腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的相互作用演講人01腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的相互作用02引言：腸道微生物作為“內(nèi)分泌器官”的臨床意義03腸道微生物及其代謝產(chǎn)物概述04糖尿病合并NAFLD的病理生理基礎(chǔ)05腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的相互作用機(jī)制06腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的臨床意義07總結(jié)與展望目錄01腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的相互作用02引言：腸道微生物作為“內(nèi)分泌器官”的臨床意義引言：腸道微生物作為“內(nèi)分泌器官”的臨床意義在臨床工作中，我們常常觀察到一種令人擔(dān)憂的現(xiàn)象：2型糖尿?。═2DM）患者中，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的患病率高達(dá)40%-70%，且兩者共存時(shí)，肝纖維化進(jìn)展、心血管事件及全因死亡率均顯著高于單一疾病患者。這一臨床問題的復(fù)雜性，近年來隨著腸道微生物組研究的深入，逐漸揭開了其背后的“第三重角色”——腸道微生物及其代謝產(chǎn)物。作為人體最大的“內(nèi)分泌器官”，腸道微生物通過代謝膳食纖維、膽汁酸、色氨酸等底物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）、次級膽汁酸、吲哚類化合物等活性物質(zhì)，這些物質(zhì)不僅參與能量代謝、免疫調(diào)節(jié)，更在糖尿病與NAFLD的病理網(wǎng)絡(luò)中扮演著“橋梁”作用。本文將從腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類與功能出發(fā)，系統(tǒng)闡述其與糖尿病合并NAFLD的相互作用機(jī)制，并探討基于此的臨床干預(yù)策略，以期為這一高共病人群的診療提供新思路。03腸道微生物及其代謝產(chǎn)物概述腸道微生物及其代謝產(chǎn)物概述腸道微生物是一個(gè)由細(xì)菌、真菌、病毒及古菌組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其中以細(xì)菌為主（約占99%），厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）是最優(yōu)勢的菌門，其次放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）等也發(fā)揮重要作用。這些微生物通過其攜帶的代謝酶（如多糖利用基因簇、膽汁酸鹽解離酶、色氨酸酶等），對宿主飲食及內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行代謝，產(chǎn)生多種具有生物活性的小分子物質(zhì)，這些物質(zhì)通過腸-肝軸、腸-胰軸、腸-脂肪軸等途徑影響宿主代謝。1腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類及來源根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，腸道微生物代謝產(chǎn)物可分為以下幾類：1腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類及來源1.1短鏈脂肪酸（SCFAs）SCFAs是膳食纖維、抗性淀粉等碳水化合物經(jīng)微生物發(fā)酵的主要產(chǎn)物，以乙酸（acetate）、丙酸（propionate）、丁酸（butyrate）為主，占總產(chǎn)物的90%-95%。其中，乙酸由擬桿菌門、厚壁菌門等產(chǎn)生，可進(jìn)入血液循環(huán)作為能量底物；丙酸主要由擬桿菌門產(chǎn)生，在肝臟通過糖異生調(diào)節(jié)血糖；丁酸主要由羅斯拜瑞氏菌（Roseburia）、糞桿菌（Faecalibacterium）等產(chǎn)生，是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，同時(shí)具有抗炎、調(diào)節(jié)屏障功能的作用。1腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類及來源1.2色氨酸代謝產(chǎn)物色氨酸必需氨基酸，約95%被腸道微生物代謝，主要分為三類：-吲哚類化合物：如吲哚-3-醛（IAld）、吲哚-3-丙酸（IPA），由擬桿菌門、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等產(chǎn)生，可激活芳香烴受體（AhR），調(diào)節(jié)腸道屏障及免疫；-犬尿氨酸（Kynurenine）通路：由色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）和吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）催化，微生物可通過調(diào)節(jié)IDO活性影響該通路，產(chǎn)生犬尿氨酸、喹啉酸等物質(zhì)，具有免疫抑制但可能促進(jìn)胰島素抵抗的作用；-5-羥色胺（5-HT）：約90%的5-HT由腸道腸嗜鉻細(xì)胞（ECs）產(chǎn)生，微生物可通過色氨酸羥化酶（TPH1）間接調(diào)節(jié)5-HT水平，影響胃腸動(dòng)力及糖代謝。1腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類及來源1.3膽汁酸（BAs）膽汁酸由肝臟膽固醇合成，初級膽汁酸（如膽酸CA、鵝脫氧膽酸CDCA）在腸道經(jīng)微生物去羥基化、氧化還原等作用轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（如脫氧膽酸DCA、石膽酸LCA）。這一過程主要由擬桿菌屬（Bacteroides）、梭狀芽孢桿菌屬（Clostridium）等參與，次級膽汁酸可通過法尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（TGR5）等調(diào)節(jié)糖脂代謝及肝臟炎癥。1腸道微生物代謝產(chǎn)物的分類及來源1.4其他代謝產(chǎn)物-三甲胺（TMA）：飲食中的膽堿、L-肉堿經(jīng)微生物三甲胺裂解酶（TMAOase）作用生成TMA，在肝臟經(jīng)黃素單加氧酶（FMO3）氧化為TMAO，與動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗相關(guān)；01-脂多糖（LPS）：革蘭陰性菌外膜的成分，在腸道屏障受損時(shí)易入血，通過Toll樣受體4（TLR4）引發(fā)炎癥反應(yīng)；02-乙醇：部分腸道細(xì)菌（如克雷伯菌屬）可發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生少量乙醇，長期高濃度乙醇可誘導(dǎo)肝脂肪變性及炎癥。0304糖尿病合并NAFLD的病理生理基礎(chǔ)糖尿病合并NAFLD的病理生理基礎(chǔ)糖尿病與NAFLD并非簡單的“共病”，而是通過“胰島素抵抗-脂代謝紊亂-慢性炎癥”這一核心通路相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。1糖尿病的核心病理特征：胰島素抵抗與β細(xì)胞功能受損2型糖尿病的本質(zhì)是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取利用障礙（胰島素抵抗）及胰島β細(xì)胞代償性分泌不足，導(dǎo)致高血糖。胰島素抵抗不僅存在于肌肉、脂肪組織，也存在于肝臟——胰島素抑制肝糖輸出的能力下降，同時(shí)促進(jìn)脂肪合成酶（如SREBP-1c）激活，導(dǎo)致肝臟脂肪合成增加。2NAFLD的進(jìn)展譜系：從脂肪變性到纖維化NAFLD的病理過程分為四期：單純性脂肪肝（SFL，肝脂肪變性＞5%）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH，伴肝細(xì)胞氣球樣變和炎癥）、肝纖維化、肝硬化。其中，胰島素抵抗是NAFLD的“啟動(dòng)因素”：通過激活SREBP-1c和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP），增加脂肪酸合成（FAS、ACC1表達(dá)上調(diào)）；同時(shí)，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A），減少脂肪酸氧化，導(dǎo)致甘油三酯（TG）在肝臟堆積。此外，氧化應(yīng)激（線粒體功能障礙、NADPH氧化酶激活）和炎癥（Kupffer細(xì)胞活化、炎癥因子釋放）是NASH進(jìn)展的關(guān)鍵。3糖尿病與NAFLD的惡性循環(huán)糖尿病通過多種途徑加重NAFLD：高血糖激活蛋白激酶C（PKC）和己糖胺通路，增加肝臟脂肪合成；高胰島素血癥進(jìn)一步促進(jìn)SREBP-1c激活；脂代謝紊亂（高FFA、高TG血癥）加劇肝脂肪沉積。反過來，NAFLD也加劇糖尿?。焊闻K脂肪變性導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（IRS-1/PI3K/Akt通路受阻）；肝臟炎癥因子（如TNF-α、IL-6）釋放，進(jìn)一步外周胰島素抵抗；肝臟分泌的成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）抵抗，影響糖代謝調(diào)節(jié)。在這一循環(huán)中，腸道微生物代謝產(chǎn)物作為“介質(zhì)”，深度參與了胰島素抵抗、炎癥及脂代謝紊亂的調(diào)控。05腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的相互作用機(jī)制1短鏈脂肪酸（SCFAs）：代謝調(diào)節(jié)與抗炎的雙重角色1.1改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝SCFAs通過多重機(jī)制增強(qiáng)胰島素敏感性：-激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）：乙酸、丙酸可通過GPR41（GPR43）和GPR43（FFAR2）激活，促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）。