肝癌免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型演講人2026-01-12

04/免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型的理論基礎(chǔ)03/肝癌治療現(xiàn)狀與療效預(yù)測的臨床必要性02/引言：肝癌治療困境與精準(zhǔn)預(yù)測的臨床需求01/肝癌免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型06/模型的臨床應(yīng)用與價值實(shí)現(xiàn)05/療效預(yù)測模型的構(gòu)建方法與技術(shù)路徑08/總結(jié)與展望07/挑戰(zhàn)與未來展望目錄01ONE肝癌免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型02ONE引言：肝癌治療困境與精準(zhǔn)預(yù)測的臨床需求

引言：肝癌治療困境與精準(zhǔn)預(yù)測的臨床需求原發(fā)性肝癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌（HCC）占比約85%-90%。據(jù)《2023年全球癌癥統(tǒng)計》數(shù)據(jù)，我國肝癌新發(fā)病例和死亡病例分別占全球的45.3%和47.1，嚴(yán)重威脅人民生命健康。在治療手段上，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）和以索拉非尼、侖伐替尼、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表的靶向藥物，已成為中晚期肝癌治療的基石。尤其是“免疫+靶向”聯(lián)合治療策略（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼等），在多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（如IMbrave150、COSMIC-312）中展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)治療的療效，中位總生存期（OS）突破19個月，客觀緩解率（ORR）提升至30%以上。

引言：肝癌治療困境與精準(zhǔn)預(yù)測的臨床需求然而，臨床實(shí)踐中的現(xiàn)實(shí)困境是：即便采用同一聯(lián)合方案，不同患者的療效仍存在巨大差異——部分患者可實(shí)現(xiàn)長期生存甚至臨床治愈，而另一些患者則在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或嚴(yán)重不良反應(yīng)。這種“同病不同治”的現(xiàn)象，本質(zhì)上是腫瘤異質(zhì)性和患者個體差異的綜合體現(xiàn)。例如，IMbrave150研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療組的ORR為33%，意味著近70%的患者未能從聯(lián)合治療中獲益；同時，約15%-20%的患者會出現(xiàn)3-4級免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、肝炎等，甚至因治療毒性中斷治療。因此，如何在治療前精準(zhǔn)預(yù)測患者對免疫聯(lián)合靶向治療的響應(yīng)潛力，篩選“優(yōu)勢人群”，避免無效治療和過度治療，已成為肝癌個體化診療的核心挑戰(zhàn)。

引言：肝癌治療困境與精準(zhǔn)預(yù)測的臨床需求作為一名深耕肝癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的從業(yè)者，我在臨床工作中深刻體會到：療效預(yù)測模型的構(gòu)建不僅是科學(xué)問題，更是“以患者為中心”的臨床需求。當(dāng)一位晚期肝癌患者面臨“是否選擇聯(lián)合治療”“治療獲益概率有多大”“毒副反應(yīng)風(fēng)險多高”的抉擇時，一個可靠的預(yù)測模型能為醫(yī)患溝通提供客觀依據(jù)，讓治療決策從“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動”轉(zhuǎn)向“數(shù)據(jù)驅(qū)動”?；诖?，本文將從肝癌治療現(xiàn)狀出發(fā)，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型的理論基礎(chǔ)、構(gòu)建方法、臨床應(yīng)用及未來方向，以期為推動肝癌精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展提供思路。03ONE肝癌治療現(xiàn)狀與療效預(yù)測的臨床必要性

肝癌治療手段的演進(jìn)與局限傳統(tǒng)治療模式的瓶頸在免疫治療和靶向治療問世前，中晚期肝癌的治療以手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）為主，但適用于局部治療的患者不足30%；對于晚期不可切除患者，索拉非尼作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，中位OS僅10.7個月，ORR約2%，且存在手足皮膚反應(yīng)、腹瀉等顯著毒副作用。盡管后續(xù)侖伐替尼等二代TKI在ORR（ORR約24%）和PFS（中位PFS7.4個月）上有所改善，但仍未突破“療效天花板”。

肝癌治療手段的演進(jìn)與局限免疫聯(lián)合靶向治療的突破與挑戰(zhàn)免疫治療通過激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，靶向治療通過抑制腫瘤血管生成和增殖信號，兩者聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)：靶向藥物（如抗VEGF抗體）可改善腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制狀態(tài)（如減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟），增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤和活性；ICI則可解除T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制，恢復(fù)抗腫瘤免疫。這種“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)已在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證：IMbrave150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗較索拉非尼顯著延長OS（19.2個月vs13.4個月）和PFS（6.8個月vs4.3個月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險風(fēng)險比（HR）=0.59；COSMIC-312研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗較侖伐替尼單藥顯著提升ORR（24%vs8.6%）。

