值維度的分析結(jié)果。結(jié)合政策與臨床背景解讀研究結(jié)果的意義，說明研究的適用性、局限性和不確定性，并提出后續(xù)研究或改進(jìn)建結(jié)論：總結(jié)基于證據(jù)的主要結(jié)論，明確回答發(fā)起評價時預(yù)設(shè)術(shù)語定義：涵蓋報告中所提所有專業(yè)術(shù)語。參考文獻(xiàn)：列出報告中引用的所有文獻(xiàn)。附錄：包括原始數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)字典、統(tǒng)計代碼、補(bǔ)充圖表、倫理審查文件、溝通交流材料、專家評審意見等相關(guān)材料。同行評議指南同行評議核心流程主要包括評議啟動、評議執(zhí)行、評議結(jié)果轉(zhuǎn)化和評議保障。本評議是基于研究者提交的最終研究報告，對其科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性、證據(jù)價值及醫(yī)保決策相關(guān)性進(jìn)行的獨立、權(quán)威的學(xué)術(shù)評價，結(jié)論聚焦于研究結(jié)果的科學(xué)質(zhì)量與應(yīng)用價值。一、評議啟動（一）評價前置溝通藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價研究在醫(yī)保部門備案平臺件從而啟動同行評議流程。國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價格和招標(biāo)采購指導(dǎo)中心或省級醫(yī)保部門、真實世界醫(yī)保綜合價值評價試點城市醫(yī)療保障部門作為執(zhí)行機(jī)構(gòu)初步審核材料完整性，根據(jù)研究者提交的《同行評議申請表》明確評議的重點（如對于附條件上市的創(chuàng)新藥側(cè)重其有效性與安全性；對于高價藥側(cè)重經(jīng)濟(jì)性確保研究問題精準(zhǔn)對接醫(yī)保決策需求。自執(zhí)行機(jī)構(gòu)完成前置審核之日起，至本輪評議執(zhí)行完成，原則上不超過60個自然日，確保從申請受理到評議完成的整體周期可控、可預(yù)期。（二）組建評議專家組執(zhí)行機(jī)構(gòu)原則上按季度（每3個月）開展同行評議。對于同一評議周期內(nèi)收到的有效申請，依據(jù)藥品特點、專業(yè)匹配、地域平衡等原則，結(jié)合專家提交的保密協(xié)議與利益關(guān)聯(lián)聲明，從全國統(tǒng)一的專家?guī)熘谐槿∠嚓P(guān)專家組成評議組進(jìn)行評議。所抽取的專家，其聲明中須無任何利益關(guān)聯(lián)涉及本輪次待評議的研究項目及其相關(guān)的藥品上市許可持有人、生產(chǎn)廠家。在評議開始前，執(zhí)行機(jī)構(gòu)向全體評議專家發(fā)送同行評議情況告知書、專家評議表和打分標(biāo)準(zhǔn)。二、評議執(zhí)行為最大限度減少評議過程中的偏倚，保證判斷客觀，評議對研究相關(guān)方、評議專家及報告分配過程均設(shè)盲。1.對研究相關(guān)方設(shè)盲執(zhí)行機(jī)構(gòu)在評議前將所有評議材料中涉及研究發(fā)起單位、主要研究者、研究機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱、相關(guān)標(biāo)識等敏感信息徹底隱匿或替換為統(tǒng)一匿名編碼。2.對評議專家設(shè)盲為每一位受邀評議專家生成一個唯一的隨機(jī)識別碼。在整個評議過程中，專家之間、專家與研究相關(guān)方之間均以代碼相稱，執(zhí)行機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)解碼溝通。3.對報告分配過程設(shè)盲匿名化后的報告通過信息系統(tǒng)自動隨機(jī)分配給已獲授權(quán)的專家識別碼，確保分配的無偏性。1.獨立審閱各專家獨立審閱材料，完成專家評議。研究設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，研究過程與設(shè)計吻合，研究結(jié)2.評議定級執(zhí)行機(jī)構(gòu)匯總所有專家的初審意見，基于專家的評議結(jié)論等級和檢查建議，最終形成同行評議綜合意見。初審意見全部為優(yōu)先應(yīng)用的研究設(shè)計，視為通過同行評議；初審意見中出現(xiàn)修改后應(yīng)用的研究設(shè)計，需在3個月內(nèi)修改完善后經(jīng)原提出專家審核通過即可視為通過同行評議；初審意見中出現(xiàn)補(bǔ)充研究后再評的研若研究者未在約定時限內(nèi)重新提交材料，執(zhí)行機(jī)構(gòu)可自動終止該項目的評議流程，并在系統(tǒng)中將該研究標(biāo)記為“因逾期未完成修改/補(bǔ)充而終止”。初審意見中出現(xiàn)兩個及以上不推薦應(yīng)用的研究設(shè)計，視為未通過同行評議。未通過同行評議的研究設(shè)計，對發(fā)起人、研究者予以標(biāo)記。3.檢查建議評議專家在給出等級結(jié)論的同時，需明確是否建議對該研究啟動后續(xù)檢查。若超過半數(shù)專家建議啟動檢查，則自動觸發(fā)后續(xù)檢查程序；若建議啟動檢查的專家占比未超過半數(shù)，但有專家明確提出涉及數(shù)據(jù)造假、嚴(yán)重倫理違規(guī)或其它學(xué)術(shù)不端的具體指控，執(zhí)行機(jī)構(gòu)應(yīng)完整記錄相關(guān)情況并提交醫(yī)保部門，由醫(yī)保部門研判決定是否進(jìn)行后續(xù)檢查，或按規(guī)定將相關(guān)情況納入誠信記錄。三、評議結(jié)果轉(zhuǎn)化（一）成立醫(yī)保內(nèi)部決策小組由醫(yī)保部門內(nèi)部涉及目錄、價格、采購、政策的人員組成。（二）定期召開成果轉(zhuǎn)化會在每輪同行評議結(jié)束后，集中審議評議通過的成果。對符合既定研究方案，設(shè)計與實施的過程透明、合規(guī)、科學(xué)、規(guī)范，通過同行評議的研究成果，形成明確的入庫處理。根據(jù)政策目標(biāo)、臨床實踐與證據(jù)環(huán)境的變化，定期對已入庫成果的決策應(yīng)用狀態(tài)進(jìn)行重審與調(diào)整。四、評議保障（一）質(zhì)量評估體系與激勵機(jī)制建立同行評議質(zhì)量評估體系與激勵機(jī)制是優(yōu)化同行評議的重要環(huán)節(jié)。在每次評議結(jié)束后，由國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價格和招標(biāo)采購指導(dǎo)中心會同真實世界醫(yī)保綜合價值評價試點城市、部分專家組成獨立評估小組，采用盲評方式（即不獲知各評議專家的具體身份對每位專家的評議意見進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括維度覆蓋與重點把握、評議深度、邏輯性與建設(shè)性及一致性與客觀（二）反饋與申訴渠道1.評議后反饋評議結(jié)束后執(zhí)行機(jī)構(gòu)向研究者提供清晰、有理有據(jù)的評議意2.評議后申訴建立申訴機(jī)制，可接受的申訴理由包括評議專家誤解了研究方案中的某個關(guān)鍵設(shè)計；研究者能提供新的、在提交報告時未包含的數(shù)據(jù)或分析，足以回應(yīng)評議中的核心質(zhì)疑；評議過程存在重大的程序違規(guī)等。提交申訴時，研究者需提交正式的申訴申請，由原共識會議成員加一名新專家組成審議小組進(jìn)行審查，審議小組給出最終裁定，通常不再二次申訴。（簡要闡述）（可多選））：（簡要說明））：123檢查指南一、總則藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查，是指醫(yī)保部門或其委托的具備相應(yīng)專業(yè)能力的高等院校、科研院所、臨床研究機(jī)構(gòu)、可信評價點、第三方專業(yè)評估單位等，對擬提交用于醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整、支付標(biāo)準(zhǔn)確定、集采賦分調(diào)整等決策環(huán)節(jié)的真實世界研究結(jié)果，基于對研究過程記錄、原始數(shù)據(jù)及質(zhì)量管理體系的核查來重點驗證研究實施的真實性、合規(guī)性與可追溯性。根據(jù)《藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價管理指南》要求，當(dāng)同行評議結(jié)論中明確“建議啟動檢查”時，啟動檢查程序。檢查是對評議中提出的特定科學(xué)性疑慮或合規(guī)性風(fēng)險進(jìn)行核驗與追溯的專項工作。檢查結(jié)論將作為醫(yī)保部門采納相關(guān)研究結(jié)果的重要依據(jù)。研究單位承擔(dān)對研究質(zhì)量和規(guī)范性的主體責(zé)任。檢查通過對研究結(jié)果的系統(tǒng)性核查，識別并控制研究過程中可能存在的質(zhì)量與合規(guī)風(fēng)險，規(guī)范藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查工作，提升醫(yī)保決策的證據(jù)基礎(chǔ)與政策公信力。藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查工作遵循依法依規(guī)、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、客觀公正、風(fēng)險可控、透明可溯和銜接參考的原則，維護(hù)醫(yī)保決策過程的科學(xué)性、透明性與公信力。1.依法依規(guī)原則：嚴(yán)格遵循國家相關(guān)法律法規(guī)和政策要求，確保檢查程序與內(nèi)容合法合規(guī)。2.科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)原則：以證據(jù)為基礎(chǔ)，采用科學(xué)的研究設(shè)計與統(tǒng)計方法，確保檢查結(jié)論客觀、可靠。3.客觀公正原則：檢查過程獨立、中立，避免利益沖突，確保評價結(jié)果的公平性與公信力。4.風(fēng)險可控原則：聚焦研究關(guān)鍵環(huán)節(jié)與高風(fēng)險領(lǐng)域，通過系統(tǒng)核查控制研究質(zhì)量與決策風(fēng)險。5.透明可溯原則：檢查過程、方法與結(jié)論公開透明，研究數(shù)據(jù)與操作全程可追溯。6.銜接參考原則：檢查工作應(yīng)充分參考已完成的同行評議結(jié)論。檢查的核心在于核驗研究過程是否真實、規(guī)范地執(zhí)行了既定的研究方案與統(tǒng)計分析計劃，而非對該方案設(shè)計本身的科學(xué)最優(yōu)性進(jìn)行重復(fù)評議。對于研究方案中涉及學(xué)術(shù)判斷的內(nèi)容，檢查應(yīng)聚焦于其實施的合規(guī)性、一致性與可追溯性。本指南的制定嚴(yán)格依據(jù)以下國家法律法規(guī)、部門規(guī)章及政策文件，確保檢查工作依法依規(guī)、有據(jù)可循。包括但不限于《中華人民共和國基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》《中華人民共和國藥品本指南適用于醫(yī)保部門依據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)與政策要求，組織實施的藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查工作。具體適用于下列情形：1.醫(yī)保部門組織或委托開展的、擬用于醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整、支付標(biāo)準(zhǔn)確定、集采賦分調(diào)整等決策環(huán)節(jié)的真實世界研究結(jié)果檢2.由藥品上市許可持有人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、社會組織（如行業(yè)學(xué)/協(xié)會、患者組織）等主體發(fā)起，并擬納入醫(yī)保政策參考范圍的研究項目；3.其他經(jīng)醫(yī)保部門認(rèn)定，需開展藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查的研究結(jié)果。本指南不適用于藥品注冊申報、臨床試驗監(jiān)管等屬于藥品監(jiān)督管理部門職責(zé)范圍的研究活動，亦不適用于非醫(yī)保部門主導(dǎo)的其他科研評審或?qū)W術(shù)評價工作。二、檢查流程（一）檢查組構(gòu)成檢查組一般由具備相關(guān)專業(yè)背景和豐富實踐經(jīng)驗的高級專業(yè)技術(shù)人員組成，確保檢查工作的專業(yè)性、權(quán)威性和獨立性。具體構(gòu)成與職責(zé)如下：1.檢查組一般由3至7名成員組成，包括但不限于以下專業(yè)臨床藥學(xué)專家、流行病學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)專家、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專家、質(zhì)量管理/稽查專家。2.檢查組組長由具備較強(qiáng)綜合協(xié)調(diào)能力、溝通表達(dá)能力、文字組織能力的專家擔(dān)任，負(fù)責(zé)統(tǒng)籌檢查全過程，組織討論與結(jié)論形成，并代表檢查組與被檢查單位溝通。3.醫(yī)保部門可根據(jù)工作需要派出1至2名觀察員，全程參與檢查過程，但不參與具體檢查工作、不發(fā)表評價意見、不干預(yù)檢查結(jié)論。4.半數(shù)以上檢查組成員應(yīng)具備高級專業(yè)技術(shù)職稱或同等專業(yè)水平；具備5年以上相關(guān)領(lǐng)域研究或評估經(jīng)驗；近3年內(nèi)無科研誠信不良記錄；接受過醫(yī)保政策、真實世界研究相關(guān)法規(guī)或檢查流程培訓(xùn)者優(yōu)先。5.檢查組成員如與被檢查單位存在利益關(guān)聯(lián)、合作研究、親屬關(guān)系等可能影響公正性的情形，應(yīng)主動申明并回避。6.檢查組可依據(jù)檢查需要，邀請數(shù)據(jù)管理、信息安全、倫理審查等領(lǐng)域的臨時顧問提供專業(yè)支持，顧問不參與最終結(jié)論表檢查圍繞研究實施的全過程質(zhì)量與合規(guī)性展開。檢查要點共包含4個環(huán)節(jié)（機(jī)構(gòu)與個人資質(zhì)條件、立項與實施過程、文件記錄與質(zhì)量管理和模型構(gòu)建與統(tǒng)計分析）、20個項目，其審查視角均基于：核實實際操作是否與研究者提交并承諾遵循的既定方案相一致，相關(guān)記錄是否真實、完整、可追溯。具體見《藥品真實檢查組應(yīng)基于對本指南“檢查內(nèi)容”所述全部檢查環(huán)節(jié)與項目的檢查情況，進(jìn)行綜合評議后形成最終檢查結(jié)論。結(jié)論的形成應(yīng)遵循以下決策邏輯與分級標(biāo)準(zhǔn)：1.綜合評議檢查組需系統(tǒng)梳理在“機(jī)構(gòu)與個人資質(zhì)條件、立項與實施過程、文件記錄與質(zhì)量管理和模型構(gòu)建與統(tǒng)計分析”環(huán)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的所有問題，根據(jù)問題的性質(zhì)、嚴(yán)重程度及其對研究結(jié)果科學(xué)性、可靠性及決策支持價值的影響，將問題劃分為以下等級：嚴(yán)重缺陷：指存在于研究關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能直接導(dǎo)致研究結(jié)論發(fā)生根本性錯誤或嚴(yán)重誤導(dǎo)的缺陷。例如：研究設(shè)計存在根本性錯誤、核心數(shù)據(jù)篡改或嚴(yán)重失真、統(tǒng)計分析原則性錯誤、嚴(yán)重違背倫理規(guī)范或缺乏倫理審查、質(zhì)量管理體系完全缺失等。主要缺陷：指存在于研究重要環(huán)節(jié)，對研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生實質(zhì)性影響，但尚未構(gòu)成根本性錯誤的缺陷。例如：關(guān)鍵變量缺失率過高且未處理得當(dāng)、重要的敏感性分析缺失、模型選擇不當(dāng)且理由不充分、重要記錄缺失以致影響追溯等。輕微缺陷：指對研究結(jié)論的可靠性影響有限，多為規(guī)范性、文字性或記錄性方面的問題。例如：文檔格式不統(tǒng)一、非關(guān)鍵性記錄簽名遺漏、記錄歸檔不及時等。2.最終結(jié)論分級與判定標(biāo)準(zhǔn)符合要求：研究整體實施規(guī)范，數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠，分析方法得當(dāng)，結(jié)論科學(xué)、可信，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷或主要缺陷。待完善后評定：發(fā)現(xiàn)一定數(shù)量的主要缺陷，但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷；或存在大量、系統(tǒng)的輕微缺陷，綜合起來可能影響對研究質(zhì)量的判斷，但尚未達(dá)到需要全盤否定的程度。研究發(fā)起者必須在規(guī)定時限內(nèi)（通常為30個工作日，視情況可延長至60個工作日）針對檢查組提出的所有問題提交詳細(xì)的整改報告與證據(jù)，經(jīng)檢查組復(fù)審?fù)ㄟ^后，結(jié)論可轉(zhuǎn)為“符合要求”。完整性或可靠性存疑，研究結(jié)論不可信，研究方案需要重新設(shè)計或終止此研究。3.檢查報告：檢查結(jié)論應(yīng)按照《藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查報告》（附件2）格式要求，以書面形式呈現(xiàn)。報告需清晰、具體地列出各項缺陷的事實描述、對應(yīng)的檢查項目、缺陷等級判定理由，并給出明確的總體結(jié)論。報告由檢查組全體成員討論通過并簽字確認(rèn)。三、檢查結(jié)果檢查完成后，其結(jié)論須與先前的同行評議結(jié)論進(jìn)行綜合裁定，以確定研究結(jié)果的最終狀態(tài)。1.