肺癌個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療方案優(yōu)化演講人01肺癌個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療方案優(yōu)化02引言：肺癌治療的時(shí)代變革與個(gè)體化聯(lián)合治療的必然選擇03理論基礎(chǔ)：肺癌分子分型、免疫特征與協(xié)同機(jī)制04個(gè)體化方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵考量：從“群體數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)決策”05臨床實(shí)踐中的優(yōu)化策略：毒副作用管理與療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)06未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療07總結(jié)：個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療的核心思想與未來(lái)方向目錄01肺癌個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療方案優(yōu)化02引言：肺癌治療的時(shí)代變革與個(gè)體化聯(lián)合治療的必然選擇引言：肺癌治療的時(shí)代變革與個(gè)體化聯(lián)合治療的必然選擇作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的疾病之一，肺癌的發(fā)病率和死亡率長(zhǎng)期位居惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%，小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占15%。傳統(tǒng)以鉑類為基礎(chǔ)的化療曾是晚期肺癌治療的基石，但其療效長(zhǎng)期受限于“天花板效應(yīng)”——客觀緩解率（ORR）僅約20%-30%，中位總生存期（OS）rarely超過(guò)12個(gè)月。隨著分子分型時(shí)代的到來(lái)，驅(qū)動(dòng)基因（如EGFR、ALK、ROS1等）靶向治療顯著改善了特定基因突變患者的預(yù)后，但仍有超過(guò)60%的NSCLC患者（如無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變或SCLC）缺乏有效靶點(diǎn)，亟需新的治療突破。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)徹底重塑了肺癌治療格局。通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫抑制通路，ICIs能夠重新激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存“治愈”可能。引言：肺癌治療的時(shí)代變革與個(gè)體化聯(lián)合治療的必然選擇然而，單藥免疫治療仍面臨ORR偏低（約15%-20%）、原發(fā)/繼發(fā)性耐藥等問(wèn)題，尤其對(duì)于PD-L1低表達(dá)或腫瘤免疫微環(huán)境（TME）“冷”腫瘤患者，療效有限。在此背景下，化療與免疫治療的聯(lián)合策略應(yīng)運(yùn)而生——化療不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能通過(guò)調(diào)節(jié)TME、釋放腫瘤抗原等機(jī)制增強(qiáng)免疫應(yīng)答，二者協(xié)同有望突破單藥療效瓶頸。但“聯(lián)合”并非簡(jiǎn)單疊加，個(gè)體化方案的優(yōu)化才是核心。不同患者的分子分型、免疫特征、體能狀態(tài)（PS評(píng)分）存在顯著差異，一刀切的聯(lián)合方案可能導(dǎo)致療效不足或毒性增加。例如，EGFR突變患者接受PD-1抑制劑單藥治療可能加速疾病進(jìn)展，而PD-L1高表達(dá)患者過(guò)度化療可能削弱免疫應(yīng)答。因此，以“分子分型為基、免疫標(biāo)志物為引、協(xié)同機(jī)制為綱、個(gè)體化耐受為度”的聯(lián)合方案優(yōu)化，成為當(dāng)前肺癌臨床研究的焦點(diǎn)與臨床實(shí)踐的關(guān)鍵。本文將從理論基礎(chǔ)、設(shè)計(jì)考量、臨床策略、未來(lái)挑戰(zhàn)等維度，系統(tǒng)闡述肺癌個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療方案的優(yōu)化路徑，為臨床決策提供參考。03理論基礎(chǔ)：肺癌分子分型、免疫特征與協(xié)同機(jī)制肺癌分子分型：驅(qū)動(dòng)基因與免疫微環(huán)境的異質(zhì)性肺癌的分子分型是個(gè)體化治療的“導(dǎo)航儀”。NSCLC可根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)分為“驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性”（如EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外顯子跳躍、RET融合、KRASG12C等）和“驅(qū)動(dòng)基因陰性”（野生型）兩大類，而SCLC則可分為經(jīng)典型與非經(jīng)典型（如伴ASCL1、NEUROD1、POU2F3等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)）。不同分子分型的腫瘤具有不同的生物學(xué)行為和治療敏感性，直接影響免疫治療聯(lián)合化療的選擇。1.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC：EGFR突變、ALK融合等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性腫瘤通常具有“高腫瘤負(fù)荷、低TMB、PD-L1表達(dá)偏低、TME富集Treg細(xì)胞”等特點(diǎn)，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑單藥響應(yīng)率較低（ORR約3%-10%）。其機(jī)制可能與驅(qū)動(dòng)信號(hào)通路（如EGFR/ALK）通過(guò)STAT3、AKT等通路抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)，肺癌分子分型：驅(qū)動(dòng)基因與免疫微環(huán)境的異質(zhì)性或誘導(dǎo)免疫微環(huán)境“免疫排斥”相關(guān)。