肥胖相關(guān)2型糖尿病的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展演講人01肥胖相關(guān)2型糖尿病的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展02引言：肥胖與2型糖尿病的“表觀遺傳學(xué)橋梁”03表觀遺傳學(xué)核心機(jī)制：肥胖相關(guān)T2DM的“分子開關(guān)”04miRNA：代謝通路的“快速響應(yīng)者”05環(huán)境因素與表觀遺傳學(xué)：肥胖相關(guān)T2DM的“觸發(fā)器”06表觀遺傳學(xué)在肥胖相關(guān)T2DM中的臨床轉(zhuǎn)化潛力07挑戰(zhàn)與展望：表觀遺傳學(xué)研究的“下一站”目錄01肥胖相關(guān)2型糖尿病的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展02引言：肥胖與2型糖尿病的“表觀遺傳學(xué)橋梁”引言：肥胖與2型糖尿病的“表觀遺傳學(xué)橋梁”在臨床代謝性疾病診療一線，我深刻體會(huì)到肥胖與2型糖尿?。═2DM）的緊密糾纏：約80%的T2DM患者合并肥胖，而肥胖人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)是非肥胖者的3-6倍。這種關(guān)聯(lián)遠(yuǎn)非“能量過剩-胰島素抵抗”的簡(jiǎn)單線性關(guān)系所能完全解釋。隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，我們逐漸認(rèn)識(shí)到，環(huán)境因素（如高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)）可通過表觀遺傳修飾改變基因表達(dá)，在不改變DNA序列的前提下，驅(qū)動(dòng)肥胖向T2DM的轉(zhuǎn)化。這種“環(huán)境-表觀遺傳-基因-代謝”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為理解肥胖相關(guān)T2DM的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角，也為早期預(yù)警和精準(zhǔn)干預(yù)開辟了新路徑。本文將從表觀遺傳學(xué)核心機(jī)制、環(huán)境調(diào)控作用、臨床轉(zhuǎn)化潛力及未來(lái)挑戰(zhàn)四個(gè)維度，系統(tǒng)梳理該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，以期為同行提供參考。03表觀遺傳學(xué)核心機(jī)制：肥胖相關(guān)T2DM的“分子開關(guān)”表觀遺傳學(xué)核心機(jī)制：肥胖相關(guān)T2DM的“分子開關(guān)”表觀遺傳學(xué)是研究基因表達(dá)可遺傳變化而不涉及DNA序列改變的學(xué)科，其通過DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA（ncRNA）調(diào)控三大核心機(jī)制，精細(xì)調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)，在肥胖相關(guān)T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演“分子開關(guān)”的角色。DNA甲基化：代謝基因表達(dá)的“沉默者”與“激活者”DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化，將甲基（-CH?）添加到胞嘧啶第5位碳原子上，通常發(fā)生在CpG二核苷酸富集區(qū)域（CpG島）。甲基化程度與基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)：高甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄，低甲基化促進(jìn)基因開放。在肥胖相關(guān)T2DM中，代謝關(guān)鍵基因的異常甲基化是驅(qū)動(dòng)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭的核心環(huán)節(jié)。DNA甲基化：代謝基因表達(dá)的“沉默者”與“激活者”脂肪組織中的甲基化異常：脂肪細(xì)胞分化與功能的“調(diào)控器”脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存器官，更是活躍的內(nèi)分泌器官。肥胖狀態(tài)下，脂肪組織擴(kuò)張伴隨慢性炎癥和缺氧，導(dǎo)致甲基化模式紊亂。例如，過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PPARGC1A）是調(diào)控線粒體生物合成和脂肪酸氧化的關(guān)鍵基因，其啟動(dòng)子區(qū)高甲基化會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)。