檢查結(jié)論為“符合要求”：研究過程合規(guī)性獲得確認(rèn)。該研究成果維持其原有的同行評議結(jié)論與等級（如“優(yōu)先應(yīng)用”、“修改后應(yīng)用”具備納入成果庫并進(jìn)入后續(xù)決策轉(zhuǎn)化流程的資2.檢查結(jié)論為“待整改后評定”或“不符合要求”：研究過程存在缺陷。該研究成果即時中止其當(dāng)前基于同行評議結(jié)論的任何轉(zhuǎn)化應(yīng)用流程，并按以下方式處理：（1）若整改后通過檢查：恢復(fù)其原有的同行評議結(jié)論與等到預(yù)設(shè)目標(biāo)；該研究成果仍應(yīng)入庫，但予以標(biāo)記，且禁止用于醫(yī)保決策。附件：1.藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查內(nèi)容清單2.藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價檢查報告件申請開展藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價相關(guān)研究的機(jī)構(gòu)是否為依法設(shè)立、具備獨立法人資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高研究機(jī)構(gòu)是否具備與所申報研究項目相匹配的專業(yè)技術(shù)能力與研究基礎(chǔ)；研究團(tuán)隊核心成員是否穩(wěn)定，并擁有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥品警戒及統(tǒng)計分析等相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)背景、研究經(jīng)驗與業(yè)績證明，具備履行其研究機(jī)構(gòu)是否具備滿足研究所需的固定辦公場所、必要的設(shè)施設(shè)備、穩(wěn)定的數(shù)據(jù)來源與信息管理系統(tǒng)，確保研究過程規(guī)范可控，數(shù)據(jù)生成、記錄與保存完整、準(zhǔn)確、研究項目是否依法通過倫理委員會審查批準(zhǔn)，確保研究方案與過程遵循國際國內(nèi)倫理準(zhǔn)則，切實保障研究對象機(jī)構(gòu)是否建立并執(zhí)行規(guī)范的立項管理制度，明確項目立括研究計劃、設(shè)計和預(yù)期結(jié)果等信息）、數(shù)據(jù)來源與使用授權(quán)證明、經(jīng)費預(yù)算及來源說明等；資料是否具有完研究實施是否嚴(yán)格遵循已備案的研究方案，任何對研究方案關(guān)鍵要素的修改，是否事先提交相關(guān)管理機(jī)構(gòu)審查研究經(jīng)費來源是否合法、清晰、透明，若研究由藥品上市許可持有人或其關(guān)聯(lián)方資助，則應(yīng)核查是否通過協(xié)議機(jī)構(gòu)是否建立完善的經(jīng)費管理制度，確保經(jīng)費使用符合理總結(jié)報告全過程的文件管理與記錄保存體系，是否制定研究過程中生成的所有記錄，包括但不限于研究方案及所有修訂版、倫理文件、數(shù)據(jù)采集與清理記錄、統(tǒng)計分析程序與報告、總結(jié)報告、會議紀(jì)要、培訓(xùn)記錄、質(zhì)量監(jiān)督與稽查記錄是否真實、準(zhǔn)確、及時、完整。是否建立數(shù)據(jù)備份、安全驗證及應(yīng)急機(jī)制，防止數(shù)據(jù)損毀、丟所有與研究相關(guān)的必備文件與原始記錄的保存期限是否符合要求（保存期限自研究結(jié)果正式發(fā)布之日起不得少），機(jī)構(gòu)是否依據(jù)國家法律法規(guī)中關(guān)于數(shù)據(jù)安全、個人信息秘密、工作秘密、商業(yè)秘密及重要個人敏感信息等）進(jìn)行識別、定級、存儲、傳輸與銷毀；是否履行審批、登涉及多中心或跨機(jī)構(gòu)合作時，檢查各機(jī)構(gòu)是否簽訂具有法律約束力的協(xié)議，明確各方在數(shù)據(jù)權(quán)限、使用范圍、機(jī)構(gòu)是否設(shè)定明確、可衡量的質(zhì)量目標(biāo)，如關(guān)鍵變量缺失率、數(shù)據(jù)錄入錯誤率等具體量化指標(biāo)，并核查其執(zhí)行機(jī)構(gòu)是否對檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析，制定并實施糾正析是否清晰說明研究設(shè)病例對照研究、橫斷面研究）、研究起止時間、數(shù)據(jù)收集階段是否明確定義研究人說明人群來源與篩選流程，報告各階段研究人群的數(shù)量變動情況（如失訪）及處理是否對研究人群的基本特征、暴露與潛在混雜變量進(jìn)行描述性暴露/非暴露、病例/是否明確定義主要結(jié)局、暴露變量、預(yù)測變量、潛在混雜變量及效應(yīng)修飾變量，并提供診斷或測量標(biāo)準(zhǔn)，闡明其臨床或理是否說明各變量的數(shù)據(jù)來源、采集方法與評估流程，涉及多組或多次測量時是否描是否說明缺失數(shù)據(jù)的識別方法、處理策略及其對結(jié)果的潛在影若使用定量變量，是否說明其在分析中的處理方式（如連續(xù)或分組），如進(jìn)行分組是否說明切點選擇依是否預(yù)先明確分析策略，包括擬采用的主要模型與方法，并說明其與研究目的、數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的是否描述用于控制混雜的統(tǒng)計方法（如多變量調(diào)整、傾向評分等是否說明亞組分析、交互作用檢驗的預(yù)先設(shè)定情況及其統(tǒng)計實統(tǒng)計推斷、結(jié)果解讀與穩(wěn)健性評估是否報告主要及次要結(jié)局的未調(diào)整與調(diào)整對風(fēng)險度、風(fēng)險比、比值比、均值差）及其95%置信區(qū)間，并說明所調(diào)整的混雜變是否合理解讀效應(yīng)值的統(tǒng)計學(xué)意義與臨床是否進(jìn)行敏感性分析以評估關(guān)鍵假設(shè)、模型選擇、缺失數(shù)據(jù)處理、極端值等對結(jié)果的影響，并報告不同如涉及傾向評分匹配，是否報告了匹配前后組間基線特征的均衡性比較（如標(biāo)準(zhǔn)化差異如涉及多重比較或亞組分析，是否在分析計劃或報告中明確說于預(yù)先設(shè)定的主要/次要分析，或為事后探索性分析），并在結(jié)果解讀時區(qū)分相應(yīng)的證據(jù)強(qiáng)度與驗證必要性；尤其是探索性分析（如安全性信號的初步識別），是否說明其提示意義及需經(jīng)進(jìn)一步研究確認(rèn)的統(tǒng)計分析報告中是否清晰、準(zhǔn)確地呈現(xiàn)圖表，并與文字結(jié)論一是否說明分析所用軟件及版本，并提供可重復(fù)分析所需的關(guān)鍵是否在討論中說明研究局限性，包括潛在偏倚來源、缺失數(shù)據(jù)影響、殘余混雜等，并評價其對結(jié)果方向是否總結(jié)關(guān)鍵結(jié)果，并結(jié)合研究設(shè)計、分析方法與外部證據(jù)，給出客觀、正確的整（描述在研究哪些方面做得較好，符合指南要求）（根據(jù)指南將發(fā)現(xiàn)述）本檢查報告的流程符合《藥品真實世界醫(yī)保填寫說明：1.請根據(jù)實際檢查情況，填寫表格中的內(nèi)容。2.在“檢查發(fā)現(xiàn)”部分，請務(wù)必嚴(yán)格按照指南對缺陷進(jìn)行分級（嚴(yán)重/主要/輕微并清晰描述事實和判定依據(jù)。3.最終的“總體結(jié)論”必須與“檢查發(fā)現(xiàn)”中的缺陷情況嚴(yán)格對應(yīng)，遵循指南中所述的判定邏輯。有效性安全性評價指南利用真實世界數(shù)據(jù)（Realworlddata,RWD）開展藥品有效性安全性評價能夠為醫(yī)保相關(guān)決策提供重要參考依據(jù)。然而，真實世界研究（Realworldstudy,RWS）并非在嚴(yán)格控制的試驗環(huán)境下進(jìn)行，因此更容易受到偏倚混雜等因素的影響，有必要在數(shù)據(jù)來源、研究設(shè)計、統(tǒng)計分析以及偏倚控制等方面進(jìn)行更加系統(tǒng)而審慎的考量，以確保研究結(jié)果的科學(xué)性與實用性。本指南圍繞真實世界數(shù)據(jù)在藥品有效性與安全性評價中的應(yīng)用，系統(tǒng)闡述其適用場景、總體考量、設(shè)計要點與分析要點，為科學(xué)規(guī)范開展藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性與安全性評價提供參考。一、真實世界數(shù)據(jù)用于藥品有效性與安全性評價的適用場景真實世界數(shù)據(jù)具有樣本量大、覆蓋人群廣、觀察時間長等特點，利用真實世界數(shù)據(jù)在不同場景下開展藥品的有效性與安全性評價研究，可為醫(yī)保相關(guān)決策提供不同類型的證據(jù)支持。在進(jìn)行相關(guān)研究時，研究者應(yīng)根據(jù)醫(yī)保決策的實際證據(jù)需求，合理界定一個或多個適用場景進(jìn)行針對性的研究。主要的適用場景包括但不限于以下幾種：（一）藥品在真實世界的實際療效與安全性真實世界數(shù)據(jù)通常涵蓋更廣泛的藥品使用人群和更加貼近臨床實際的用藥模式。