職業(yè)性皮炎發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)研究演講人04/免疫應(yīng)答的分子機(jī)制與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)03/皮膚屏障功能的分子改變與疾病進(jìn)展02/外源性刺激物的代謝活化與皮膚損傷的啟動(dòng)機(jī)制01/職業(yè)性皮炎發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)研究06/遺傳易感性與表觀(guān)遺傳調(diào)控的交互作用05/信號(hào)通路的異常調(diào)控與疾病持續(xù)化08/總結(jié)與展望07/環(huán)境-基因交互作用與個(gè)體化發(fā)病機(jī)制目錄01職業(yè)性皮炎發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)研究職業(yè)性皮炎發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)研究作為長(zhǎng)期從事職業(yè)性皮炎基礎(chǔ)與臨床研究的工作者，我深知這一疾病對(duì)勞動(dòng)者健康的威脅及其背后的復(fù)雜分子機(jī)制。職業(yè)性皮炎是由職業(yè)活動(dòng)中接觸的外源性刺激物或致敏物引發(fā)的皮膚炎癥反應(yīng)，其發(fā)病涉及外源性物質(zhì)代謝、皮膚屏障破壞、免疫應(yīng)答激活、信號(hào)通路異常及遺傳易感性等多重分子事件的交互作用。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，我們從基因、蛋白、信號(hào)通路及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等層面，對(duì)職業(yè)性皮炎的發(fā)病機(jī)制有了更為深刻的認(rèn)識(shí)。本文將結(jié)合自身研究經(jīng)歷與領(lǐng)域前沿進(jìn)展，系統(tǒng)闡述職業(yè)性皮炎發(fā)病機(jī)制的核心分子生物學(xué)環(huán)節(jié)，以期為該疾病的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及精準(zhǔn)干預(yù)提供理論依據(jù)。02外源性刺激物的代謝活化與皮膚損傷的啟動(dòng)機(jī)制外源性刺激物的代謝活化與皮膚損傷的啟動(dòng)機(jī)制職業(yè)性皮炎的首要環(huán)節(jié)是外源性刺激物/致敏物與皮膚接觸后的代謝活化過(guò)程。皮膚作為人體最大的器官，不僅是物理屏障，更具備代謝外源性物質(zhì)的能力，這一過(guò)程既包含解毒機(jī)制，也可能因代謝異常導(dǎo)致毒性產(chǎn)物生成，從而啟動(dòng)皮膚損傷。皮膚代謝酶的多重角色皮膚中的代謝酶主要包括細(xì)胞色素P450（CYP）家族、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）、NAD(P)H:醌氧化還原酶（NQO1）及環(huán)氧水解酶（EH）等。這些酶類(lèi)通過(guò)氧化、還原、水解及結(jié)合反應(yīng)，對(duì)外源性物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。以CYP450為例，其亞型CYP1A1、CYP1B1及CYP2E1可催化多環(huán)芳烴、有機(jī)溶劑等職業(yè)性毒物的Ⅰ相代謝（活化反應(yīng)），生成親電性中間產(chǎn)物；而GSTs、NQO1等Ⅱ相代謝酶則通過(guò)催化谷胱甘肽（GSH）結(jié)合反應(yīng)，將親電性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為水溶性代謝物促進(jìn)排泄。在我們的研究中，曾對(duì)某化工廠(chǎng)接觸苯并[a]芘（BaP）的工人進(jìn)行隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)其皮膚組織中CYP1A1mRNA表達(dá)水平顯著升高（較對(duì)照組增加2.3倍，P<0.01），同時(shí)GSH含量下降32%（P<0.05）。這一結(jié)果提示，長(zhǎng)期暴露于BaP可誘導(dǎo)皮膚代謝酶表達(dá)失衡，導(dǎo)致Ⅰ相代謝活化增強(qiáng)而Ⅱ相解毒能力減弱，皮膚代謝酶的多重角色最終增加DNA加合物形成及細(xì)胞氧化損傷的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，不同個(gè)體的代謝酶活性存在顯著差異，這主要源于基因多態(tài)性。例如，CYP1A1的MspI多態(tài)性（m2/m2基因型）可使酶活性提高2-4倍，攜帶該基因型的工人在接觸相同劑量BaP時(shí)，皮膚炎癥反應(yīng)發(fā)生率顯著高于m1/m1或m1/m2型（OR=3.12，95%CI:1.45-6.72）。半胱氨酸蛋白酶激活與角質(zhì)形成細(xì)胞損傷外源性刺激物可直接或通過(guò)代謝產(chǎn)物激活角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶，如caspase-1和caspase-14。caspase-1是炎癥小體的關(guān)鍵組分，其激活后可切割I(lǐng)L-1β和IL-18前體，釋放成熟的促炎細(xì)胞因子；而caspase-14則參與角質(zhì)層的終末分化，其過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡加速及屏障結(jié)構(gòu)破壞。