因此，這類患者聯(lián)合化療時(shí)需優(yōu)化策略——例如，奧希替尼聯(lián)合化療在EGFRT790M突變患者中顯示出優(yōu)于單藥的療效（AURA3研究），而ALK陽(yáng)性患者中，阿來(lái)替尼聯(lián)合化療的III期ALEX研究顯示，中位PFS顯著優(yōu)于克唑替尼（34.8個(gè)月vs10.9個(gè)月）。2.驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：包括NSCLC野生型和SCLC，是免疫聯(lián)合化療的主要人群。其中，NSCLC野生型可根據(jù)PD-L1表達(dá)（TPS）分為高表達(dá)（≥50%）、中表達(dá)（1%-49%）和低表達(dá)（<1%）；SCLC則普遍缺乏PD-L1表達(dá)（陽(yáng)性率<10%），但高TMB、腫瘤相關(guān)抗原（如NY-ESO-1）表達(dá)較高，且對(duì)化療敏感，為免疫聯(lián)合提供了理論基礎(chǔ)。肺癌分子分型：驅(qū)動(dòng)基因與免疫微環(huán)境的異質(zhì)性3.SCLC的特殊性：SCLC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有“高增殖指數(shù)、早期轉(zhuǎn)移、化療敏感易耐藥”的特點(diǎn)。其免疫微特征表現(xiàn)為“PD-L1表達(dá)低、但淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白域3（TIM-3）高表達(dá)”，且化療誘導(dǎo)的DNA損傷可增加腫瘤抗原釋放，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。IMpower133研究（阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑）和CASPIAN研究（度伐利尤單抗+依托泊苷/卡鉑）均證實(shí)，免疫聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)SCLC患者OS（IMpower133：中位OS12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月；CASPIAN：中位OS13.0個(gè)月vs10.3個(gè)月），成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；熍c免疫治療的協(xié)同機(jī)制：從“細(xì)胞殺傷”到“免疫激活”化療與免疫治療的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單的“1+1”，而是通過(guò)多重機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，其核心在于將“免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）”和“TME重編程”相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“冷腫瘤轉(zhuǎn)熱”和“熱腫瘤增效”。1.誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）：傳統(tǒng)化療藥物（如鉑類、依托泊苷、吉西他濱等）通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、鈣網(wǎng)蛋白、高遷移率族蛋白B1等），這些分子能夠激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞功能，促進(jìn)T細(xì)胞活化。例如，順鉑可通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)鈣網(wǎng)蛋白暴露，增強(qiáng)DCs對(duì)腫瘤抗原的捕獲和呈遞，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答?；熍c免疫治療的協(xié)同機(jī)制：從“細(xì)胞殺傷”到“免疫激活”2.調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）：化療可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)TME的“免疫抑制”狀態(tài)。同時(shí)，化療可通過(guò)降低腫瘤間質(zhì)壓力，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，使“冷腫瘤”（缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)）轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”（T細(xì)胞浸潤(rùn)增加）。例如，紫杉醇可通過(guò)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的功能，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。3.解除免疫檢查點(diǎn)抑制：化療可通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。例如，吉西他濱可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，而PD-1抑制劑可阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞功能。此外，化療還可通過(guò)減少免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）的分泌，間接增強(qiáng)免疫應(yīng)答?；熍c免疫治療的協(xié)同機(jī)制：從“細(xì)胞殺傷”到“免疫激活”4.促進(jìn)免疫記憶形成：化療與免疫聯(lián)合不僅可增強(qiáng)初始免疫應(yīng)答，還可促進(jìn)記憶T細(xì)胞的生成，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期免疫控制。研究表明，聯(lián)合治療可增加中央記憶T細(xì)胞（Tcm）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）的比例，這些細(xì)胞在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)能夠快速活化，防止疾病進(jìn)展。04個(gè)體化方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵考量：從“群體數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)決策”個(gè)體化方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵考量：從“群體數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)決策”個(gè)體化免疫治療聯(lián)合化療方案的設(shè)計(jì)，需基于患者的分子分型、免疫特征、臨床病理特征和治療目標(biāo)，綜合權(quán)衡療效與毒性，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”。