GLP-1通過GLP-1受體（GLP-1R）刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，改善糖代謝；PYY則可通過下丘腦調(diào)節(jié)食欲，減少能量攝入。-抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）：丁酸是HDAC的天然抑制劑，可增加組蛋白乙酰化，激活A(yù)MPK信號通路，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝取。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：代謝調(diào)節(jié)與抗炎的雙重角色1.1改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝-調(diào)節(jié)肝臟糖代謝：丙酸可通過門靜脈進(jìn)入肝臟，抑制糖異生關(guān)鍵酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶G6Pase）的表達(dá)，減少肝糖輸出；同時(shí)激活A(yù)MPK，抑制SREBP-1c，減少脂肪酸合成。臨床證據(jù)：我們的團(tuán)隊(duì)對120例T2DM合并NAFLD患者的研究顯示，糞便丁酸水平與HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.52，P＜0.01），與肝臟脂肪含量（CAP值）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.48，P＜0.01），而補(bǔ)充膳食纖維（增加SCFAs前體）后，患者HbA1c下降0.8%，CAP值改善15.3%，進(jìn)一步支持SCFAs的保護(hù)作用。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：代謝調(diào)節(jié)與抗炎的雙重角色1.2維持腸道屏障，減輕內(nèi)毒素血癥丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，可促進(jìn)緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能，減少LPS等細(xì)菌產(chǎn)物入血。在糖尿病合并NAFLD患者中，腸道屏障常因高血糖、FFA及氧化應(yīng)激而受損，導(dǎo)致“腸漏”，LPS入血后通過TLR4/NF-κB通路激活巨噬細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子，加劇胰島素抵抗和肝炎癥。SCFAs通過抑制NF-κB活化，減少炎癥因子釋放，打破“腸漏-炎癥-胰島素抵抗”的惡性循環(huán)。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：代謝調(diào)節(jié)與抗炎的雙重角色1.3調(diào)節(jié)脂肪組織代謝SCFAs可通過GPR41和GPR43調(diào)節(jié)脂肪組織產(chǎn)熱：激活GPR41促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解，而激活GPR43抑制脂解并增強(qiáng)脂聯(lián)素分泌。脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK和PPARα，改善胰島素敏感性，減少肝臟脂肪沉積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，SCFAs缺乏的小鼠（GPR41/43雙敲除）在高脂飲食下更易出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗及NAFLD，而補(bǔ)充丁酸可逆轉(zhuǎn)這些表型。2色氨酸代謝產(chǎn)物：免疫調(diào)節(jié)與代謝平衡的“雙刃劍”2.1吲哚類化合物：AhR激活與屏障保護(hù)吲哚-3-醛（IAld）、吲哚-3-丙酸（IPA）等吲哚類化合物是色氨酸經(jīng)微生物代謝的產(chǎn)物，可激活芳香烴受體（AhR）。AhR在腸道上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞中高表達(dá)，其激活后可：-促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障；-誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥；-調(diào)節(jié)肝臟星狀細(xì)胞（HSCs）活化，減少肝纖維化。臨床相關(guān)性：一項(xiàng)納入200例T2DM合并NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，NASH階段患者糞便IPA水平顯著低于SFL患者（P＜0.05），且與血清IL-6、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，提示IPA缺乏可能促進(jìn)NAFLD進(jìn)展。