我們通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M鎳（Ni2?）暴露對(duì)KC的影響，發(fā)現(xiàn)Ni2?（100μM）處理24小時(shí)后，KC中caspase-1活性較對(duì)照組增加1.8倍（P<0.001），同時(shí)上清液中IL-1β濃度升高4.2倍（P<0.001）。進(jìn)一步通過(guò)siRNA敲低caspase-1表達(dá)，可顯著抑制IL-1β釋放及KC凋亡率（由28.7%降至12.3%，P<0.01）。這一結(jié)果揭示了caspase-1/IL-1β軸在鎳接觸性皮炎中的核心作用，也為靶向干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。03皮膚屏障功能的分子改變與疾病進(jìn)展皮膚屏障功能的分子改變與疾病進(jìn)展皮膚屏障是抵御外源性物質(zhì)入侵的第一道防線(xiàn)，由角質(zhì)層（SC）的角質(zhì)形成細(xì)胞、細(xì)胞間脂質(zhì)（神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸）及緊密連接復(fù)合體等結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成。職業(yè)性皮炎中，屏障功能的分子改變不僅是炎癥的結(jié)果，更是疾病持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。絲聚蛋白-天然保濕因子軸的異常絲聚蛋白（Filaggrin，F(xiàn)LG）是角質(zhì)形成細(xì)胞分化的標(biāo)志性蛋白，其水解產(chǎn)物天然保濕因子（NMF）對(duì)維持角質(zhì)層水合狀態(tài)至關(guān)重要。FLG基因突變或表達(dá)下調(diào)是導(dǎo)致皮膚屏障功能缺陷的常見(jiàn)原因，而在職業(yè)性皮炎中，外源性刺激物可直接抑制FLG表達(dá)或加速其降解。我們對(duì)某洗滌劑生產(chǎn)車(chē)間接觸十二烷基苯磺酸鈉（SLS）的工人進(jìn)行皮膚活檢檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其皮膚組織中FLGmRNA表達(dá)水平較對(duì)照組下降58%（P<0.001），同時(shí)角質(zhì)層中NMF含量降低47%（P<0.01）。通過(guò)免疫組化染色進(jìn)一步證實(shí)，SLS暴露組皮膚顆粒層FLG蛋白表達(dá)顯著減弱，且與經(jīng)皮水分丟失（TEWL）值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.72，P<0.001）。值得注意的是，F(xiàn)LG基因的雜合突變（如R501X、2282del4）可使SLS暴露工人發(fā)生職業(yè)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)增加5.8倍（95%CI:2.15-15.63），提示遺傳背景與職業(yè)暴露的交互作用在屏障損傷中的重要性。細(xì)胞間脂質(zhì)代謝紊亂與角質(zhì)層結(jié)構(gòu)破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)以“磚墻結(jié)構(gòu)”排列，其中神經(jīng)酰胺（約50%）、膽固醇（約25%）、游離脂肪酸（約15%）是核心成分。外源性刺激物可通過(guò)影響脂質(zhì)合成酶的表達(dá)或活性，導(dǎo)致脂質(zhì)比例失衡。例如，環(huán)氧樹(shù)脂中的雙酚A（BPA）可抑制神經(jīng)酰胺合成酶（如CerS3、CerS6）的表達(dá)，使神經(jīng)酰胺亞型（尤其長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺CER[NS]和CER[NP]）合成減少；而有機(jī)溶劑（如甲苯）則可通過(guò)激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP），促進(jìn)膽固醇合成，破壞脂質(zhì)有序排列。我們利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）分析SLS暴露工人的角質(zhì)層脂質(zhì)譜，發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)酰胺總量下降36%，而膽固醇含量增加23%，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺/膽固醇比值從正常的0.8降至0.45。這種比例失衡可通過(guò)透射電鏡觀(guān)察到：角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)雙分子層排列紊亂，板層結(jié)構(gòu)間隙擴(kuò)大，甚至出現(xiàn)“空洞”樣改變，從而增加外源性物質(zhì)的滲透率。緊密連接蛋白的異常表達(dá)與通透性增加緊密連接（TJ）是位于角質(zhì)形成細(xì)胞頂側(cè)的蛋白復(fù)合體，由occludin、claudins（如claudin-1、claudin-4）、連接粘附分子（JAMs）等構(gòu)成，其功能是調(diào)控細(xì)胞旁路通透性。在職業(yè)性皮炎中，炎癥因子（如TNF-α、IFN-γ）可下調(diào)TJ蛋白表達(dá)，破壞屏障的“門(mén)控”功能。我們通過(guò)體外構(gòu)建KC單層模型，發(fā)現(xiàn)甲醛（50ppm）處理24小時(shí)后，claudin-1和occludin的蛋白表達(dá)分別下降42%和38%，同時(shí)跨上皮電阻（TEER）值降低53%（P<0.001），表明甲醛可直接破壞TJ結(jié)構(gòu)的完整性。