利用真實世界數(shù)據(jù)開展藥品有效性與安全性評價，能夠在傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗（Randomizedclinicaltrial,RCT）證據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步補(bǔ)充藥品在真實世界環(huán)境中的實際療效與安全性。兩者相互結(jié)合，為醫(yī)保部門在評估藥品的實際價值時提供更加全面的證據(jù)支持。（二）多種藥品間的比較有效性與安全性利用真實世界數(shù)據(jù)可選擇臨床常用的多種治療藥品作為對照，開展多種藥品間的療效與安全性頭對頭比較研究。多種藥品間的有效性與安全性比較研究證據(jù)有助于醫(yī)保部門從多種可替代治療方案中識別具有更優(yōu)臨床獲益—風(fēng)險特征的藥品，為醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整、支付標(biāo)準(zhǔn)確定、集采賦分調(diào)整等決策提供參考。（三）藥品在不同亞組人群中的有效性與安全性差異藥品在不同特征的亞組人群中可能表現(xiàn)出不同的療效與安全性，例如不同疾病嚴(yán)重程度、年齡或性別的患者用藥后可能有差異化的反應(yīng)。利用真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，可以揭示不同患者群體在療效與安全性上的異質(zhì)性，為制定更精細(xì)化的醫(yī)保支付政策提供證據(jù)支持。同時，這些分析也為評估藥品在不同人群中的受益提供依據(jù)，進(jìn)一步反映藥品的醫(yī)保綜合價值。（四）藥品在特殊人群中的有效性與安全性證據(jù)部分高風(fēng)險或特殊人群，如疾病嚴(yán)重患者、多藥聯(lián)用者、老年人、兒童和孕婦，通常在傳統(tǒng)臨床試驗中被排除，導(dǎo)致藥品有效性與安全性的證據(jù)不足。然而，這些群體在真實臨床環(huán)境中可能是藥品的主要使用對象，因此其實際臨床獲益和風(fēng)險對醫(yī)?；鹬С鲇兄^大影響。利用真實世界數(shù)據(jù)，可以補(bǔ)充藥品在特殊人群中的實際療效與安全性證據(jù)，為醫(yī)保部門對于藥品價值判斷提供更為全面的考量。（五）不同用藥方案的有效性與安全性評價在真實臨床實踐中，特別是在缺乏有效治療方案時，探索性的聯(lián)合用藥、序貫治療或劑量調(diào)整較為常見。部分聯(lián)合用藥方案缺乏充分驗證，證據(jù)級別較低，亟需進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)驗證。利用真實世界數(shù)據(jù)可以系統(tǒng)地描繪藥品在實際診療中的使用情況，通過比較不同用藥方案的治療結(jié)局和安全性事件，為識別更優(yōu)獲益—風(fēng)險平衡提供支持，并為醫(yī)保支付管理提供參考依據(jù)。（六）藥品超說明書使用的有效性與安全性評價在臨床實踐中，部分藥品雖尚未在說明書或臨床診療指南中明確收錄其適應(yīng)癥、用法用量或治療方案，但在特定疾病或患者人群中存在客觀的臨床使用需求，尤其在腫瘤、罕見病及重癥疾病領(lǐng)域更為常見。此類超說明書用藥往往基于有限的臨床研究證據(jù)、專家共識或個體化治療經(jīng)驗，其有效性與安全性證據(jù)通常不足，存在較大不確定性。利用真實世界數(shù)據(jù)開展超說明書用藥的有效性、安全性評價研究，有助于為醫(yī)保部門提供證據(jù)參考。（七）臨床急需創(chuàng)新藥附條件上市后的有效性與安全性部分用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的創(chuàng)或采用單臂研究設(shè)計，以替代終點或中間臨床終點作為主要評價指標(biāo)附條件獲批上市。這類藥品的有效性與安全性證據(jù)可能存在一定的不確定性，且其高昂價格可能給醫(yī)?；饚磔^大支出風(fēng)險。利用上市后真實世界數(shù)據(jù)開展有效性安全性再評估，能夠為醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整、支付標(biāo)準(zhǔn)確定等決策提供更全面的證據(jù)支（八）仿制藥真實世界有效性與安全性評價仿制藥通?；谒幤焚|(zhì)量和療效一致性評價結(jié)果獲批上市，其審評主要依據(jù)生物等效性研究。利用真實世界數(shù)據(jù)可對其臨床實際的療效與安全性表現(xiàn)進(jìn)行再評價。通過對比仿制藥與原研藥或不同仿制藥之間的療效與安全性差異，可為藥品集中帶量采購賦分調(diào)整提供重要參考。（九）藥品使用安全性風(fēng)險評價藥品的安全性風(fēng)險具有多維度特征，包括長期使用過程中可能逐漸顯現(xiàn)的新風(fēng)險，以及重大不良事件和其他與用藥行為相關(guān)的安全風(fēng)險，如服藥過量、藥品污染、無指征用藥等，而用藥安全性風(fēng)險通常伴隨不必要的醫(yī)療資源消耗和醫(yī)?；鹬С?。利用真實世界數(shù)據(jù)可量化不同情境下的藥品安全性風(fēng)險及其對醫(yī)療支出的影響，為風(fēng)險控制和醫(yī)保決策提供有力依據(jù)。二、真實世界數(shù)據(jù)用于藥品有效性與安全性評價的總體考量在開展藥品真實世界有效性與安全性評價時，總體考量包括兩個方面：一個是根據(jù)評價問題選擇合適的研究設(shè)計；另一個是結(jié)合評價目的確定適用的研究數(shù)據(jù)。（一）研究設(shè)計的總體考量真實世界研究的主要設(shè)計類型包括實效性臨床試驗、觀察性研究和單臂研究設(shè)計。不同研究設(shè)計有其適用范圍、優(yōu)勢及局限性，能夠回答的有效性與安全性問題也有所不同。研究者應(yīng)根據(jù)具體的評價問題，結(jié)合實際可行性等因素，選擇最為合適的研究設(shè)計類型。1.實效性臨床試驗設(shè)計對于藥品真實世界療效確證，從因果推斷強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量分級的角度，基于實效性臨床試驗，尤其是實效性隨機(jī)對照試驗（Pragmaticrandomizedcontrolledtrial,pRCT）開展的療效評價研究具有較高的可信度。pRCT在接近真實醫(yī)療環(huán)境的條件下實施干預(yù)，通過隨機(jī)化和對照設(shè)計有助于控制混雜并提高內(nèi)部效度，同時保持較高的外部效度，是藥品真實世界療效確證較為合適的設(shè)計類型，尤其適用于臨床急需創(chuàng)新藥品上市后真實世界療效的確證研究。pRCT需要前瞻性收集患者數(shù)據(jù)，其時間和資源投入通常較高；對于需長期隨訪的臨床終點或發(fā)生率較低的罕見不良結(jié)局，其實施可行性可能受到限制。2.觀察性研究設(shè)計當(dāng)藥品真實世界有效性與安全性評價關(guān)注長期臨床結(jié)局或發(fā)生率相對較低的結(jié)局終點時，觀察性研究設(shè)計通常更為適用?；诩扔薪】滇t(yī)療數(shù)據(jù)的觀察性研究可納入較大樣本量并實現(xiàn)長期隨訪，尤其適合用于長期療效及罕見不良事件的分析。在多種觀察性研究設(shè)計中，隊列研究因具備明確的時間因果順序，通常是藥品真實世界有效性與安全性評價中最常用的設(shè)計類型。然而，對于罕見但嚴(yán)重的不良事件，傳統(tǒng)隊列研究可能存在統(tǒng)計效能不足的問題，此時可考慮采用病例對照研究或其衍生設(shè)計（如巢式病例對照研究以提高研究效率并增強(qiáng)風(fēng)險信號的檢出能3.單臂研究設(shè)計在治療罕見病的孤兒藥真實世界有效性與安全性評價中，由于患者數(shù)量有限，即使在真實世界使用條件下，也可能存在因樣本量不足而難以構(gòu)建充分對照人群的情況；同時，對于嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的臨床急需創(chuàng)新藥，出于倫理風(fēng)險考慮，不建議設(shè)立平行對照。針對上述情形，可考慮采用單臂臨床試驗或單臂觀察性研究設(shè)計，通過引入外部對照的方式，支持藥品有效性與安全性評價。（二）數(shù)據(jù)來源的總體考量對于觀察性研究設(shè)計，藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性評價的數(shù)據(jù)來源總體可分為兩類：一類是基于常規(guī)收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括居民健康檔案、電子病歷信息、醫(yī)院收費數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)，各省醫(yī)保局、真實世界醫(yī)保綜合價值評價試點城市醫(yī)保部門、真實世界醫(yī)保綜合價值評價國家可信評價點和個人醫(yī)保植入設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等；另一類是基于特定研究目的主動收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)，如患者調(diào)查數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)。