臨床研究顯示，肥胖患者皮下脂肪組織中PPARGC1A甲基化水平較正常體重者升高30%-40%，且與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.01）。這種甲基化異常抑制線粒體氧化磷酸化，促使脂肪酸在非脂肪組織（如肝臟、肌肉）沉積，加劇胰島素抵抗。此外，瘦素（LEP）和脂聯(lián)素（ADIPOQ）基因的甲基化變化也至關(guān)重要。LEP基因高甲基化可導(dǎo)致瘦素分泌減少，削弱其對(duì)食欲的負(fù)反饋調(diào)節(jié)；而ADIPOQ基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化則與脂聯(lián)素水平升高相關(guān)，后者可通過激活A(yù)MPK通路改善胰島素敏感性。在肥胖患者中，這兩種基因的甲基化模式往往呈“反向失衡”，共同推動(dòng)代謝紊亂。DNA甲基化：代謝基因表達(dá)的“沉默者”與“激活者”肝臟中的甲基化改變：糖脂代謝的“失衡推手”肝臟是糖異生和脂質(zhì)代謝的核心器官。肥胖相關(guān)T2DM患者肝臟中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）這兩個(gè)關(guān)鍵糖異生基因的啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟PEPCK甲基化水平較正常飲食組降低25%，同時(shí)糖異生速率升高40%；使用DNMT抑制劑（如5-aza-2'-脫氧胞苷）處理可進(jìn)一步加劇糖代謝紊亂，證實(shí)甲基化異常直接參與高血糖的發(fā)生。脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的甲基化變化同樣關(guān)鍵。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）是調(diào)控脂肪酸合成的轉(zhuǎn)錄因子，其啟動(dòng)子區(qū)高甲基化可抑制其表達(dá)，減少肝臟脂質(zhì)合成。然而，在肥胖狀態(tài)下，DNMT1表達(dá)上調(diào)，反而導(dǎo)致SREBP-1c低甲基化，促進(jìn)三酰甘油合成和脂肪肝進(jìn)展，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。DNA甲基化：代謝基因表達(dá)的“沉默者”與“激活者”胰腺β細(xì)胞中的甲基化紊亂：胰島素分泌的“沉默信號(hào)”β細(xì)胞功能衰竭是T2DM進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者胰島中胰島素基因（INS）啟動(dòng)子區(qū)CpG島呈現(xiàn)高甲基化，抑制胰島素轉(zhuǎn)錄。此外，胰腺十二指腸同源盒因子1（PDX1）是維持β細(xì)胞身份和功能的核心轉(zhuǎn)錄因子，其基因啟動(dòng)子高甲基化會(huì)導(dǎo)致PDX1表達(dá)下調(diào)，減少胰島素分泌。值得注意的是，這種甲基化改變具有“代謝記憶”效應(yīng)：即使肥胖患者減重后，β細(xì)胞中PDX1的甲基化水平仍持續(xù)異常，提示表觀遺傳修飾可能參與T2DM的不可逆進(jìn)展。組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動(dòng)態(tài)調(diào)控者”組蛋白修飾是通過組蛋白N端尾部的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等修飾，改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象（常染色質(zhì)或異染色質(zhì)），從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的過程。修飾類型由“writers”（如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HATs、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶HMTs）、“erasers”（如組蛋白去乙?；窰DACs、組蛋白去甲基化酶KDMs）和“readers”（如含溴域蛋白）動(dòng)態(tài)調(diào)控，在肥胖相關(guān)T2DM中呈現(xiàn)高度特異性。組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動(dòng)態(tài)調(diào)控者”乙?；c去乙酰化：代謝炎癥的“平衡器”組蛋白乙?；蒆ATs催化，中和組蛋白正電荷，使染色質(zhì)松散，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；HDACs則通過去除乙酰基使染色質(zhì)壓縮，抑制轉(zhuǎn)錄。