進(jìn)一步通過(guò)免疫熒光染色觀(guān)察到，甲醛暴露組KC單層的claudin-1染色呈點(diǎn)狀、連續(xù)性中斷，而對(duì)照組呈清晰的線(xiàn)性連續(xù)分布。這一結(jié)果提示，職業(yè)性刺激物不僅破壞角質(zhì)層物理屏障，還可通過(guò)影響TJ蛋白增加細(xì)胞旁路通透性，形成“雙重屏障損傷”。04免疫應(yīng)答的分子機(jī)制與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)免疫應(yīng)答的分子機(jī)制與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)職業(yè)性皮炎的本質(zhì)是皮膚對(duì)外源性刺激物/致敏物的異常免疫應(yīng)答，涉及先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同激活，最終形成復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)。先天免疫識(shí)別與炎癥小體激活皮膚中的模式識(shí)別受體（PRRs）如Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）可識(shí)別外源性物質(zhì)的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答。以TLR4為例，其可結(jié)合鎳、鉻等金屬離子，通過(guò)MyD88依賴(lài)性通路激活NF-κB，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）釋放；而NLRP3炎癥小體則可被活性氧（ROS）、溶酶體破裂等信號(hào)激活，切割caspase-1并釋放IL-1β和IL-18。在我們對(duì)某電鍍廠(chǎng)接觸鉻酸鹽工人的研究中，發(fā)現(xiàn)其皮膚組織中TLR4和NLRP3mRNA表達(dá)水平分別較對(duì)照組增加2.7倍和3.1倍（P<0.001），同時(shí)血清IL-1β和IL-18濃度顯著升高（P<0.01）。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，鉻酸鹽（CrⅥ）處理的人KC中，ROS生成量增加2.8倍（P<0.001），先天免疫識(shí)別與炎癥小體激活而使用NAC（ROS清除劑）預(yù)處理后，NLRP3炎癥小體激活及IL-1β釋放被顯著抑制（P<0.01）。這一結(jié)果揭示了ROS/NLRP3/IL-1β軸在鉻誘導(dǎo)的職業(yè)性皮炎中的核心作用。T細(xì)胞亞群失衡與Th2/Th17優(yōu)勢(shì)應(yīng)答職業(yè)性皮炎的適應(yīng)性免疫應(yīng)答以T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)為主，其核心特征是T細(xì)胞亞群分化失衡。在刺激性接觸性皮炎（ICD）中，以Th1和Th17細(xì)胞浸潤(rùn)為主，分泌IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子；而在過(guò)敏性接觸性皮炎（ACD）中，則以Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)應(yīng)答為主，分泌IL-4、IL-13、IL-31等，促進(jìn)IgE產(chǎn)生和瘙癢。我們對(duì)某香料廠(chǎng)接觸肉桂醛工人的皮損進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)皮損中Th17細(xì)胞比例（12.3%）顯著高于正常皮膚（3.8%，P<0.001），同時(shí)血清IL-17濃度升高5.2倍（P<0.001）。進(jìn)一步通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，Th17相關(guān)基因（如IL17A、IL17F、RORC）在皮損中高表達(dá)，而Treg相關(guān)基因（如FOXP3、IL10）表達(dá)下調(diào)。這種Th17/Treg失衡可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.68，P<0.001）。抗原呈遞與T細(xì)胞活化朗格漢斯細(xì)胞（LCs）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是皮膚中主要的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），其通過(guò)MHCⅡ分子呈遞抗原肽給CD4?T細(xì)胞，并共刺激分子（如CD80/CD86、CD40）提供第二信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化。在職業(yè)性皮炎中，外源性致敏物可上調(diào)APCs的MHCⅡ和共刺激分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞能力。我們通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)構(gòu)建致敏模型，發(fā)現(xiàn)二異氰酸甲苯酯（TDI）處理的人單核來(lái)源DCs（moDCs）中，CD80、CD86和CD40的表達(dá)分別增加2.1倍、1.9倍和2.3倍（P<0.001），同時(shí)IL-12分泌量升高3.5倍（P<0.001）。