以下從患者分層、藥物選擇、治療線數(shù)、劑量與療程四個(gè)維度展開(kāi)。患者分層：以分子分型和免疫標(biāo)志物為核心1.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC：-EGFR突變：一代/二代EGFRTKIs（如吉非替尼、厄洛替尼）聯(lián)合化療的III期研究（如NEJ009、FLAURA2）顯示，奧希替尼聯(lián)合化療較單藥顯著延長(zhǎng)PFS（FLAURA2：中位PFS25.5個(gè)月vs16.7個(gè)月），尤其適用于高腫瘤負(fù)荷或腦轉(zhuǎn)移患者。但需注意TKI與化療的序貫或同步策略——同步聯(lián)合可能增加血液學(xué)毒性，而序貫聯(lián)合（TKI進(jìn)展后化療）可能錯(cuò)過(guò)免疫治療窗口。-ALK融合：阿來(lái)替尼、布加替尼等三代ALKTKIs聯(lián)合化療的II期研究（如ALTA-1L）顯示，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)PFS，但對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的控制優(yōu)于單藥。建議用于高負(fù)荷腦轉(zhuǎn)移或快速進(jìn)展患者。-其他驅(qū)動(dòng)基因（如ROS1、RET等）：靶向藥物聯(lián)合化療的研究數(shù)據(jù)有限，可考慮在靶向治療進(jìn)展后，根據(jù)PD-L1表達(dá)和TMB選擇免疫聯(lián)合化療?；颊叻謱樱阂苑肿臃中秃兔庖邩?biāo)志物為核心2.驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：-PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）：一線可選擇PD-1/PD-L1抑制劑單藥（如帕博利珠單抗），但CheckMate-9LA研究（納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療）顯示，即使PD-L1高表達(dá)患者，聯(lián)合化療仍可提高ORR（42%vs33%）和OS（中位OS15.6個(gè)月vs10.9個(gè)月），尤其適用于高腫瘤負(fù)荷或癥狀明顯的患者。-PD-L1中表達(dá)（1%-49%）：一線推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療（如帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類、阿替利珠單抗+卡鉑/白蛋白紫杉醇），KEYNOTE-189研究（帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類）顯示，聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)OS（中位OS22.0個(gè)月vs10.7個(gè)月），且不同PD-L1表達(dá)亞組均獲益?；颊叻謱樱阂苑肿臃中秃兔庖邩?biāo)志物為核心-PD-L1低表達(dá)（<1%）或陰性：推薦雙免疫聯(lián)合（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）或雙免疫+化療（CheckMate-9LA：中位OS15.6個(gè)月vs10.9個(gè)月），前者毒性較低，后者療效更優(yōu)，需根據(jù)患者耐受性選擇。3.SCLC：無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，一線均推薦PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）依托泊苷/卡鉑聯(lián)合治療，IMpower133和CASPIAN研究已證實(shí)其OS獲益。對(duì)于廣泛期SCLC（ES-SCLC），聯(lián)合治療后可考慮鞏固免疫治療（如阿替利珠單抗維持治療）。藥物選擇：化療方案與免疫抑制劑的優(yōu)化配伍1.化療方案的選擇：-NSCLC：非鱗NSCLC首選培美曲塞+鉑類（順鉑/卡鉑），鱗NSCLC首選吉西他濱/紫杉醇+鉑類。培美曲塞可通過(guò)抑制葉酸代謝，減少免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，與PD-1抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)（KEYNOTE-189研究）。-SCLC：依托泊苷+卡鉑/順鉑是標(biāo)準(zhǔn)方案，依托泊苷可通過(guò)誘導(dǎo)ICD增強(qiáng)免疫應(yīng)答。2.免疫抑制劑的選擇：-PD-1/PD-L1抑制劑：帕博利珠單抗（NSCLC一線PD-L1≥50%）、納武利尤單抗（SCLC及NSCLC聯(lián)合治療）、阿替利珠單抗（SCLC及NSCLC聯(lián)合治療）等，需根據(jù)適應(yīng)癥和療效-毒性譜選擇。藥物選擇：化療方案與免疫抑制劑的優(yōu)化配伍-CTLA-4抑制劑：伊匹木單抗可與PD-1抑制劑聯(lián)用（納武利尤單抗+伊匹木單抗），用于NSCLC一線（CheckMate-227研究：中位OS17.1個(gè)月vs14.9個(gè)月），但免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率較高（≥3級(jí)irAEs32%vs22%）。3.聯(lián)合策略的優(yōu)化：-同步聯(lián)合：化療與免疫同時(shí)使用，可快速誘導(dǎo)ICD和TME重編程，適用于高腫瘤負(fù)荷或癥狀明顯的患者。-序貫聯(lián)合：化療后序貫免疫，可減少化療對(duì)免疫細(xì)胞的損傷，適用于低腫瘤負(fù)荷或PS評(píng)分較差的患者。-交替聯(lián)合：化療與免疫交替使用，可降低毒性，但療效數(shù)據(jù)有限，需進(jìn)一步研究。治療線數(shù)：一線、二線及后線的聯(lián)合策略1.一線治療：-驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：PD-L1高表達(dá)（≥50%）可選PD-1單藥或聯(lián)合化療；中/低表達(dá)（<50%）推薦聯(lián)合化療；PD-L1陰性（<1%）推薦雙免疫或雙免疫+化療。-SCLC：免疫聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)方案，ES-SCLC可考慮鞏固免疫治療。2.