在肥胖脂肪組織中，慢性炎癥因子（如TNF-α、IL-6）可誘導(dǎo)HDAC2和HDAC3表達(dá)升高，導(dǎo)致促炎基因（如MCP-1、IL-1β）啟動(dòng)子組蛋白去乙酰化，反而促進(jìn)其表達(dá)——這一看似矛盾的現(xiàn)象，實(shí)則與HDACs的底物特異性有關(guān)：HDAC2/3可通過非組蛋白底物（如STAT3）的乙酰化調(diào)控，間接激活炎癥通路。肝臟中，HATs（如p300）和HDACs（如SIRT1）的失衡參與糖異生調(diào)控。SIRT1是NAD+依賴的HDAC，可通過去乙酰化PGC-1α和FOXO1，抑制糖異生基因表達(dá)。肥胖患者肝臟NAD+水平下降，導(dǎo)致SIRT1活性降低，PGC-1α/FOXO1通路過度激活，加劇高血糖。補(bǔ)充NAD+前體（如煙酰胺單核苷酸，NMN）可恢復(fù)SIRT1活性，改善糖代謝，這一發(fā)現(xiàn)為表觀遺傳調(diào)控提供了干預(yù)靶點(diǎn)。組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動(dòng)態(tài)調(diào)控者”甲基化：基因表達(dá)的“精細(xì)開關(guān)”組蛋白甲基化具有位點(diǎn)特異性：H3K4me3（組蛋白H3第4位賴氨酸三甲基化）通常與基因激活相關(guān)，而H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）則介導(dǎo)基因沉默。在脂肪細(xì)胞分化過程中，H3K4me3水平在PPARγ和C/EBPα等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子區(qū)顯著升高，促進(jìn)脂肪生成；而肥胖狀態(tài)下，H3K27me3在成脂抑制基因（如Wnt10b）啟動(dòng)子區(qū)沉積，抑制其表達(dá)，推動(dòng)脂肪細(xì)胞過度分化。胰島β細(xì)胞中，H3K4me3和H3K27me3的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄。高糖環(huán)境下，H3K4me3在INS基因啟動(dòng)子區(qū)減少，而H3K27me3增加，導(dǎo)致胰島素表達(dá)下降；使用HMT抑制劑（如GSK126，抑制EZH2——H3K27me3的writer）可逆轉(zhuǎn)這一過程，恢復(fù)胰島素分泌，提示組蛋白甲基化修飾是β細(xì)胞功能的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)。非編碼RNA：基因調(diào)控的“微RNA網(wǎng)絡(luò)”非編碼RNA（ncRNA）是不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，包括微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）等，通過靶向mRNA降解或翻譯抑制、調(diào)控染色質(zhì)修飾等機(jī)制參與代謝調(diào)控。在肥胖相關(guān)T2DM中，ncRNA表達(dá)譜異常是連接環(huán)境與基因表達(dá)的關(guān)鍵紐帶。04miRNA：代謝通路的“快速響應(yīng)者”miRNA：代謝通路的“快速響應(yīng)者”miRNA長(zhǎng)約22nt，通過堿基互補(bǔ)配對(duì)靶向mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR），抑制翻譯或促進(jìn)降解。目前已發(fā)現(xiàn)多種miRNA參與肥胖相關(guān)T2DM的調(diào)控：-miR-375：胰島特異性miRNA，靶向胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子PDX1和MafA，抑制胰島素分泌。肥胖患者血清miR-375水平升高2-3倍，且與β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.61，P<0.001）。-miR-143：在脂肪和肝臟中高表達(dá)，靶向胰島素受體底物1（IRS1），抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，敲除miR-143可改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，降低血糖水平。-miR-33：位于SREBP基因內(nèi)含子，通過靶向AMPK和脂肪酸氧化基因（如CPT1A），抑制膽固醇外排和脂肪酸氧化。使用miR-33抑制劑可升高高密度脂蛋白（HDL）水平，改善肝臟脂質(zhì)沉積，為T2DM治療提供了新策略。1234miRNA：代謝通路的“快速響應(yīng)者”2.lncRNA：染色質(zhì)與轉(zhuǎn)錄的“組織者”lncRNA長(zhǎng)度超過200nt，可通過多種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)：作為分子支架、誘餌或引導(dǎo)因子，參與染色質(zhì)修飾復(fù)合物的組裝。例如，ANRIL（反義非編碼RNAINK4位點(diǎn)）位于9p21染色體，與肥胖和T2DM易感性相關(guān)。