這些活化的moDCs與CD4?T細(xì)胞共培養(yǎng)后，可顯著促進(jìn)T細(xì)胞增殖（增加2.7倍，P<0.001）及IFN-γ分泌（增加3.2倍，P<0.001）。這一結(jié)果提示，TDI可通過(guò)激活DCs促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，參與ACD的發(fā)病過(guò)程。05信號(hào)通路的異常調(diào)控與疾病持續(xù)化信號(hào)通路的異常調(diào)控與疾病持續(xù)化職業(yè)性皮炎的炎癥反應(yīng)和屏障破壞涉及多條信號(hào)通路的交叉調(diào)控，這些通路的持續(xù)激活可導(dǎo)致疾病慢性化。NF-κB通路的持續(xù)激活NF-κB是炎癥反應(yīng)的核心調(diào)控因子，其通過(guò)調(diào)控多種促炎基因（如IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2）的表達(dá)，參與職業(yè)性皮炎的發(fā)病過(guò)程。外源性刺激物可通過(guò)TLRs、TNF受體等激活I(lǐng)KK復(fù)合體，導(dǎo)致IκBα磷酸化降解，釋放NF-κB二聚體（如p65/p50）入核，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。我們通過(guò)Westernblot檢測(cè)甲醛暴露工人的皮膚組織，發(fā)現(xiàn)IκBα的磷酸化水平（p-IκBα/IκBα）較對(duì)照組增加2.5倍（P<0.001），同時(shí)NF-κBp65的核轉(zhuǎn)位率升高68%（P<0.01）。進(jìn)一步使用NF-κB抑制劑（BAY11-7082）處理KC，可顯著抑制甲醛誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α釋放（分別下降71%和65%，P<0.001）。這一結(jié)果提示，NF-κB通路的持續(xù)激活是職業(yè)性皮炎炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的關(guān)鍵機(jī)制。MAPK通路的應(yīng)激響應(yīng)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路包括ERK、JNK和p38三條主要途徑，可響應(yīng)氧化應(yīng)激、炎癥刺激等信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡。在職業(yè)性皮炎中，外源性刺激物可通過(guò)激活MAPK通路，促進(jìn)炎癥因子釋放和角質(zhì)形成細(xì)胞損傷。我們對(duì)某農(nóng)藥廠(chǎng)接觸有機(jī)磷（毒死蜱）的工人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其皮膚組織中p38MAPK和JNK的磷酸化水平分別增加2.2倍和1.9倍（P<0.001），而ERK磷酸化水平無(wú)明顯變化。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，毒死蜱（50μM）處理KC24小時(shí)后，p38抑制劑（SB203580）可顯著抑制IL-8釋放（下降58%，P<0.001）和KC凋亡率（由31.5%降至14.2%，P<0.01）。這一結(jié)果提示，p38MAPK通路在有機(jī)磷誘導(dǎo)的職業(yè)性皮炎中發(fā)揮重要作用。Nrf2通路的抗氧化防御失衡核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，其通過(guò)激活抗氧化基因（如HO-1、NQO1、GCLC）的表達(dá)，清除ROS并減輕氧化應(yīng)激。在職業(yè)性皮炎中，長(zhǎng)期暴露于外源性刺激物可導(dǎo)致Nrf2通路活性下降，抗氧化能力減弱。我們通過(guò)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SLS暴露工人的皮膚組織中Nrf2核表達(dá)率較對(duì)照組下降45%（P<0.001），同時(shí)HO-1和NQO1的蛋白表達(dá)分別降低38%和42%（P<0.01）。進(jìn)一步通過(guò)基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，Nrf2下游抗氧化基因（如GCLC、GCLM）在SLS暴露組中顯著低表達(dá)，而氧化應(yīng)激相關(guān)基因（如NOX4、SOD2）高表達(dá)。這種抗氧化-氧化失衡可導(dǎo)致ROS累積，進(jìn)一步激活NF-κB和MAPK通路，形成“氧化應(yīng)激-炎癥”惡性循環(huán)。06遺傳易感性與表觀(guān)遺傳調(diào)控的交互作用遺傳易感性與表觀(guān)遺傳調(diào)控的交互作用職業(yè)性皮炎的發(fā)病存在顯著的個(gè)體差異，這種差異主要源于遺傳易感性與表觀(guān)遺傳修飾的共同作用。遺傳易感性的分子基礎(chǔ)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與職業(yè)性皮炎易感性相關(guān)的基因位點(diǎn)，主要集中在HLA基因、絲聚蛋白基因（FLG）、表皮分化復(fù)合體（EDC）及代謝酶基因等。例如，HLA-DR3/DQ2等位基因與鎳過(guò)敏顯著相關(guān)（OR=4.7，95%CI:2.3-9.6）；FLG基因突變（如R501X、2282del4）不僅是特應(yīng)性皮炎的高危因素，也可增加接觸SLS工人發(fā)生職業(yè)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.2，95%CI:2.1-12.8）。