不同數(shù)據(jù)來源在人群覆蓋范圍、數(shù)據(jù)內(nèi)容、變量完整性及標(biāo)準(zhǔn)化程度等方面存在差異，其適用于回答的藥品有效性與安全性評價問題亦不相同。對于藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性與安全性評價，研究通常需要基于患者層面的縱向診療數(shù)據(jù)，能夠完整覆蓋患者從疾病診斷、藥品使用到結(jié)局發(fā)生的全過程。在確定具體數(shù)據(jù)來源時,建議首先圍繞評價目的明確研究所需的關(guān)鍵數(shù)據(jù)要素和變量需求，并據(jù)此對潛在可用的數(shù)據(jù)來源開展系統(tǒng)性的數(shù)據(jù)適用性評價。數(shù)據(jù)適用性評價通常包括數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性兩個方面。相關(guān)性重點評估數(shù)據(jù)內(nèi)容是否能夠支持評價問題的回答，即數(shù)據(jù)來源是否包含評價所必需的關(guān)鍵變量，如研究人群、患者特征、評價藥品、對照藥品、協(xié)變量及結(jié)局變量等；以及樣本量規(guī)模及可獲得的觀察時長是否足能夠滿足既定研究設(shè)計與統(tǒng)計分析的需要?？煽啃詣t側(cè)重于評估數(shù)據(jù)質(zhì)量，即數(shù)據(jù)是否完整，關(guān)鍵變量缺失比例是否處于可接受范圍內(nèi)，且不會對研究結(jié)果估計產(chǎn)生顯著影響；數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)記錄是否能夠客觀、真實地反映臨床診療實踐和患者的實際用藥與健康狀況。當(dāng)單一數(shù)據(jù)來源難以充分滿足評價需求或研究目標(biāo)時，原則上應(yīng)優(yōu)先考慮整合不同類型的數(shù)據(jù)來源，以提高研究結(jié)果的真實性、完整性和實際應(yīng)用價值。若因研究可行性、數(shù)據(jù)可獲得性或技術(shù)條件等方面的限制，確實無法開展數(shù)據(jù)來源整合，建議研究者從多個維度綜合評估未進(jìn)行數(shù)據(jù)整合可能對評價結(jié)果產(chǎn)生的潛在影響，包括但不限于：是否遺漏關(guān)鍵結(jié)局變量，從而削弱研究結(jié)果的解釋力和醫(yī)保決策價值；是否缺失重要協(xié)變量，進(jìn)而對藥品真實效應(yīng)估計產(chǎn)生系統(tǒng)性偏倚；以及是否因研究人群覆蓋不足而導(dǎo)致研究結(jié)果的外推性受限等，重點分析相關(guān)潛在偏倚的方向與程度是否處于可接受范圍之內(nèi)。三、真實世界數(shù)據(jù)用于藥品有效性與安全性評價的設(shè)計要點在藥品真實世界有效性安全性評價的研究設(shè)計階段，關(guān)鍵設(shè)計要點包括選擇合適的研究對象、明確干預(yù)/暴露定義、設(shè)定科學(xué)的對照、采用具有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，并清晰界定各類研究要素具體測量時間窗。研究設(shè)計應(yīng)基于具體評價目的，兼顧理論科學(xué)性與實際操作性，確保最大限度減少偏倚風(fēng)險，同時準(zhǔn)確反映評價目標(biāo)，并有效回應(yīng)醫(yī)保決策所需的證據(jù)需求。（一）研究對象研究對象的確定應(yīng)首先明確評價藥品的目標(biāo)使用人群，并在此基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，從目標(biāo)人群中篩選出符合研究要求的患者作為研究對象。納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定應(yīng)在研究人群代表性與研究設(shè)計科學(xué)性之間取得平衡。一方面，應(yīng)保證研究對象能夠真實反映實際用藥人群的總體特征；另一方面，也需要對患者特征、疾病特征、用藥特征及結(jié)局相關(guān)條件作出必要且合理的限定，以降低混雜偏倚與信息偏倚可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。相較于傳統(tǒng)臨床試驗，藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價通常需要納入更廣泛的人群，以提高證據(jù)對醫(yī)保決策的適用性。建議所納入的研究對象在人口學(xué)特征、疾病特征和用藥特征等方面，與醫(yī)保覆蓋的藥品使用人群結(jié)構(gòu)保持基本一致。具體要求可見《藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價研究人群選擇指南》。（二）干預(yù)/暴露在實效性臨床試驗中，研究者主動實施藥物干預(yù)，研究對象作為干預(yù)組接受目標(biāo)藥品的干預(yù)。為提高研究結(jié)果的適用性，建議藥物干預(yù)方案盡可能貼近常規(guī)臨床診療實踐。在觀察性研究設(shè)計中，通常將具有目標(biāo)評價藥品使用記錄的研究對象作為暴露組。為避免現(xiàn)用藥患者（Prevalent-user）可能帶來的幸存者偏倚和暴露起點界定不清等問題，建議在設(shè)計階段優(yōu)先考慮納入新用藥患者（New-user）。在具體實施層面，通常要求研究對象在首次用藥前具有一定時長的觀察期，即洗脫期（Washoutperiod）。在此期間，研究對象必須無任何目標(biāo)藥品的使用記錄，以確保其為新用藥患者。為更好滿足醫(yī)保決策的證據(jù)需求，并減少不死時間偏倚等偏倚風(fēng)險問題，研究設(shè)計中應(yīng)優(yōu)先考慮采用活性對照（Active為參照，并以其患者人群作為對照組。參照藥應(yīng)首選相同適應(yīng)癥下臨床最常用或公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療藥品，優(yōu)先考慮納入國家醫(yī)保目錄的同類藥品。在條件允許的情況下，可選用多個參照藥作為活性對照，以開展全面的頭對頭比較，系統(tǒng)評價藥品的相對療效與安全性。在某些特殊情形下，如罕見病藥品的評價研究，由于缺乏參照藥，可能無法采用藥品對照設(shè)計，可考慮采用真實世界中廣泛應(yīng)用的現(xiàn)行治療方案作為對照。若由于罕見病患者數(shù)量稀少，樣本量不足而無法設(shè)立平行對照，建議考慮使用外部數(shù)據(jù)作為外對照，例如利用外部疾病自然史隊列數(shù)據(jù)作為歷史或平行對照，或采用目標(biāo)值對照設(shè)計。對于臨床急需且尚無有效治療藥品的創(chuàng)新藥，同樣可能因缺乏參照藥而無法設(shè)立活性對照。在此情形下，若疾病進(jìn)程相對緩慢且可安全觀察，可考慮選擇觀察等待或現(xiàn)有最佳的支持療法作為對照；若疾病進(jìn)展迅速且嚴(yán)重危及生命，在缺乏任何有效的藥品或非藥品治療手段情況下，出于倫理學(xué)考慮，不建議設(shè)立平行對照。在此特殊情況下也可考慮采用外對照。結(jié)局指標(biāo)的選擇應(yīng)結(jié)合醫(yī)保決策的具體證據(jù)需求。有效性評價的結(jié)局指標(biāo)建議優(yōu)先選擇醫(yī)保關(guān)切的、對患者健康具有臨床意義的終點指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。若具備可行性，亦可考慮主動收集以患者為中心的自我報告結(jié)局，如患者體驗、生活質(zhì)量和治療滿意度等作為次要療效指標(biāo)。安全性評價的結(jié)局指標(biāo)建議在藥品說明書中已知不良反應(yīng)發(fā)生率的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聚焦可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果或顯著消耗醫(yī)療資源的事件。通常，嚴(yán)重不良事件往往具有罕見或發(fā)生率較低的特點，但盡管這些事件的發(fā)生率較低，隨著藥品使用人群的擴(kuò)大，仍可能對醫(yī)保基金支出和醫(yī)療資源產(chǎn)生重要影響。藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性與安全性評價，應(yīng)充分考慮評價藥品的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)特點以及目標(biāo)疾病的自然史等因素，合理設(shè)定各類研究變量的時間窗，主要包括：研究總時長、研究對象隨訪的起止時間、基線協(xié)變量的測量時間窗以及用藥相關(guān)的時間窗。用藥相關(guān)的時間窗設(shè)定通常包括：洗脫期，用于確認(rèn)患者為新用藥患者；寬限期，用于判斷患者是否為連續(xù)用藥；暴露—效應(yīng)期，用于界定合理的結(jié)局隨訪時長，避免隨訪時間超出藥品暴露可能影響結(jié)局的合理時間范圍；誘導(dǎo)期與潛伏期，分別指藥品開始使用至對結(jié)局事件產(chǎn)生作用的最短時間，以及用藥后結(jié)局事件發(fā)生到可檢測癥狀或體征出現(xiàn)的時間間隔，用于界定藥品發(fā)揮效應(yīng)前不可能發(fā)生結(jié)局的時間范圍。合理界定各類用藥相關(guān)時間窗能夠在很大程度上避免因果倒置偏倚、延遲偏倚等時間相關(guān)偏倚。