肝癌治療手段的演進(jìn)與局限免疫聯(lián)合靶向治療的突破與挑戰(zhàn)然而，聯(lián)合治療的“廣譜響應(yīng)”特性并未解決“個體差異”問題：一方面，部分患者（如高TMB、PD-L1陽性）可能獲得長期緩解，甚至達(dá)到“無疾病生存（DFS）”；另一方面，部分患者（如血管生成異常、免疫排斥微環(huán)境）可能迅速進(jìn)展，且聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)（如高血壓、蛋白尿、irAEs）較單藥更復(fù)雜，增加了管理難度。因此，如何從“聯(lián)合治療有效”的群體中篩選“個體獲益”的患者，成為優(yōu)化治療策略的關(guān)鍵。

療效預(yù)測的臨床價值指導(dǎo)個體化治療決策療效預(yù)測模型可通過整合患者的臨床特征、病理特征、分子標(biāo)志物等多維度信息，輸出“響應(yīng)概率”和“風(fēng)險分層”。例如，對于預(yù)測模型評分為“高響應(yīng)概率”的患者，可優(yōu)先推薦免疫聯(lián)合靶向治療；對于“低響應(yīng)概率”患者，可考慮臨床試驗(yàn)、局部治療或序貫治療，避免無效治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和身體損傷。

療效預(yù)測的臨床價值優(yōu)化醫(yī)療資源配置免疫聯(lián)合靶向治療費(fèi)用高昂（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗年治療費(fèi)用約20-30萬元），若70%患者無效，將造成巨大的醫(yī)療資源浪費(fèi)。預(yù)測模型通過篩選優(yōu)勢人群，可提高治療成本-效益比，讓有限的醫(yī)療資源惠及更可能獲益的患者。

療效預(yù)測的臨床價值動態(tài)監(jiān)測治療響應(yīng)療效預(yù)測模型不僅可用于治療前評估，還可通過整合治療過程中的動態(tài)數(shù)據(jù)（如外周血標(biāo)志物、影像學(xué)變化）實(shí)時更新預(yù)測結(jié)果，指導(dǎo)治療方案調(diào)整。例如，治療2個月后若模型預(yù)測響應(yīng)概率下降，可及時更換治療策略，避免疾病進(jìn)展。04ONE免疫聯(lián)合靶向療效預(yù)測模型的理論基礎(chǔ)

免疫與靶向治療的協(xié)同機(jī)制免疫治療的生物學(xué)基礎(chǔ)免疫治療的核心是解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制。PD-1/PD-L1通路是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞因子分泌，形成“免疫耐受”。ICI通過阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。此外，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）等也與免疫治療響應(yīng)相關(guān)：高TMB患者可產(chǎn)生更多新抗原，增強(qiáng)免疫識別；TILs豐富（尤其是CD8+T細(xì)胞）的患者，免疫治療響應(yīng)率更高。

免疫與靶向治療的協(xié)同機(jī)制靶向治療的生物學(xué)基礎(chǔ)靶向治療主要通過抑制腫瘤血管生成和增殖信號通路發(fā)揮作用。以VEGF/VEGFR通路為例：VEGF是促進(jìn)血管生成的關(guān)鍵因子，高表達(dá)VEGF的腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常、通透性增加，導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤受阻；抗VEGF藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可normalize腫瘤血管，改善TME的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。此外，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路抑制也可直接抑制腫瘤增殖，間接影響免疫微環(huán)境。

免疫與靶向治療的協(xié)同機(jī)制聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)免疫聯(lián)合靶向的協(xié)同作用體現(xiàn)在多個層面：①靶向藥物改善TME：抗VEGF藥物可減少髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等免疫抑制細(xì)胞浸潤，上調(diào)MHC分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞；②免疫藥物增強(qiáng)靶向療效：ICI可激活T細(xì)胞，通過“旁觀者效應(yīng)”殺傷靶向藥物耐藥的腫瘤細(xì)胞；③克服耐藥機(jī)制：靶向治療可能減少腫瘤免疫逃逸相關(guān)因子（如PD-L1、TGF-β）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥。

療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物療效預(yù)測模型的核心是篩選與免疫聯(lián)合靶向響應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物。目前，標(biāo)志物可分為以下幾類：

