1、第三章化學(xué)制藥的工藝研究,第一節(jié)概述,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,第五節(jié)催化劑,第一節(jié)概述,工藝路線研究,合成路線（化學(xué)單元反應(yīng)）,工藝條件（化工單元操作）,內(nèi)因,外因,第一節(jié)概述,化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因（反應(yīng)條件）反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。,

2、第一節(jié)概述,藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)主要課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。,第一節(jié)概述,4)溫度、壓力等能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。,基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子在碰撞中

3、一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,1、化學(xué)反應(yīng)過程,伯鹵代烷的水解：對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,叔鹵代烷的堿性水解：,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,簡單反應(yīng)由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,質(zhì)量作用定律當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬

4、間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,（1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。如：熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,（2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。如：加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,（3）零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光

5、化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,（4）可逆反應(yīng),第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,通過共沸移除乙酸乙酯使反應(yīng)進(jìn)行,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,（5）平行反應(yīng)反應(yīng)物同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。3565,a,b,x,y,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,一般情況下，反應(yīng)物濃度，反應(yīng)速率，設(shè)備能力，溶劑用量；副反應(yīng)速率。如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,2、反

6、應(yīng)配料比,由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)很少按照理論值定量完成，而且有些反應(yīng)是可逆反應(yīng)、平行競(jìng)爭(zhēng)或連續(xù)反應(yīng)等，需要釆取措施提高收率，即在一定條件下，尋找最合適的配料比。,目的：提高收率、降低成本、減少后處理的負(fù)擔(dān)。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保

7、證有足夠的量參與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比妥的合成中：,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)力如：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：,第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比,5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來。工業(yè)上，乙烯：苯0.4：1.0,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,一、溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他溶劑化：指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用

8、力的結(jié)果。2、溶劑的極性偶極矩（）、介電常數(shù)（）,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,3、溶劑的分類：質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對(duì)電子配價(jià)，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)15極性溶劑；介電常數(shù)15非極性溶劑非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等非質(zhì)子性非極性溶劑（惰性溶劑）：脂肪烴類（正己烷、環(huán)

9、己烷、石油醚）,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,4、溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響離子型反應(yīng)如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑：甲醇非質(zhì)子性極性溶劑：氯仿或苯,？,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。如反應(yīng)：CH3CH2I+(CH3CH2)3N(CH3CH2)4N+,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,5、溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,例2苯酚與乙酰氯反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。

10、若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,6、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響Wittig試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順反異構(gòu)體。如反應(yīng)：,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，則有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF96順式苯100反式,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,7、溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式烯醇式（B）、反式烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。,第三

11、節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,二、重結(jié)晶溶劑的選擇,1、重結(jié)晶的目的：除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來的雜質(zhì)，達(dá)到精制和提純的目的。2、理想溶劑的選擇：1)對(duì)雜質(zhì)具有良好的溶解性；2)對(duì)結(jié)晶的藥物具有所期望的溶解性；室溫下微溶、接近溶劑沸點(diǎn)時(shí)易溶；3)結(jié)晶的狀態(tài)和大小。3、經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：相似相溶,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,生產(chǎn)中避免使用的溶劑,第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑,生產(chǎn)中限制使用的溶劑,第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,一、反應(yīng)溫度1.常用介質(zhì)的溫度范圍:冰/水：0；冰/鹽：-10-5；干冰/丙酮：-60-50；液氮：-196-190；蒸汽浴：100；油?。?00,第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,阿倫尼烏斯反應(yīng)速率方程：,

12、溫度升高，反應(yīng)速率加快。范特霍夫規(guī)則：反應(yīng)溫度每升高10，反應(yīng)速率大約增加12倍。,對(duì)硝基氯苯與乙醇鈉在無水乙醇中生成對(duì)硝基苯乙醚的反應(yīng)速率常數(shù)隨溫度變化：,第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,2.溫度影響類型,（1）一般反應(yīng),（2）爆炸反應(yīng),第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,2.溫度影響類型,（3）催化加氫或酶催化反應(yīng),（4）特殊反應(yīng),第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,3.溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系式：,R-氣體常數(shù)，T-絕對(duì)溫度，H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大；H為負(fù)值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。,第四節(jié)反應(yīng)溫度、壓力,二、反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度