四、真實世界數(shù)據(jù)用于藥品有效性與安全性評價的分析要點在藥品真實世界有效性與安全性統(tǒng)計分析階段，應(yīng)重點關(guān)注如何選擇合適的統(tǒng)計模型以準(zhǔn)確估計藥品的相對療效與安全性。同時，需采取有效的分析策略或分析方法在最大程度上減少偏倚與混雜對藥品效應(yīng)估計的影響，確保估計結(jié)果的真實性和精確（一）藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性評價效應(yīng)估計藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性的效應(yīng)估計主要包含描述性分析和藥品效應(yīng)分析兩個層面。描述性分析主要對樣本人群基線特征、藥品暴露情況以及結(jié)局事件的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計描述；而藥品效應(yīng)分析則需要根據(jù)不同的評價指標(biāo)和評價問題選用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型對藥品的相對療效或安全性進(jìn)行效應(yīng)估計，常用的統(tǒng)計模型包括logistic回歸、線性回歸、Poisson回歸、Cox比例風(fēng)險模型、混合效應(yīng)模型等。不同的統(tǒng)計模型具有不同的適用場景，研究者應(yīng)根據(jù)具體的研究設(shè)計類型、結(jié)局變量類型以及數(shù)據(jù)的分布特征等因素，綜合選擇最合適的統(tǒng)計分析。（二）藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效性安全性評價偏倚混雜控制由于藥品在真實世界環(huán)境下的有效性與安全性評價并非在嚴(yán)格控制的試驗條件下進(jìn)行，因此研究結(jié)果更易受到混雜偏倚、錯分偏倚、信息刪失等多種偏倚的影響。如果未能有效識別并處理重要偏倚混雜，可能會導(dǎo)致藥品實際價值的有偏估計，進(jìn)而影響醫(yī)保決策的準(zhǔn)確性。為確保研究結(jié)果的可靠性和真實性，建議研究者在開展真實世界有效性與安全性效應(yīng)分析之前，盡可能全面識別影響效應(yīng)估計的偏倚混雜來源，并采用合適的統(tǒng)計分析方法進(jìn)行特異性處理。1.實效臨床試驗常見偏倚混雜控制在實效性臨床試驗中，盡管pRCT通過隨機(jī)化能夠消除基線混雜，但由于干預(yù)設(shè)定接近真實臨床實踐，隨機(jī)化后仍可能引入新的混雜因素，如基于個體差異調(diào)整的治療方案或新增合并用藥等。在統(tǒng)計分析階段，通常需要采用分層分析、多因素回歸等方法對潛在混雜因素進(jìn)行控制，以降低其對效應(yīng)估計的影響。與此同時，若實效性對照試驗涉及多個研究中心，還需進(jìn)一步考慮中心間差異對研究結(jié)果的潛在影響，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法，如協(xié)方差分析或線性混合效應(yīng)模型，對中心效應(yīng)進(jìn)行控制，以處理多中心數(shù)據(jù)的非獨立性問題，并提高估計結(jié)果的可靠性。2.觀察性研究常見偏倚混雜控制在觀察性設(shè)計的真實世界研究中，患者的藥物治療方案往往受疾病嚴(yán)重程度、既往治療情況及其他個體特征的綜合影響，因此普遍存在適應(yīng)癥偏倚。這類偏倚不僅可能導(dǎo)致暴露組和對照組在基線特征上存在系統(tǒng)差異，而且隨著患者病情和治療策略的變化，還可能引入時間相關(guān)偏倚，包括時間依賴性暴露、時間依賴性混雜、以及由暴露時間段處理不當(dāng)而產(chǎn)生的不死時間偏倚問對于不隨時間變化的基線混雜，常用的統(tǒng)計分析方法包括多因素回歸分析、疾病風(fēng)險評分和傾向性評分等；若仍存在對效應(yīng)估計影響較大的殘余混雜，可進(jìn)一步采用工具變量法、陰性對照法或定量偏倚分析等分析策略對未測量混雜進(jìn)行控制。對于因時間變化或時間段處理產(chǎn)生的偏倚，如時間依賴性暴露、時間依賴性暴露和不死時間偏倚，傳統(tǒng)的混雜控制方法可能無法有效消除偏倚帶來其它方向的有偏估計，需要引入其它特異性的統(tǒng)計方法：對于時間依賴性暴露，可考慮采用時間依賴性Cox回歸、逆治療概率刪失加權(quán)以及邊際結(jié)構(gòu)模型等；對于時間依賴性混雜，可考慮采用G-計算公式、結(jié)構(gòu)嵌套模型或逆治療概率加權(quán)的邊際結(jié)構(gòu)模型等；對于不死時間偏倚，在設(shè)計階段可以通過目標(biāo)模擬試驗作為框架，采用新用藥設(shè)計進(jìn)行預(yù)防；在分析階段，可考慮采用界標(biāo)分析、時間依賴性Cox模型、克隆刪失加權(quán)或處方時間分布匹配等方法進(jìn)行控制。不同的偏倚控制方法有不同的適用條件，研究者應(yīng)根據(jù)具體的分析目的和數(shù)據(jù)特征選擇合適的分析方法。（三）罕見結(jié)局的特異性分析在藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價安全性評價中，可能涉及發(fā)生率較低的罕見不良事件。由于事件數(shù)有限，傳統(tǒng)統(tǒng)計方法可能存在效能不足或結(jié)果不穩(wěn)定的問題，因此建議采用更穩(wěn)健的效應(yīng)估計方法，如精確法（Clopper-pearson或Poisson精確區(qū)間）、Firth校正的偏倚校正最大似然估計，或貝葉斯方法。在零事件或事件極少的情況下，應(yīng)基于似然或精確分布構(gòu)建效應(yīng)量及其置信區(qū)間，避免不當(dāng)?shù)倪B續(xù)性校正。研究結(jié)果應(yīng)同時報告點估計和區(qū)間估計，并明確說明罕見事件分析中置信區(qū)間較寬的合理性。在結(jié)果解讀時，應(yīng)重點關(guān)注置信區(qū)間的上下界，以反映潛在風(fēng)險范圍。經(jīng)濟(jì)性評價指南藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價中的經(jīng)濟(jì)性評價，旨在從醫(yī)療保障支付方視角，系統(tǒng)評估藥品的性價比水平及其對醫(yī)?；鹂沙掷m(xù)性的影響，通常包括經(jīng)濟(jì)性分析與預(yù)算影響分析兩個相互補(bǔ)充的部分。經(jīng)濟(jì)性分析通過比較不同治療方案的成本與健康產(chǎn)出，刻畫單位健康收益所對應(yīng)的資源消耗水平，是判斷藥品價值效率的重要工具；預(yù)算影響分析（Budgetimpactanalysis,BIA）則側(cè)重評估藥品納入醫(yī)保后，在現(xiàn)實支付條件下對醫(yī)保基金支出規(guī)模和結(jié)構(gòu)的影響，是醫(yī)保部門判斷可負(fù)擔(dān)性的關(guān)鍵依據(jù)。兩者共同構(gòu)成支持醫(yī)保準(zhǔn)入與支付決策所必需的經(jīng)濟(jì)性證據(jù)體系。本指南旨在構(gòu)建一套適用于中國醫(yī)保決策場景的藥品經(jīng)濟(jì)性評價技術(shù)框架，明確真實世界數(shù)據(jù)（Realworlddata,RWD）在不同準(zhǔn)入階段中的合理使用邊界與方法學(xué)定位。通過規(guī)范RWD與模型化分析的協(xié)同應(yīng)用，推動經(jīng)濟(jì)性評價更加貼近醫(yī)保支付決策的實際需求，提升評價結(jié)果的可解釋性、可比性和政策支持價一、經(jīng)濟(jì)性分析（一）應(yīng)用場景藥品經(jīng)濟(jì)性分析最重要的應(yīng)用場景是醫(yī)保準(zhǔn)入談判底價的測算。上市早期藥品可能欠缺有效性安全性相關(guān)RWD，但經(jīng)濟(jì)性分析模型中加入高質(zhì)量的RWD結(jié)局成本和RWD效用等關(guān)鍵參數(shù)可有效提高證據(jù)質(zhì)量，降低決策風(fēng)險。隨著藥品準(zhǔn)入后不斷擴(kuò)大臨床應(yīng)用，藥品的RWD不斷累積，可基于RWD在續(xù)約階段驗證藥品談判準(zhǔn)入時的經(jīng)濟(jì)性結(jié)論是否依然可接受，尤其是應(yīng)重點評價現(xiàn)實診療環(huán)境下的用法、用量或聯(lián)合用藥模式與上市臨床研究有較大區(qū)別的情況，作為續(xù)約決策的重要參考。對于非醫(yī)保談判的常規(guī)管理藥品，針對臨床應(yīng)用數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常、經(jīng)濟(jì)性可疑的情況，可應(yīng)用RWD經(jīng)濟(jì)性分析判斷藥品臨床應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)合理性，并給出醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整、集采賦分調(diào)整等醫(yī)保決策建議。（二）研究問題與設(shè)計支持醫(yī)保決策的經(jīng)濟(jì)性分析中，研究者應(yīng)清晰闡述以下核心要素：①研究目的、具體研究問題及假設(shè)；②研究視角：建議采用醫(yī)療保障支付方角度評估藥品的經(jīng)濟(jì)影響。