療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物免疫相關(guān)標(biāo)志物1-PD-L1表達(dá)：腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)是ICI響應(yīng)的經(jīng)典標(biāo)志物，但在肝癌中PD-L1陽性率約30%-50%，且與療效相關(guān)性不一致（可能與抗體克隆、cut-off值設(shè)定有關(guān)）。2-TMB：高TMB（如≥10mut/Mb）患者可能產(chǎn)生更多新抗原，增強(qiáng)免疫識別。但肝癌TMB普遍較低（中位TMB約5mut/Mb），其預(yù)測價值需進(jìn)一步驗(yàn)證。3-TILs：CD8+T細(xì)胞浸潤密度高、CD8+/Treg比值高的患者，免疫治療響應(yīng)率更高。但TILs檢測依賴病理切片，存在采樣誤差。4-外周血免疫細(xì)胞亞群：如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、循環(huán)T細(xì)胞亞群（如exhaustedCD8+T細(xì)胞比例）等，可作為無創(chuàng)預(yù)測標(biāo)志物。

療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物血管生成相關(guān)標(biāo)志物-VEGF/VEGFR表達(dá)：血清VEGF高表達(dá)、腫瘤組織VEGFR2陽性患者，抗血管生成靶向治療響應(yīng)率更高。-微血管密度（MVD）：MVD高的腫瘤血管生成活躍，抗VEGF藥物可能更有效。

療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物分子分型標(biāo)志物肝癌分子分型（如HCC分類系統(tǒng)）將腫瘤分為增殖型、代謝型、間質(zhì)型、免疫型等，其中“免疫型”腫瘤對免疫治療響應(yīng)率更高，“增殖型”對靶向治療更敏感。

療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物液體活檢標(biāo)志物-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：治療前ctDNA水平高、治療中ctDNA快速清除的患者，PFS和OS更長；ctDNA突變譜（如TP53、CTNNB1突變）也與療效相關(guān)。-循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）：CTCs數(shù)量及表型（如PD-L1表達(dá)）可動態(tài)反映腫瘤負(fù)荷和免疫狀態(tài)。

多組學(xué)整合的理論依據(jù)1單一標(biāo)志物難以全面反映腫瘤異質(zhì)性和患者個體差異，多組學(xué)整合（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、影像組）是構(gòu)建高效預(yù)測模型的必然趨勢。例如：2-基因組+轉(zhuǎn)錄組：整合基因突變（如TERTpromoter突變、CTNNB1突變）和基因表達(dá)譜（如干擾素信號通路、血管生成通路相關(guān)基因），可更精準(zhǔn)預(yù)測響應(yīng)；3-蛋白組+代謝組：血清蛋白標(biāo)志物（如AFP、AFP-L3）與代謝物（如乳酸、酮體）聯(lián)合，可反映腫瘤代謝狀態(tài)和治療響應(yīng)；4-影像組+臨床數(shù)據(jù)：影像組學(xué)通過提取CT/MRI的紋理特征（如腫瘤異質(zhì)性、邊緣模糊度），可無創(chuàng)評估腫瘤微環(huán)境，與臨床數(shù)據(jù)（如BCLC分期、肝功能）聯(lián)合提升預(yù)測效能。05ONE療效預(yù)測模型的構(gòu)建方法與技術(shù)路徑

數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理數(shù)據(jù)來源與類型-臨床數(shù)據(jù)：人口學(xué)特征（年齡、性別）、肝病背景（HBV/HCV感染、肝硬化）、肝功能（Child-Pugh分級、ALBI分級）、治療史（手術(shù)、TACE、靶向/免疫治療史）、實(shí)驗(yàn)室檢查（AFP、膽紅素、白蛋白等）；-病理數(shù)據(jù)：腫瘤組織學(xué)類型、分化程度、PD-L1表達(dá)、TILs、MVD等；-影像數(shù)據(jù)：治療前CT/MRI影像（包括平掃、動脈期、門脈期、延遲期）；-多組學(xué)數(shù)據(jù)：基因組（全外顯子測序、靶向測序）、轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）、蛋白組（質(zhì)譜）、代謝組（液相色譜-質(zhì)譜）、液體活檢（ctDNA、CTCs）；-療效數(shù)據(jù)：ORR（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）、PFS、OS、irAEs等（需明確隨訪時間窗和評估標(biāo)準(zhǔn)）。