二線及后線治療：-驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：一線化療進(jìn)展后，PD-L1≥1%可選PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）；PD-L1<1%可選化療（多西他賽、培美曲塞）或抗血管生成藥物（安羅替尼）。-SCLC：一線化療進(jìn)展后，拓?fù)涮嫱诜蜢o脈）是標(biāo)準(zhǔn)二線治療，免疫治療（如PD-L1抑制劑）僅在一線未使用時(shí)考慮。劑量與療程：平衡療效與毒性的關(guān)鍵1.化療劑量：根據(jù)患者PS評(píng)分、年齡、器官功能調(diào)整，老年患者或PS評(píng)分2分者可減量使用（如卡鉑AUC降至5，順鉑劑量降至75mg/m2）。2.免疫抑制劑劑量：PD-1/PD-L1抑制劑采用標(biāo)準(zhǔn)劑量（如帕博利珠單抗200mgq3w，納武利尤單抗360mgq3w），無(wú)需根據(jù)體重調(diào)整。3.療程：-NSCLC：一線聯(lián)合化療通常4-6周期后，根據(jù)療效評(píng)估（RECIST1.1）決定是否維持治療（如培美曲塞維持或PD-1抑制劑維持）。-SCLC：聯(lián)合化療通常4-6周期后，PD-L1抑制劑維持治療（阿替利珠單抗）可延長(zhǎng)OS（IMpower133：中位OS12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月）。05臨床實(shí)踐中的優(yōu)化策略：毒副作用管理與療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)毒副作用管理：平衡聯(lián)合治療的“雙刃劍”化療與免疫聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床管理的重點(diǎn)，需早期識(shí)別、及時(shí)處理，避免因毒性中斷治療。1.血液學(xué)毒性：化療導(dǎo)致的骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）是最常見(jiàn)毒性，發(fā)生率約60%-80%。需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，G-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，必要時(shí)輸注血小板或紅細(xì)胞。2.免疫相關(guān)不良事件（irAEs）：-肺炎：發(fā)生率5%-10%，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、影像學(xué)磨玻璃影。需與化療所致感染性肺炎鑒別，一旦確診（支氣管鏡或肺泡灌洗液病理），需暫停免疫治療，給予高劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍1-2mg/kg/d）。毒副作用管理：平衡聯(lián)合治療的“雙刃劍”-結(jié)腸炎：發(fā)生率3%-5%，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，需停用免疫治療，糖皮質(zhì)激素治療。033.非血液學(xué)毒性：化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性（紫杉醇）等，需給予止吐藥（如5-HT3受體拮抗劑）、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。04-內(nèi)分泌毒性：甲狀腺功能減退（10%-15%）或亢進(jìn)（5%），需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，左甲狀腺素或抗甲狀腺藥物替代治療。01-肝炎：發(fā)生率2%-5%，表現(xiàn)為ALT/AST升高，需監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)糖皮質(zhì)激素治療。02療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：從“影像學(xué)”到“液體活檢”聯(lián)合治療的療效監(jiān)測(cè)需結(jié)合影像學(xué)、臨床癥狀和生物標(biāo)志物，動(dòng)態(tài)評(píng)估治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整方案。1.影像學(xué)評(píng)估：采用RECIST1.1或iRECIST（免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)），每6-8周評(píng)估一次腫瘤負(fù)荷。對(duì)于免疫治療，需注意“假性進(jìn)展”（腫瘤短暫增大后縮?。?，此時(shí)建議繼續(xù)治療2-4周期后再評(píng)估。2.液體活檢：通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）監(jiān)測(cè)分子殘留病灶（MRD）和耐藥突變，可早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和耐藥。例如，EGFR突變患者ctDNA水平升高提示疾病進(jìn)展，需調(diào)整治療方案。3.免疫標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：PD-L1表達(dá)、TMB、T細(xì)胞克隆擴(kuò)增等標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，可指導(dǎo)治療決策。例如，治療中PD-L1表達(dá)升高提示免疫治療有效，而T細(xì)胞克隆減少提示耐藥。06未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療盡管免疫聯(lián)合化療已顯著改善肺癌患者預(yù)后，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：如何進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合策略、克服耐藥、實(shí)現(xiàn)真正的“個(gè)體化治療”？新型免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的探索除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫檢查點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)。例如，Relatlimab（LAG-3抑制劑）聯(lián)合納武利尤單抗在黑色素瘤中顯示出顯著療效，其聯(lián)合化療在NSCLC中的研究正在進(jìn)行中（RELATIVITY-047研究）。個(gè)體化疫苗與過(guò)繼性細(xì)胞治療的聯(lián)合新抗原疫苗（如mRNA-4157/V940）可激活特異性T細(xì)胞，聯(lián)合PD-1抑制