若基于多個視角開展分析，必須確保每種角度下的分析保持內(nèi)部一致性；③目標(biāo)人群：原則上應(yīng)與藥品說明書適應(yīng)癥人群或醫(yī)保支付范圍覆蓋人群描述需全面且詳細(xì)，參照藥品的選擇應(yīng)從決策價值、科學(xué)性、數(shù)據(jù)可行性三個原則出發(fā)。此外，在特定情況下，聯(lián)合用藥方案、非藥物治療、預(yù)防等措施也可作為參照；⑤研究時限：應(yīng)明確并合理設(shè)定，需綜合考慮疾病特點、干預(yù)措施效果、數(shù)據(jù)的可獲得性、模型的適用性及醫(yī)保決策需求。當(dāng)研究時限為1年以上時，研究應(yīng)對發(fā)生在未來的成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行折現(xiàn)。⑥經(jīng)濟(jì)性分析中，成本和效果的貼現(xiàn)率有關(guān)內(nèi)容將另行發(fā)布。經(jīng)濟(jì)性分析可分為基于模型的分析設(shè)計（Model-basedevaluations）和基于臨床研究的分析設(shè)計（Clinicalresearch-basedevaluations）兩大類，在實證分析中兩個類型常聯(lián)合使用。狹義的真實世界經(jīng)濟(jì)性分析可僅指基于某一項真實世界研究的經(jīng)濟(jì)性分析，廣義的真實世界經(jīng)濟(jì)性分析可包括在模型分析中加入或更新真實世界數(shù)據(jù)。由于模型分析在現(xiàn)實醫(yī)保決策中扮演重要角色，本指南采用廣義的定義。1.基于模型的經(jīng)濟(jì)性分析基于模型的分析設(shè)計是較常用的研究設(shè)計方法，常用的模型有決策樹模型（Decisiontreemodel）、馬爾科夫模型（Markovmodel）、離散事件模擬模型（Discreteeventssimulationmodel,DES）、分區(qū)生存模型（Paritionedsurvivalmodel）和動態(tài)傳染模型（Dynamictransmissionmodels）等。目前，基于模型的分析設(shè)計大多基于臨床研究的人群轉(zhuǎn)歸路徑構(gòu)建模型結(jié)構(gòu)，其參數(shù)也通常來源于臨床研究。而在基于模型的經(jīng)濟(jì)性分析研究中引入RWD有助于：①優(yōu)化模型結(jié)構(gòu)：基于現(xiàn)有真實世界研究提取臨床治療路徑、健康狀態(tài)、疾病轉(zhuǎn)歸、相關(guān)臨床特征及邏輯關(guān)系，適度簡化為合理的邏輯框架結(jié)構(gòu)。②支持模型的外部效度驗證：例如，選取真實世界觀察性研究對模型模擬外推的長期臨床結(jié)局進(jìn)行對比驗證，或基于疾病登記數(shù)據(jù)研究對效果進(jìn)行對比驗證等。用于外部效度驗證的RWD來源應(yīng)盡可能與模型所模擬的人群、環(huán)境、疾病、干預(yù)方案、隨訪計劃和產(chǎn)出定義保持一致或具有可比性。鼓勵采用多種驗證方法，如圖形對比（如生存曲線、累積發(fā)生率曲線對比等以及計算模型預(yù)測值與真實世界觀察值之間的差異指標(biāo)（如相對誤差、平均絕對誤差等）。對于離散事件模擬模型，還可進(jìn)一步比較關(guān)鍵事件的發(fā)生率或累積發(fā)生率。③支持模型校準(zhǔn)：當(dāng)模型預(yù)測與真實世界觀察結(jié)果存在顯著且重要的差異時，可考慮利用RWD對模型進(jìn)行校準(zhǔn)。校準(zhǔn)過程、所調(diào)整的參數(shù)及其依據(jù)應(yīng)全部報告。④更新模型中的重要參數(shù)：包括效果參數(shù)、安全性參數(shù)、健康效用參數(shù)、成本參數(shù)、依從性參數(shù)、換藥/聯(lián)用方案參數(shù)、使用劑量/強(qiáng)度、使用時長等。按醫(yī)保要求開展的真實世界研究形成的參數(shù)，將使得模型分析結(jié)果更加貼近醫(yī)保決策需求與現(xiàn)實情況。2.基于臨床研究的經(jīng)濟(jì)性分析基于臨床研究的分析設(shè)計根據(jù)臨床證據(jù)收集的時間、方法分為前瞻性研究和回顧性研究；在前瞻性研究中，根據(jù)有無干預(yù)因素可分為試驗性研究和觀察性研究；其中，試驗性研究又包括圍繞解釋性臨床試驗（Explanatoryclinicaltrial,ECT）的加載研究和實效性臨床試驗（Pragmaticclinicaltrial,PCT）研究，基于臨床研究的經(jīng)濟(jì)性分析也可融入模型分析方法。此外，基于RWD開展前瞻性或回顧性的經(jīng)濟(jì)性分析是一種可能的選擇，即在實際醫(yī)療環(huán)境中，根據(jù)制定好的研究計劃篩選目標(biāo)患者并區(qū)分不同干預(yù)方案隊列，觀察各人群隊列的實際疾病轉(zhuǎn)歸過程，收集其健康結(jié)局和資源消耗情況等信息和數(shù)據(jù)，直接計算各方案之間的成本—效果。此類研究通常樣本量較大且覆蓋人群更廣泛，更易于捕捉小概率事件相關(guān)信息，且結(jié)果的穩(wěn)健性與外部效度更高，更具有實際臨床治療環(huán)境的代表性，一定程度上可降低決策風(fēng)險。3.參數(shù)選取原則在真實世界醫(yī)保綜合價值評價中，醫(yī)保決策部門并不簡單要求經(jīng)濟(jì)性評價一律采用RWD，而是強(qiáng)調(diào)評價方法應(yīng)當(dāng)與藥品所處生命周期階段及真實世界數(shù)據(jù)可得性相匹配。對于醫(yī)保準(zhǔn)入當(dāng)年尚未正式上市、上市時間較短，或尚未形成大范圍臨床使用格局、真實世界數(shù)據(jù)體量有限的藥品，其經(jīng)濟(jì)性評價可合理采用臨床研究數(shù)據(jù)和已發(fā)表文獻(xiàn)作為模型參數(shù)基礎(chǔ)，通過疾病自然史模型和情景分析對長期經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行模擬評估。該類分析雖以試驗和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)為主，但在方法學(xué)上仍應(yīng)充分反映不確定性，以服務(wù)醫(yī)保準(zhǔn)入階段的前瞻性決策需要。對于在醫(yī)保準(zhǔn)入時已上市，且在臨床實踐中具有較大使用規(guī)模、真實世界數(shù)據(jù)較為充分的藥品，原則上應(yīng)盡可能使用真實世界研究數(shù)據(jù)作為經(jīng)濟(jì)性評價的重要參數(shù)來源，包括真實人群特征、用藥模式、治療持續(xù)時間以及真實資源消耗情況。相較于單純依賴臨床試驗數(shù)據(jù)，真實世界數(shù)據(jù)更能反映藥品在醫(yī)保支付環(huán)境中的實際成本—效果，有助于提升經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果的現(xiàn)實相關(guān)性和決策參考價值。1.成本的分類與確認(rèn)成本確認(rèn)的范圍應(yīng)與所選定的研究角度嚴(yán)格對應(yīng)。建議根據(jù)具體疾病特征及其實際診療場景合理設(shè)定研究角度。例如，針對研究角度宜集中于醫(yī)療保障支付方，重點關(guān)注直接醫(yī)療成本支出；對于腫瘤、兒童疾病等治療周期長、可能伴隨顯著生產(chǎn)力損失或額外社會投入的疾病，可酌情將研究視角擴(kuò)展至衛(wèi)生體系角度乃至全社會角度，成本核算范圍相應(yīng)擴(kuò)大至直接非醫(yī)療成本、間接成本等。即使擴(kuò)展研究角度，也需對不同成本類型進(jìn)行明確區(qū)分，以便醫(yī)保相關(guān)部門在決策時分類考量。在支持醫(yī)保決策的經(jīng)濟(jì)性分析中，一般首選醫(yī)療保障支付方角度，此時應(yīng)納入醫(yī)?；鹬Ц兜乃兄苯俞t(yī)療成本。同時，成本確認(rèn)范圍還需與研究時限一致，全面納入研究時限內(nèi)與干預(yù)措則延長期內(nèi)，因目標(biāo)疾病及該干預(yù)措施所產(chǎn)生的成本應(yīng)計入分析，而與目標(biāo)疾病或干預(yù)無關(guān)的成本則不應(yīng)納入。此外，在基于RWD的經(jīng)濟(jì)性分析中，可能出現(xiàn)干預(yù)組與臨床研究用藥不完全一致的情況。例如，臨床研究中為單藥治療而真實世界中為聯(lián)合用藥，或同為聯(lián)合用藥但方案不一致。這種情況下，需要優(yōu)先考慮真實世界中實際的用藥方案，并將所有的藥品費用納入分析中。2.成本的測量成本測量時應(yīng)首先列出與實施干預(yù)措施相關(guān)的資源項目，明確分析項目的計量單位，再根據(jù)該計量單位測算消耗的資源數(shù)量。計量單位主要包括三類：①衛(wèi)生資源消耗的自然單位；②根據(jù)國家相關(guān)部門制定的項目標(biāo)準(zhǔn)；③根據(jù)研究需要所界定的計量單位。一次護(hù)理等。在數(shù)據(jù)可得的情況下，應(yīng)盡可能使用微觀的計量單位。3.成本的估值成本估值時將醫(yī)療資源使用量乘以單價，予以加和，得到總成本。根據(jù)成本項目的計量單位，獲取相應(yīng)計量單位的費用或價格。如果采用較為宏觀的計量單位，則有次均住院費用、日均住院費用等；如采用微觀的計量單位，則有每種醫(yī)療服務(wù)和藥品的明細(xì)價格。