數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制-臨床數(shù)據(jù)：分類變量（如性別、HBV感染）進(jìn)行編碼（如0/1），連續(xù)變量（如年齡、AFP）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（Z-score歸一化）或分箱；12-影像數(shù)據(jù)：需進(jìn)行圖像配準(zhǔn)、分割（手動或AI分割）、特征提?。y理特征、形狀特征、強(qiáng)度特征），確保不同中心圖像的可比性。3-多組學(xué)數(shù)據(jù)：基因組數(shù)據(jù)需過濾低質(zhì)量變異位點(diǎn)（如深度<100×、變異allelefrequency<5%），轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)需進(jìn)行批次效應(yīng)校正（ComBat、limma包）和差異表達(dá)分析；

數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理缺失值處理與樣本量計算-缺失值<5%：直接刪除或均值填充；5%-20%：采用多重插補(bǔ)（MICE算法）；>20%：考慮刪除變量或樣本；-樣本量需滿足統(tǒng)計要求：根據(jù)模型復(fù)雜度（如納入10個變量，需100-200例樣本），且需訓(xùn)練集：驗(yàn)證集：測試集=7：1.5：1.5的比例劃分。

特征工程與篩選特征生成-衍生特征：基于臨床數(shù)據(jù)計算復(fù)合指標(biāo)，如ALBI分級、NLR、PLR、GPI（GPI=AFP×NLR×PLR）；-影像組學(xué)特征：從CT/MRI中提取上千個紋理特征（如灰度共生矩陣、灰度游程矩陣），通過主成分分析（PCA）降維；-交互特征：構(gòu)建免疫標(biāo)志物與靶向標(biāo)志物的交互項(xiàng)（如PD-L1×VEGF）。

特征工程與篩選特征篩選-單因素篩選：采用卡方檢驗(yàn)（分類變量）、t檢驗(yàn)/ANOVA（連續(xù)變量）篩選與療效相關(guān)的變量（P<0.1）；-多因素篩選：采用LASSO回歸（通過L1正則化剔除冗余變量）、隨機(jī)森林（基于特征重要性排序）、XGBoost（SHAP值分析）進(jìn)一步篩選；-共線性分析：計算方差膨脹因子（VIF），剔除VIF>5的共線性變量。

模型算法選擇與優(yōu)化傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法-邏輯回歸（LR）：簡單可解釋，適合線性關(guān)系數(shù)據(jù)的建模，可作為基線模型；-隨機(jī)森林（RF）：基于集成學(xué)習(xí)的決策樹算法，抗過擬合能力強(qiáng)，可輸出特征重要性，適合處理混合類型數(shù)據(jù)；-支持向量機(jī)（SVM）：適合高維數(shù)據(jù)，通過核函數(shù)（如RBF）處理非線性關(guān)系，但對樣本量敏感；-XGBoost/LightGBM：梯度提升樹算法，訓(xùn)練速度快，預(yù)測精度高，是目前臨床預(yù)測模型的主流算法之一。

模型算法選擇與優(yōu)化深度學(xué)習(xí)算法-卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）：用于影像組學(xué)特征提取，可直接從CT/MRI圖像中學(xué)習(xí)深層特征，避免手動分割和特征工程的偏差；01-循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）：用于處理時序數(shù)據(jù)（如治療過程中的動態(tài)標(biāo)志物變化），捕捉時間依賴性；02-圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）：用于分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)（如蛋白互作網(wǎng)絡(luò)），建?；?蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜關(guān)系；03-多模態(tài)融合模型：如基于注意力機(jī)制的CNN+MLP模型，整合影像、臨床、多組學(xué)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)多源信息互補(bǔ)。04

模型算法選擇與優(yōu)化模型優(yōu)化與集成-超參數(shù)調(diào)優(yōu)：采用網(wǎng)格搜索（GridSearch）、隨機(jī)搜索（RandomSearch）或貝葉斯優(yōu)化（BayesianOptimization）優(yōu)化算法參數(shù)（如RF的樹深度、XGBoost的學(xué)習(xí)率）；-集成學(xué)習(xí)：通過投票（Voting）、堆疊（Stacking）或提升（Boosting）融合多個基模型，提升預(yù)測穩(wěn)定性（如RF+XGBoost+LightGBM集成）。

模型驗(yàn)證與評估驗(yàn)證策略-內(nèi)部驗(yàn)證：采用K折交叉驗(yàn)證（K=5或10）或Bootstrap重采樣（1000次）評估模型在訓(xùn)練集上的穩(wěn)定性；-外部驗(yàn)證：采用獨(dú)立外部數(shù)據(jù)集（不同中心、不同人群）驗(yàn)證模型的泛化能力，避免過擬合。