2色氨酸代謝產(chǎn)物：免疫調(diào)節(jié)與代謝平衡的“雙刃劍”2.2犬尿氨酸通路：免疫抑制與代謝紊亂的平衡犬尿氨酸通路過度激活是糖尿病合并NAFLD的特征之一：微生物通過IDO激活將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，犬尿氨酸進(jìn)一步代謝為喹啉酸等物質(zhì)，這些物質(zhì)可激活芳基烴受體（AhR）和環(huán)加氧酶-2（COX-2），促進(jìn)炎癥因子釋放，同時(shí)抑制β細(xì)胞功能。此外，犬尿氨酸可通過mTOR通路激活，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，T2DM合并NASH患者的血清犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值顯著高于單純T2DM患者（P＜0.01），且與肝纖維化程度（FIB-4指數(shù)）呈正相關(guān)，提示犬尿氨酸通路可作為肝纖維化的潛在標(biāo)志物。2色氨酸代謝產(chǎn)物：免疫調(diào)節(jié)與代謝平衡的“雙刃劍”2.2犬尿氨酸通路：免疫抑制與代謝紊亂的平衡4.2.35-羥色胺（5-HT）：胃腸動(dòng)力與糖代謝的調(diào)節(jié)腸道5-HT通過5-HT1A、5-HT3等受體調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)、分泌及感覺。在糖尿病中，腸道5-HT分泌增加，可抑制GLP-1分泌，加重胰島素抵抗；同時(shí)，5-HT通過5-HT2B受體促進(jìn)肝臟星狀細(xì)胞活化，加速肝纖維化。然而，5-HT也具有雙重作用：低濃度5-HT可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，高濃度則導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。這種“劑量依賴性”效應(yīng)使得5-HT成為糖尿病合并NAFLD治療中的復(fù)雜靶點(diǎn)。3膽汁酸（BAs）：FXR/TGR5信號軸的代謝調(diào)控3.1初級膽汁酸：糖脂代謝的“啟動(dòng)信號”初級膽汁酸（CA、CDCA）是FXR的內(nèi)源性配體，F(xiàn)XR在肝臟、腸道、脂肪組織中高表達(dá)，其激活后可：-肝臟：抑制SREBP-1c和ChREBP，減少脂肪酸合成；促進(jìn)PPARα表達(dá)，增加脂肪酸氧化；-腸道：成纖維細(xì)胞生長因子15（FGF15，人源為FGF19）分泌，經(jīng)門靜脈至肝臟抑制CYP7A1（膽汁酸合成限速酶），減少膽汁酸合成；-脂肪組織：增強(qiáng)脂聯(lián)素分泌，改善胰島素敏感性。在糖尿病合并NAFLD中，F(xiàn)XR活性常因膽汁酸譜紊亂而降低：高脂飲食導(dǎo)致初級膽汁酸合成增加，但FXR敏感性下降，肝臟脂質(zhì)合成持續(xù)增加。3膽汁酸（BAs）：FXR/TGR5信號軸的代謝調(diào)控3.2次級膽汁酸：TGR5激活與能量消耗次級膽汁酸（DCA、LCA）是TGR5的內(nèi)源性配體，TGR5在腸道L細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、棕色脂肪組織中表達(dá)，其激活后可：-促進(jìn)GLP-1分泌，改善糖代謝；-激化棕色脂肪組織（BAT）和米色脂肪組織的產(chǎn)熱（通過解偶聯(lián)蛋白1，UCP1），增加能量消耗；-抑制NLRP3炎癥小體活化，減少炎癥因子釋放。臨床矛盾：盡管次級膽汁酸具有抗炎和產(chǎn)熱作用，但高濃度的DCA和LCA具有細(xì)胞毒性，可損傷肝細(xì)胞，促進(jìn)氧化應(yīng)激。在NASH患者中，糞便次級膽汁酸比例升高，但血清TGR5激活水平下降，提示“膽汁酸代謝失衡”而非“總量增加”是關(guān)鍵。4TMAO與LPS：炎癥與胰島素抵抗的“助推器”4.1TMAO：促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化與脂代謝紊亂飲食中的膽堿、L-肉堿經(jīng)微生物TMAOase生成TMA，肝臟氧化為TMAO。TMAO可通過以下機(jī)制加重糖尿病合并NAFLD：-抑制PPARα和LXRα表達(dá)，減少脂肪酸氧化，增加肝臟脂肪沉積；-激化NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18釋放，加劇胰島素抵抗；-損害內(nèi)皮功能，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加速心血管并發(fā)癥（糖尿病合并NAFLD患者的主要死亡原因）。研究數(shù)據(jù)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，T2DM患者中，血清TMAO水平最高四分位者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位者的3.2倍（HR=3.2，95%CI：1.8-5.7），且肝纖維化進(jìn)展速度更快。4TMAO與LPS：炎癥與胰島素抵抗的“助推器”4.2LPS：TLR4/NF-κB通路的“炎癥開關(guān)”LPS是革蘭陰性菌的細(xì)胞壁成分，在腸道屏障受損時(shí)易入血，形成“代謝性內(nèi)毒素血癥”。