13、，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。,例1:CO與H2反應(yīng)生成甲醇常壓下，產(chǎn)率為10-15%；303.98MPa下，產(chǎn)率為40%。例2、磺胺嘧啶合成時(shí)，縮合反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行常壓下，12h完成；2.942MPa下，2h即可完成。,第五節(jié)催化劑,某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑，又叫觸媒。按反應(yīng)速度改變分：1、正催化劑：加快反應(yīng)速度2、負(fù)催化劑：減慢反應(yīng)速度3、自動(dòng)催化劑：先慢后快（反應(yīng)產(chǎn)物本身具有催化作用）,一、催化劑與催化劑作用：,第五節(jié)催化劑,按反應(yīng)體系的相態(tài)分：1、均相催化劑：

14、催化劑和反應(yīng)物同處于一相，沒有相界存在而進(jìn)行的反應(yīng)，稱為均相催化作用，能起均相催化作用的催化劑為均相催化劑。2、多相催化劑多相催化劑又稱非均相催化劑呈現(xiàn)在不同相的反應(yīng)中，即和它們催化的反應(yīng)物處于不同的狀態(tài)。,第五節(jié)催化劑,1、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度降低反應(yīng)活化能，可以降低反應(yīng)條件。對(duì)于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度?？梢愿淖兎磻?yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。例如：金屬催化劑鈀（Pd）、鉑（Pt）、鎳（Ni）既可以用于催化加氫反應(yīng)，也可以用于催化脫氫反應(yīng)。,第五節(jié)催化劑,2)催化劑具有特殊的選擇性不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反

15、應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。,第五節(jié)催化劑,2、催化劑的活性催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：,第五節(jié)催化劑,3、影響催化劑活性的因素1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。,第五節(jié)催化劑,2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（C=O，-COOR,-CN,-NO2等基團(tuán)旁邊的碳

16、原子上的氫（-氫原子）常被堿催化。,第五節(jié)催化劑,三、相轉(zhuǎn)移催化,1、定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。,第五節(jié)催化劑,2、相轉(zhuǎn)移催化劑,最常用的是季銨鹽類，如：,三乙基芐基氯化銨（TEBAC）三辛基甲基氯化銨（TOMAC）,常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。,（1）鎓鹽類化合物由第五族元素中的氮(N)、磷(P)、砷(As)、銻(Sb)、鉍(Bi)所形成。如：R3N+RZ-,第五節(jié)催化劑,催

17、化反應(yīng)歷程,Na+Y-+Q+X-水相,Q+Y-+RXQ+X-+RY有機(jī)相,第五節(jié)催化劑,特點(diǎn)：分子量大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個(gè)長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。,第五節(jié)催化劑,（2）冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（YCH2CH2）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。,18-冠-6,二苯基-18-冠-6,二環(huán)己基-18-冠-6,第五

18、節(jié)催化劑,催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，由于偶極形成，電負(fù)性大的氧原子和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物，同時(shí)疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中；而原來與金屬正離子結(jié)合的負(fù)離子則具有較高的化學(xué)活性。,冠醚價(jià)格昂貴并且有毒，醫(yī)藥工業(yè)一般選用鎓鹽類，特別是季銨鹽類。,第五節(jié)催化劑,（3）非環(huán)多醚類（開鏈聚醚類）一類非離子型表面活性劑。為中性配體，價(jià)格低，穩(wěn)定性好，合成方便等。主要類型為：聚乙二醇OH(CH2CH2O)nH聚乙二醇脂肪醚C12H25O(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚C3H7-C6H4

19、-O(CH2CH2O)nH特點(diǎn)：非環(huán)多醚類可以折疊成螺旋結(jié)構(gòu)，可以和不同直徑的離子絡(luò)合，總的催化效果比冠醚差。,第五節(jié)催化劑,四、酶催化反應(yīng)生物催化酶是生物催化劑，是植物、動(dòng)物和微生物產(chǎn)生的具有催化能力的有機(jī)物（絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)），舊稱酵素。生物體的化學(xué)反應(yīng)幾乎都在酶的催化作用下進(jìn)行。如果沒有酶，生物體內(nèi)的許多化學(xué)反應(yīng)就會(huì)進(jìn)行得很慢，難以維持生命。,第五節(jié)催化劑,四、酶催化反應(yīng)1、特點(diǎn)：（1）反應(yīng)活性高；1g-淀粉酶，在65下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。（2）高度的底物專一性；淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性（3）反應(yīng)條件溫和。室溫、常壓,第五節(jié)催化劑,2、影響因素（1）溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達(dá)到一定溫度時(shí)，酶失活。（2）pH值對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。（3）酶抑制劑許多物質(zhì)會(huì)抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X