模型驗(yàn)證與評估評估指標(biāo)-分類指標(biāo)：準(zhǔn)確率（Accuracy）、靈敏度（Sensitivity）、特異度（Specificity）、AUC-ROC曲線（綜合評估區(qū)分度）、AUC-PR曲線（適用于不平衡數(shù)據(jù)）；-回歸指標(biāo)：均方誤差（MSE）、決定系數(shù)（R2）；-臨床實(shí)用性：校準(zhǔn)曲線（評估預(yù)測值與實(shí)際值的一致性）、決策曲線分析（DCA，評估模型在臨床閾值概率內(nèi)的凈獲益）。

模型驗(yàn)證與評估模型解釋性-傳統(tǒng)模型：通過回歸系數(shù)（LR）、特征重要性（RF、XGBoost）解釋變量貢獻(xiàn)；-深度學(xué)習(xí)模型：采用SHAP（SHapleyAdditiveexPlanations）值、LIME（LocalInterpretableModel-agnosticExplanations）方法，可視化單個樣本的預(yù)測依據(jù)（如“該患者預(yù)測為高響應(yīng)，主要因PD-L1陽性、ctDNA水平低”）。06ONE模型的臨床應(yīng)用與價值實(shí)現(xiàn)

臨床整合：從“數(shù)據(jù)”到“決策”電子病歷系統(tǒng)（EMR）嵌入將訓(xùn)練好的模型以插件形式嵌入EMR系統(tǒng)，醫(yī)生在開具治療處方前，可輸入患者臨床數(shù)據(jù)、影像報告、病理結(jié)果等，實(shí)時獲得預(yù)測結(jié)果（如“高響應(yīng)概率：82%”“3-4級irAEs風(fēng)險：15%”），輔助治療決策。例如，對于預(yù)測“低響應(yīng)概率”的患者，可考慮參加臨床試驗(yàn)（如雙免疫聯(lián)合、ADC藥物）或局部治療+系統(tǒng)治療的序貫策略。

臨床整合：從“數(shù)據(jù)”到“決策”多學(xué)科診療（MDT）支持預(yù)測模型結(jié)果可作為MDT討論的客觀依據(jù)，結(jié)合影像科、病理科、腫瘤科等多專家意見，制定個體化治療方案。例如，對于“高響應(yīng)概率+低irAEs風(fēng)險”患者，可優(yōu)先推薦免疫聯(lián)合靶向治療；對于“高響應(yīng)概率+高irAEs風(fēng)險”患者，需加強(qiáng)治療前評估和毒副風(fēng)險管理。

臨床整合：從“數(shù)據(jù)”到“決策”患者溝通與知情同意模型預(yù)測結(jié)果可轉(zhuǎn)化為可視化圖表（如“響應(yīng)概率餅圖”“生存曲線”），幫助患者理解治療獲益與風(fēng)險，提高治療依從性。例如，向患者展示“您的聯(lián)合治療響應(yīng)概率為85%，中位PFS預(yù)計為12個月”，比單純告知“有效率約30%”更具說服力。

患者分層與精準(zhǔn)治療優(yōu)勢人群篩選通過預(yù)測模型將患者分為“高響應(yīng)人群”“中響應(yīng)人群”“低響應(yīng)人群”：-高響應(yīng)人群：推薦免疫聯(lián)合靶向一線治療，可考慮延長治療時間（如持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性）；-中響應(yīng)人群：考慮聯(lián)合局部治療（如TACE+系統(tǒng)治療）或序貫治療（靶向治療后免疫維持）；-低響應(yīng)人群：避免無效聯(lián)合治療，推薦臨床試驗(yàn)（如CAR-T、雙特異性抗體）或最佳支持治療。

患者分層與精準(zhǔn)治療風(fēng)險分層與毒性管理模型可預(yù)測irAEs風(fēng)險（如免疫性肝炎、肺炎），對高風(fēng)險患者（如預(yù)測“3-4級irAEs風(fēng)險>20%”）提前給予糖皮質(zhì)激素預(yù)防，治療中密切監(jiān)測肝功能、肺功能等指標(biāo)，及時調(diào)整治療強(qiáng)度。