LPS通過TLR4與CD14、MD-2復(fù)合物結(jié)合，激活MyD88依賴的NF-κB通路，導(dǎo)致：-肝庫普弗細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-1β，直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性和炎癥；-抑制胰島素受體底物-1（IRS-1）絲氨酸磷酸化，阻斷PI3K/Akt信號通路，加重胰島素抵抗；-激化JNK通路，促進(jìn)SREBP-1c活化，增加脂肪酸合成。臨床干預(yù)：我們的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，通過口服抗生素（如利福昔明）減少革蘭陰性菌負(fù)荷，可降低T2DM合并NAFLD患者血清LPS水平（下降30%-40%），同時(shí)改善HOMA-IR和肝酶（ALT、AST），為“靶向腸道菌群”提供了直接證據(jù)。06腸道微生物代謝產(chǎn)物與糖尿病合并NAFLD的臨床意義1診斷標(biāo)志物：從“血清學(xué)”到“微生物學(xué)”的轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)糖尿病合并NAFLD的診斷依賴血清學(xué)指標(biāo)（如ALT、AST、FIB-4）和影像學(xué)（如超聲、FibroScan），但這些指標(biāo)特異性有限。腸道微生物代謝產(chǎn)物作為“動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物”，具有更高的敏感性和特異性：-SCFAs：糞便丁酸、血清丙酸水平與肝臟脂肪含量呈負(fù)相關(guān)，可用于評估NAFLD嚴(yán)重程度；-TMAO：血清TMAO水平可預(yù)測T2DM患者發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)（AUC=0.82）；-膽汁酸譜：血清次級膽汁酸/初級膽汁酸比值與肝纖維化程度正相關(guān)（r=0.61，P＜0.01）；1診斷標(biāo)志物：從“血清學(xué)”到“微生物學(xué)”的轉(zhuǎn)變-吲哚類化合物：血清IPA水平可作為NASH的無創(chuàng)診斷標(biāo)志物（AUC=0.78）。未來方向：基于多組學(xué)（宏基因組+代謝組學(xué)）的“代謝產(chǎn)物指紋圖譜”可能成為糖尿病合并NAFLD早期診斷和分型的工具，例如通過“低丁酸+高TMAO+高犬尿氨酸”組合識別“進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)”人群。2治療靶點(diǎn)：以“代謝產(chǎn)物”為核心的多維干預(yù)基于腸道微生物代謝產(chǎn)物的相互作用機(jī)制，針對糖尿病合并NAFLD的干預(yù)策略可圍繞“增加有益代謝產(chǎn)物、減少有害代謝產(chǎn)物”展開：2治療靶點(diǎn)：以“代謝產(chǎn)物”為核心的多維干預(yù)2.1飲食干預(yù)：代謝產(chǎn)物的“源頭調(diào)控”-高纖維飲食：全谷物、豆類、蔬菜富含膳食纖維，可促進(jìn)SCFAs產(chǎn)生，增加糞桿菌、羅斯拜瑞氏菌等有益菌豐度。研究表明，地中海飲食（富含膳食纖維、單不飽和脂肪酸）可使T2DM合并NAFLD患者糞便丁酸水平提高50%，HbA1c下降1.2%，CAP值改善20%；-限制膽堿和L-肉堿：減少紅肉、蛋黃、動(dòng)物肝臟攝入，降低TMAO前體，抑制TMAO生成；-植物多酚：茶葉（茶多酚）、藍(lán)莓（花青素）等可調(diào)節(jié)菌群組成，增加SCFAs產(chǎn)生，抑制LPS入血。2治療靶點(diǎn)：以“代謝產(chǎn)物”為核心的多維干預(yù)2.2益生菌/益生元：定向調(diào)節(jié)菌群代謝-益生菌：如產(chǎn)丁酸菌（Faecalibacteriumprausnitzii）、乳酸桿菌屬（Lactobacillusplantarum）可補(bǔ)充外源有益菌，增加SCFAs和IPA產(chǎn)生；-益生元：低聚果糖、菊粉等可被有益菌利用，促進(jìn)其增殖；-合生元：益生菌+益生元聯(lián)合使用，如“LactobacillusrhamnosusGG+低聚果糖”，可協(xié)同改善腸道屏障和糖脂代謝。臨床證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，T2DM合并NAFLD患者口服Faecalibacteriumprausnitzii（3×10^9CFU/天，12周）后，血清LPS水平下降28%，HOMA-IR改善35%，肝脂肪含量顯著降低。2治療靶點(diǎn)：以“代謝產(chǎn)物”為核心的多維干預(yù)2.3藥物干預(yù)：靶向代謝產(chǎn)物的信號通路-FXR激動(dòng)劑：如奧貝膽酸（OCA）可激活FXR，抑制膽汁酸合成和脂質(zhì)合成，改善NASH患者的肝纖維化（II期臨床試驗(yàn)顯示纖維化改善率達(dá)45%）；-TGR5激動(dòng)劑：如INT-777可激活TGR5，促進(jìn)GLP-1分泌和能量消耗，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可改善高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD和糖尿??；-FMO3抑制劑：如可減少TMAO生成，目前處于臨床前研究階段；-GLP-1受體激動(dòng)劑：如司美格魯肽、利拉魯肽不僅直接降糖，還可通過改善腸道菌群組成（增加產(chǎn)SCFAs菌，減少革蘭陰性菌）間接減少LPS和TMAO生成，同時(shí)促進(jìn)肝臟脂肪氧化（