其通過招募PRC2（多梳抑制復(fù)合物2），催化H3K27me3修飾，抑制p15和p16INK4a等細(xì)胞周期抑制基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)。H19是另一重要lncRNA，在胚胎發(fā)育中高表達(dá)，成年后在代謝組織中低表達(dá)。肥胖狀態(tài)下H19表達(dá)升高，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-675，解除miR-675對(duì)IRS1的抑制，促進(jìn)胰島素抵抗。此外，H19還可通過調(diào)控DNA甲基化（如招募DNMT1至PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)），間接影響線粒體功能，形成“l(fā)ncRNA-miRNA-DNA甲基化”調(diào)控環(huán)路。05環(huán)境因素與表觀遺傳學(xué)：肥胖相關(guān)T2DM的“觸發(fā)器”環(huán)境因素與表觀遺傳學(xué)：肥胖相關(guān)T2DM的“觸發(fā)器”表觀遺傳修飾具有“可逆性”和“環(huán)境響應(yīng)性”，使其成為連接生活方式、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與代謝疾病的橋梁。高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、睡眠剝奪、腸道菌群等環(huán)境因素可通過表觀遺傳機(jī)制，驅(qū)動(dòng)肥胖向T2DM轉(zhuǎn)化。高脂飲食：代謝記憶的“塑造者”高脂飲食（HFD）是肥胖相關(guān)T2DM的主要環(huán)境誘因，其可通過改變代謝中間產(chǎn)物（如乙酰輔酶A、S-腺苷甲硫氨酸）的豐度，直接調(diào)控表觀遺傳修飾。例如，HFD提供的大量乙酰輔酶A是組蛋白乙?；牡孜铮蓪?dǎo)致HATs活性升高，促炎基因（如TNF-α）啟動(dòng)區(qū)組蛋白乙?；黾樱觿≈窘M織炎癥。長(zhǎng)期HFD還可通過“代謝記憶”效應(yīng)影響后代健康。父代HFD喂養(yǎng)的小鼠，精子中miR-19b表達(dá)升高，靶向卵母細(xì)胞中的PTEN基因，導(dǎo)致子代代謝紊亂；母代肥胖則可通過卵子中H3K27me3修飾異常，影響子代下丘腦食欲調(diào)控基因的表達(dá)，增加成年后肥胖和T2DM風(fēng)險(xiǎn)。這種跨代表觀遺傳遺傳，提示肥胖相關(guān)T2DM的防控需從“生命周期”視角出發(fā)。缺乏運(yùn)動(dòng)：表觀遺傳修飾的“逆轉(zhuǎn)劑”運(yùn)動(dòng)是改善胰島素抵抗的有效手段，其作用機(jī)制部分源于對(duì)表觀遺傳修飾的調(diào)控。有氧運(yùn)動(dòng)可上調(diào)骨骼肌中SIRT1和PGC-1α的表達(dá)，通過去乙酰化作用增強(qiáng)線粒體功能，同時(shí)降低促炎基因（如NF-κB）的H3K27ac修飾，減輕炎癥反應(yīng)。臨床研究顯示，12周有氧運(yùn)動(dòng)可使肥胖T2DM患者骨骼肌中PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平降低18%，同時(shí)其表達(dá)升高2.1倍，胰島素敏感性改善22%。這種表觀遺傳修飾的可逆性，為“生活方式干預(yù)”提供了分子層面的解釋，也提示早期運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防T2DM的重要性。腸道菌群：表觀遺傳調(diào)控的“間接參與者”腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、次級(jí)膽汁酸）影響宿主表觀遺傳修飾。SCFAs（如丁酸、丙酸）是膳食纖維發(fā)酵的產(chǎn)物，可作為HDAC抑制劑，抑制組蛋白去乙?；险{(diào)腸道GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）表達(dá)，促進(jìn)胰島素分泌。肥胖患者腸道菌群多樣性降低，產(chǎn)SCFAs菌減少，導(dǎo)致丁酸水平下降，HDAC活性升高，加劇糖代謝紊亂。此外，菌群代謝產(chǎn)物L(fēng)-精氨酸可通過影響一碳代謝，改變DNA甲基化水平。例如，肥胖患者血清L-精氨酸降低，導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成減少，DNA甲基化能力下降，促炎基因低甲基化而過度表達(dá)，形成“菌群失調(diào)-表觀遺傳異常-代謝炎癥”的惡性循環(huán)。06表觀遺傳學(xué)在肥胖相關(guān)T2DM中的臨床轉(zhuǎn)化潛力表觀遺傳學(xué)在肥胖相關(guān)T2DM中的臨床轉(zhuǎn)化潛力表觀遺傳修飾的可逆性和組織特異性，使其成為肥胖相關(guān)T2DM診斷、治療和預(yù)防的潛在靶點(diǎn)。