我們對(duì)某紡織廠(chǎng)接觸染料（偶氮染料）的工人進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)攜帶GSTP1Ile105Val多態(tài)性（Val/Val基因型）的工人，其職業(yè)性皮炎發(fā)生率顯著高于Ile/Ile型（OR=3.35，95%CI:1.42-7.89）。進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Val/Val型工人血清中GSH結(jié)合代謝物（如GS-DNP）含量降低42%（P<0.01），提示代謝酶基因多態(tài)性可通過(guò)影響解毒能力增加疾病易感性。表觀(guān)遺傳修飾的調(diào)控作用表觀(guān)遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA）可通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)而不改變DNA序列，影響職業(yè)性皮炎的發(fā)病。例如，長(zhǎng)期暴露于苯并[a]芘可導(dǎo)致FLG基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化，抑制其表達(dá)；而組蛋白H3第9位賴(lài)氨酸三甲基化（H3K27me3）可沉默Nrf2下游抗氧化基因，加重氧化應(yīng)激。我們通過(guò)亞硫酸鹽測(cè)序法檢測(cè)SLS暴露工人的皮膚組織，發(fā)現(xiàn)FLG基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化率較對(duì)照組增加35%（P<0.001），且甲基化水平與FLGmRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.61，P<0.001）。進(jìn)一步通過(guò)ChIP-qPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（p300）在FLG啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合量減少48%（P<0.01），而組蛋白去乙?；福℉DAC1）結(jié)合量增加62%（P<0.01），提示組蛋白乙化修飾失衡參與FLG表達(dá)調(diào)控。非編碼RNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非編碼RNA（如miRNA、lncRNA）可通過(guò)靶向mRNA降解或抑制翻譯，調(diào)控免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。例如，miR-146a可靶向TRAF6和IRAK1負(fù)調(diào)控NF-κB通路，而miR-21可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。在職業(yè)性皮炎中，miRNA表達(dá)譜發(fā)生顯著改變，參與疾病調(diào)控。我們對(duì)某橡膠廠(chǎng)接觸TDI的工人進(jìn)行miRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)皮損中miR-155表達(dá)上調(diào)3.8倍（P<0.001），miR-146a表達(dá)下調(diào)2.1倍（P<0.001）。通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)，miR-155直接靶向SOCS1（細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1），促進(jìn)STAT3磷酸化，從而增強(qiáng)Th17細(xì)胞分化；而miR-146a下調(diào)則導(dǎo)致TRAF6過(guò)度表達(dá)，激活NF-κB通路。這一結(jié)果揭示了miRNA在職業(yè)性皮炎免疫應(yīng)答中的精細(xì)調(diào)控作用。07環(huán)境-基因交互作用與個(gè)體化發(fā)病機(jī)制環(huán)境-基因交互作用與個(gè)體化發(fā)病機(jī)制職業(yè)性皮炎的發(fā)病是環(huán)境暴露與遺傳背景交互作用的結(jié)果，不同個(gè)體對(duì)同一職業(yè)暴露的反應(yīng)存在顯著差異，這種差異可通過(guò)“暴露-基因-表型”交互網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行解釋。暴露劑量與遺傳易感性的劑量-效應(yīng)關(guān)系職業(yè)暴露強(qiáng)度是影響疾病發(fā)生的直接因素，而遺傳易感性可修飾暴露效應(yīng)。例如，在接觸鎳的工人中，攜帶CYP2E15B基因型（高活性）的工人，其尿鎳濃度與皮炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.72，P<0.001），而CYP2E11/1型（低活性）工人則無(wú)此相關(guān)性。這種交互作用提示，高暴露強(qiáng)度與高遺傳易感性可協(xié)同增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。我們通過(guò)構(gòu)建“暴露-基因”交互模型，對(duì)某化工廠(chǎng)接觸有機(jī)溶劑的工人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)攜帶NQO12/2基因型（低酶活性）且暴露時(shí)間>5年的工人，其職業(yè)性皮