在基礎(chǔ)分析中，成本參數(shù)應(yīng)優(yōu)先采用真實世界數(shù)據(jù)。對于存在多個價格（如參比制劑與仿制藥）的醫(yī)療資源，則需根據(jù)研究目的明確其取值，優(yōu)先采用真實世界市場用量份額加權(quán)。在總體市場份額不可得時，選擇某一符合研究要求的特定價格或中位價（四）健康產(chǎn)出（測量）基于RWD的經(jīng)濟(jì)性分析的健康產(chǎn)出測量指標(biāo)包括效果經(jīng)濟(jì)性分析中的效果指標(biāo)建議與真實世界有效性安全性評價中的效果指標(biāo)保持一致，一般建議采用終點指標(biāo)。如果RWD中缺少理想的終點指標(biāo)，可以選擇關(guān)鍵的替代指標(biāo)，但通常需要基于已發(fā)表研究中替代指標(biāo)和終點指標(biāo)之間的函數(shù)關(guān)系，優(yōu)先選擇適宜人群的高質(zhì)量真實世界研究中的實際效果數(shù)據(jù)，構(gòu)建模型來預(yù)測終點指標(biāo)。此外，針對真實世界與臨床研究用藥不完全一致的情況，應(yīng)優(yōu)先選擇RWD作為效果來源。若基于RWD的結(jié)果與臨床研究的結(jié)果出現(xiàn)差異，需深入分析差異產(chǎn)生的原因，形成初步分析報告并與醫(yī)保部門進(jìn)行溝通。根據(jù)溝通意見，可進(jìn)一步考慮通過不確定性分析等方法，對差異做出科學(xué)合理的解釋。鑒于真實世界研究實施環(huán)境更為復(fù)雜、實施過程更加難以控研究的質(zhì)量或偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證最終經(jīng)濟(jì)性分析研究的質(zhì)量。具體方法建議參考《藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價有效2.效用經(jīng)濟(jì)性分析中，推薦使用質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjustedlifeyear,QALY）作為成本—效用分析的健康產(chǎn)出指標(biāo)，且在報告QALY之前，應(yīng)當(dāng)先分別報告生存時間和健康效用值（Healthutility）?；赗WD的前瞻性經(jīng)濟(jì)性分析，建議在收集成本、效果數(shù)據(jù)的同時，測量患者的健康效用值。健康效用值的測量方法包括直接測量法與間接測量法。優(yōu)先推薦使用間接測量法。間接測量法中常用的健康效用量表包括五維健康量表（EuroQol（Short-formsix-dimensions,SF-6D）等。國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價格和招標(biāo)采購指導(dǎo)中心將推動并鼓勵開發(fā)適用于中國人群的健康效用量表。通過非效用量表測量獲得的評分結(jié)果不能直接作為健康效用值使用。若相關(guān)非效用量表已通過映射法（Mapping）建立了明確的效用轉(zhuǎn)換公式，則可依據(jù)該公式將量表得分轉(zhuǎn)換為健康效用值。在進(jìn)行效用值計算時，推薦優(yōu)先采用基于中國人群偏好構(gòu)建的健康效用積分體系；當(dāng)確實缺乏中國人群效用值集時，可在充分論證適用性的前提下，謹(jǐn)慎采用社會文化背景相近國家或地區(qū)的人群偏好效用值集，或國際上廣泛認(rèn)可并使用的效用積分體系，并應(yīng)通過敏感性分析或情景分析評估其對結(jié)果的不確定性影當(dāng)不存在合適的間接測量工具用于特定疾病或癥狀的健康效用評估時，可考慮采用直接測量法獲取健康效用值。常用的直接測量法包括標(biāo)準(zhǔn)博弈法（Standardgamble,SG）、時間權(quán)衡法（Timetrade-off,TTO）以及離散選擇實驗法（Discretechoiceexperiment,DCE）等，但需注意，直接測量法實施成本較高、對受訪者理解能力要求較強(qiáng)，結(jié)果的可重復(fù)性和在醫(yī)保決策層面的可比性相對有限。在基于RWD的回顧性經(jīng)濟(jì)性分析中，若原始數(shù)據(jù)中缺乏健康效用值信息，可在RWD包含非效用量表數(shù)據(jù)的情況下通過映射法獲得效用值；在條件允許時，也可對部分現(xiàn)有患者開展補(bǔ)充隨訪以收集健康效用值，但應(yīng)充分認(rèn)識到該方法可能引入選擇偏倚或回憶偏倚，并在研究局限性中進(jìn)行系統(tǒng)討論，同時通過不確定性分析評估其對結(jié)論穩(wěn)健性的影響。當(dāng)以上途徑均無法獲得健康效用值時，可通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，從已發(fā)表研究中提取適用于研究人群和疾病狀態(tài)的健康效用值參數(shù)。在評估特定癥狀、不良事件或并發(fā)癥對患者健康狀態(tài)的影響時，可采用效用損失（Disutility，又稱負(fù)效用）的方法進(jìn)行量化，并明確其來源、適用范圍及在模型中的作用假設(shè)，以確保經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果在醫(yī)保決策語境下具有充分的可追溯性和可信3.效益效益是指用貨幣單位來量化健康產(chǎn)出。疾病治療方案的效益包括直接效益、間接效益和無形效益三個部分。（五）分析方法藥品真實世界醫(yī)保綜合價值評價中的經(jīng)濟(jì)性評價方法主要分為成本—效果分析（Cost-effectivenessanalysis,CEA）、成本—（Cost-benefitanalysis,CBA）和最小成本分析（Costminimizationanalysis,CMA）等。研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究中疾病和干預(yù)措施的特點、數(shù)據(jù)的可獲得性以及分析的目的與要求選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒?。在條件允許時，建議優(yōu)先考慮采用CUA，采用何種分析方法均應(yīng)說明理由。研究者可同時采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行分析，或者以一種方法為主聯(lián)合其他方法進(jìn)行分析，并比較和分析各種方法分析結(jié)果之間的差異。1.成本—效果分析當(dāng)干預(yù)措施的產(chǎn)出指標(biāo)只體現(xiàn)在或主要體現(xiàn)在某一個臨床產(chǎn)出指標(biāo)時，可考慮使用CEA。但如果CEA得到的結(jié)果是干預(yù)組比對照組的效果更好、費用更高時，沒有公認(rèn)的閾值判斷其是否經(jīng)濟(jì)，不利于支持醫(yī)保決策。2.成本—效用分析使用CUA時需要注意的是，不同的生命質(zhì)量測量方法、測量工具以及效用積分體系均會對效用值產(chǎn)生影響，因此需要具體闡述效用值的測量方法。3.成本—效益分析在治療獲益容易被貨幣化，且不適于采用CUA的情況下，可考慮使用CBA，例如麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域。在使用CBA時，單一方案需計算凈效益或效益成本比，當(dāng)其數(shù)值大于某個標(biāo)準(zhǔn)值時（通常情況下，凈效益大于0或效益成本比大于1，不同的決策場景可以有不同的標(biāo)準(zhǔn)值該方案被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)的；當(dāng)其數(shù)值小于標(biāo)準(zhǔn)值時，該方案不被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)的。4.最小成本分析CMA指在干預(yù)方案與對照方案的收益（效益、效果或效用）相同或相當(dāng)時，僅需對方案的成本進(jìn)行比較，優(yōu)選成本最小的方案。選擇CMA開展經(jīng)濟(jì)性分析時需審慎，僅當(dāng)有充分證據(jù)顯示干預(yù)組與對照組的重要臨床產(chǎn)出相同或無臨床意義差異時，亦或是評審者或決策者認(rèn)為CEA/CUA/CBA中采用的臨床證據(jù)體現(xiàn)出的臨床產(chǎn)出差異不可接受，才可考慮使用CMA。在證明兩種干預(yù)措施的重要臨床產(chǎn)出的無差異性時，統(tǒng)計學(xué)無差異性和臨床無差異性均可接受，但應(yīng)綜合考慮兩種方案的所有特性差異帶來的臨床產(chǎn)出差異以及患者完整病程中或終生的臨床產(chǎn)出差異。（六）不確定性分析不確定性（Uncertainty）是經(jīng)濟(jì)性評價研究方案設(shè)計和結(jié)果解讀中的重要概念之一，反映了由于研究設(shè)計、測量技術(shù)或分析方法的不完善，導(dǎo)致估計值與真實值之間可能出現(xiàn)差異，主要用于分析和描述分析結(jié)果的可靠性和穩(wěn)健性。研究人員在評價中應(yīng)采用系統(tǒng)且一致的方法來定義和分析不確定性，可提高醫(yī)保綜合價值評價中經(jīng)濟(jì)性評價的科學(xué)性和可解釋性，并為決策者提供更加可信和穩(wěn)健的信息支持，從而優(yōu)化醫(yī)療資源配置的效率和公