預(yù)后評估與動態(tài)監(jiān)測治療前基線評估模型基于治療前數(shù)據(jù)預(yù)測的PFS/OS，可作為患者預(yù)后分層依據(jù)，指導(dǎo)后續(xù)隨訪頻率（如高預(yù)后風(fēng)險患者每1-2個月復(fù)查影像，低風(fēng)險患者每3-4個月復(fù)查）。

預(yù)后評估與動態(tài)監(jiān)測治療中動態(tài)預(yù)測整合治療中動態(tài)數(shù)據(jù)（如治療1個月后的AFP變化、ctDNA清除情況、影像學(xué)緩解情況），更新預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)“實(shí)時療效評估”。例如，治療2個月后若模型預(yù)測“響應(yīng)概率從85%降至40%”，需及時更換治療方案。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值免疫聯(lián)合靶向治療費(fèi)用高昂，預(yù)測模型通過篩選優(yōu)勢人群，可顯著降低無效治療成本。一項(xiàng)基于IMbrave150研究的模型分析顯示，采用預(yù)測模型篩選高響應(yīng)患者（約占60%），可節(jié)省約35%的醫(yī)療費(fèi)用，同時提升質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。此外，模型可減少因無效治療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)管理成本，進(jìn)一步提升醫(yī)療資源利用效率。07ONE挑戰(zhàn)與未來展望

當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)異質(zhì)性肝癌病因復(fù)雜（HBV、HCV、酒精性、非酒精性脂肪性肝病等），治療手段多樣（手術(shù)、TACE、系統(tǒng)治療等），不同中心的數(shù)據(jù)在人群特征、治療方案、隨訪標(biāo)準(zhǔn)上存在差異，導(dǎo)致模型泛化能力受限。例如，中國肝癌患者以HBV相關(guān)為主（占比>80%），而歐美以HCV和酒精性為主，基于中國人群構(gòu)建的模型直接應(yīng)用于歐美人群可能效果不佳。

當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物的動態(tài)性與異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性不僅存在于空間層面（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶差異），也存在于時間層面（治療過程中進(jìn)化）；液體活檢標(biāo)志物（如ctDNA）的檢測敏感度和特異性仍需提高，且缺乏統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)（如測序深度、變異閾值）。

當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)模型可解釋性與臨床接受度深度學(xué)習(xí)模型（如CNN、GNN）雖然預(yù)測精度高，但“黑箱”特性導(dǎo)致醫(yī)生難以理解預(yù)測依據(jù)，影響臨床應(yīng)用；傳統(tǒng)模型（如LR、RF）可解釋性強(qiáng)，但預(yù)測精度有限，如何在“精度”與“可解釋性”間取得平衡是關(guān)鍵。

當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)臨床轉(zhuǎn)化障礙目前多數(shù)預(yù)測模型仍停留在回顧性研究階段，缺乏前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）驗(yàn)證；模型整合需要多學(xué)科合作（臨床、影像、病理、信息學(xué)），但跨團(tuán)隊(duì)協(xié)作機(jī)制尚不完善；此外，醫(yī)療數(shù)據(jù)隱私保護(hù)（如GDPR、HIPAA）也限制了多中心數(shù)據(jù)共享。

未來發(fā)展方向多中心數(shù)據(jù)共享與標(biāo)準(zhǔn)化建立肝癌療效預(yù)測模型的全球多中心數(shù)據(jù)庫（如類似TCGA、ICGC的肝癌預(yù)測數(shù)據(jù)庫），統(tǒng)一數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)（如RECIST1.1、irAEsCTCAEv5.0）、樣本處理流程（如ctDNA提取、PD-L1檢測抗體），通過聯(lián)邦學(xué)習(xí)（FederatedLearning）等技術(shù)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)“可用不可見”，在保護(hù)隱私的前提下整合多中心數(shù)據(jù)，提升模型泛化能力。

未來發(fā)展方向動態(tài)預(yù)測模型與實(shí)時監(jiān)測開發(fā)“動態(tài)預(yù)測模型”，整合治療前的基線數(shù)據(jù)、治療中的實(shí)時數(shù)據(jù)（如每周血常規(guī)、每月ctDNA檢測、每2個月影像學(xué)評估），通過在線學(xué)習(xí)算法（如OnlineXGBoost）實(shí)時更新預(yù)測結(jié)果，實(shí)現(xiàn)“個體化、全程化”療效監(jiān)測。例如，治療過程中若ctDNA水平較基線升高>2倍，即使影像學(xué)未進(jìn)展，模型也可預(yù)警