近年來(lái)，表觀遺傳標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、表觀遺傳藥物的研發(fā)及表觀遺傳編輯技術(shù)的應(yīng)用，為臨床轉(zhuǎn)化帶來(lái)了曙光。表觀遺傳標(biāo)志物：早期預(yù)警與風(fēng)險(xiǎn)分層基于DNA甲基化、miRNA等表觀遺傳標(biāo)志物的“液體活檢”，可實(shí)現(xiàn)肥胖相關(guān)T2DM的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。例如，AHRR（芳烴受體抑制因子）基因啟動(dòng)子區(qū)cg05575921位點(diǎn)的甲基化水平，在肥胖T2DM患者中顯著降低，其AUC（受試者工作特征曲線下面積）達(dá)0.85，優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)（如空腹血糖、HbA1c）。此外，血清miR-375和miR-143的組合檢測(cè)，可預(yù)測(cè)肥胖進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)（敏感度82%，特異度78%）。這些標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)在于“穩(wěn)定性”（甲基化修飾相對(duì)穩(wěn)定）和“可檢測(cè)性”（可通過血液、唾液等無(wú)創(chuàng)樣本獲?。?，為高危人群的篩查提供了新工具。目前，多項(xiàng)基于表觀遺傳標(biāo)志物的診斷試劑盒已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警”。表觀遺傳藥物：靶向干預(yù)的新策略針對(duì)表觀遺傳修飾酶的藥物研發(fā)是當(dāng)前熱點(diǎn)，包括DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、HMT抑制劑等。例如：-DNMT抑制劑：如5-氮雜-2'-脫氧胞苷（5-Aza-dC），可降低DNA甲基化水平，恢復(fù)抑癌基因（如p16）表達(dá)。然而，其全身毒性限制了臨床應(yīng)用，近年來(lái)開發(fā)的“靶向DNMT抑制劑”（如與GalNAc偶聯(lián)的siRNA）可特異性作用于肝臟，降低脫靶效應(yīng)。-HDAC抑制劑：如伏立諾他（SAHA），可通過組蛋白乙酰化改善胰島素敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，SAHA可使肥胖小鼠的HOMA-IR降低35%，但其在人類中的療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。表觀遺傳藥物：靶向干預(yù)的新策略-SIRT1激活劑：如白藜蘆醇（Resveratrol），可模擬熱量限制效應(yīng)，激活SIRT1，改善線粒體功能和炎癥反應(yīng)。臨床研究顯示，每日補(bǔ)充1g白藜蘆醇12周，可肥胖T2DM患者的胰島素敏感性提高12%，且耐受性良好。值得注意的是，表觀遺傳藥物需“精準(zhǔn)靶向”——避免影響全基因組甲基化或組蛋白修飾，以減少副作用。未來(lái)，“表觀遺傳藥物+生活方式干預(yù)”的聯(lián)合療法可能成為主流。表觀遺傳編輯技術(shù)：未來(lái)干預(yù)的“基因剪刀”CRISPR-dCas9（失活Cas9）融合表觀遺傳修飾酶（如DNMT3A、TET1、p300），可實(shí)現(xiàn)靶向DNA甲基化或組蛋白修飾的精準(zhǔn)編輯，為肥胖相關(guān)T2DM的“基因治療”提供了新思路。例如，將dCas9-DNMT3A靶向PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)，可恢復(fù)其高甲基化狀態(tài)，抑制線粒體氧化，減輕脂肪堆積；而dCas9-TET1靶向INS基因啟動(dòng)子區(qū)，可降低DNA甲基化，促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)錄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的dCas9-TET9可顯著改善糖尿病小鼠的血糖水平，且作用持續(xù)6個(gè)月以上。然而，表觀遺傳編輯仍面臨“遞送效率”“脫靶效應(yīng)”“長(zhǎng)期安全性”等挑戰(zhàn)，距離臨床應(yīng)用尚有距離。07挑戰(zhàn)與展望：表觀遺傳學(xué)研究的“下一站”挑戰(zhàn)與展望：表觀遺傳學(xué)研究的“下一站”盡管肥胖相關(guān)T2DM的表觀遺傳學(xué)研究取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.機(jī)制復(fù)雜性：表觀遺傳修飾之間存在“交叉對(duì)話”（如DNA甲基化與組蛋白修飾的協(xié)同作用），且受遺傳背景、環(huán)境因素、年齡等多重影響，難以建立統(tǒng)一的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。2.樣本異質(zhì)