1、腎性繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)病機制及治療,主講：,腎性繼發(fā)性甲旁亢,一、定義二、發(fā)病機制三、臨床表現(xiàn)四、實驗室檢查及影像學(xué)檢查五、治療,GFR降低鈣和磷代謝障礙繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,PTH骨溶解、骨質(zhì)脫鈣骨軟化、骨質(zhì)疏松、佝僂病,Ca2+.P乘積常數(shù)70轉(zhuǎn)移性鈣化（骨質(zhì)硬化、軟組織鈣鹽沉積）,一.定義,慢性腎臟疾患腎單位GFRGFRVitD3血磷腎排磷腎排磷酸中毒腎排磷血磷、血鈣血磷腎小管重吸收磷PTH血鈣（健存腎單位）血鈣溶骨腎性骨營養(yǎng)不良“矯正”“失衡”,二.發(fā)病機制矯枉失衡學(xué)說（高磷低鈣）,血鈣,慢性腎衰,1,25(OH)2D3,血Ca2+,磷潴留,胃腸道鈣吸收,1,25(OH)2D3,直接作

2、用,抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用甲旁腺VitD受體抑制甲旁腺細胞增殖作用鈣受體表達調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點,間接作用,腸吸收鈣骨骼對PTH作用抵抗,甲狀旁腺功能異常,低鈣血癥,甲狀旁腺功能亢進,1,25(OH)2D3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機制,二、其他發(fā)病機制,PTH降解減少PTH抵抗：需較正常人高的PTH水平，才能維持正常血鈣水平靶器官對PTH反應(yīng)下降酸中毒尿毒癥毒素等,臨床表現(xiàn),皮膚：瘙癢1.皮膚鈣沉積2.高PTH血癥肌肉：肌肉軟弱、無力、肌病。,關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎，影響上肢抬舉。,骨骼,骨痛、骨骼畸形。骨痛常見，多見于承重骨、足跟、髖骨。胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚

3、至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。,轉(zhuǎn)移性鈣化血管：透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴重者引起肢端缺血壞死。心臟：嚴重時可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo)束鈣化可導(dǎo)致度、度甚至度傳導(dǎo)阻滯，嚴重者致阿斯綜合征。肺：致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃：頑固性食欲減退，嚴重者可致胃出血。腦：出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對促紅細胞生成素治療抵抗，血小板功能下降。,BrownTumor：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細胞肉芽腫。,BrownTumor,實驗室檢查,1.鈣、磷、鎂水平：

4、重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。2.血PTH：iPTH600（pg/ml），大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3、1（OH）D3：濃度下降。,骨形成的生物學(xué)標記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個靈敏的生化指標，在甲旁亢時血BGP升高。（2）型前膠原羧基前肽（PICP）：由型前膠原肽鏈形成型膠原分子過程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。,4.骨吸收的生物學(xué)標記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對骨的作用及成骨細胞活性，和I

5、型前膠原C端肽升高。（2）型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：型膠原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟型膠原的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進一步研究。,B型超聲,1.腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及不規(guī)則型多見。2.下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的數(shù)量無明顯差異。3.增生的甲狀旁腺與周圍組織界限清晰。4.腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明顯高于正常。5.可見鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化

6、灶。,1.腺體周圍有血管包繞，與甲狀腺及周圍組織形成顯界限。2.腺體內(nèi)有豐富的動靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀分布，輕度增大的腺體內(nèi)僅見點狀血流。,彩色多普勒,在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動脈血流頻譜和平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。,脈沖多普勒,X線檢查,1.骨皮質(zhì)變薄2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變,治療,一、內(nèi)科治療,1、控制高血磷,（1）限制磷的攝入a.限制蛋白質(zhì)攝入，0.6g/(kgd)b.透析患者，蛋白質(zhì)攝入11.5g/(kgd)c.飲食磷攝入控制在6001200mg/dd.限制含鎂飲食,（2）磷結(jié)合劑,a鋁磷結(jié)合劑：存在招致血鋁升高危險，骨、中樞神經(jīng)毒性現(xiàn)不主張使用。b.鈣磷結(jié)合

7、劑碳酸鈣：含鈣元素40，可降血磷、升血鈣，抑制PTH分泌，不增加鈣磷乘積，糾正酸中毒，劑量3-10g/d，注意高鈣血癥。醋酸鈣：含鈣元素25。快速溶解，有效結(jié)合磷，有研究證明醋酸鈣效率高且鈣吸收少。酮酸鈣：控制血磷在4555mg/l。,鈣磷結(jié)合劑,胃腸道,結(jié)合磷,磷吸收,血鈣,鈣磷骨沉積鈣磷軟組織沉積,PTH,骨釋放磷,血磷,c新型磷結(jié)合劑.聚丙烯胺-鹽酸鹽renagel：不含鈣、鋁，輕中度降磷，具有降脂作用，不易引起高鈣血癥.鑭磷結(jié)合劑：組織吸收少，毒性小.鐵磷結(jié)合劑：補充鐵劑同時結(jié)合磷，如葡萄聚糖鐵、麥芽糖鐵、右旋糖苷鐵、枸櫞酸銨鐵、氯化鐵等,（3）磷轉(zhuǎn)運體阻斷劑,煙酰胺及其類似物,鈉磷同

8、向轉(zhuǎn)運體b表達,影響,糞便排磷,增加,膦甲酸,鈉磷同向轉(zhuǎn)運體,（4）加強磷清除,a.通過彌散、對流、兩室模型進行b.透析始1-2小時清除效果好，以后漸差故認為日間短時透析能改善高血磷c.清除量取決于血磷濃度、透析膜面積、超濾率和血透頻次d.腹透不比血透清除磷更具優(yōu)勢。,傳統(tǒng)血透4小時，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大約除磷500-600mg。,2.維持血鈣水平及鈣受體激動劑,a.防止低鈣,b.預(yù)防高鈣和異位鈣化,補鈣11.5g,降磷,活性維生素D,監(jiān)測血鈣,服用鈣磷結(jié)合劑活性維生素D及其他鈣劑,目的：維持輕度正鈣平衡,嚴重軟組織鈣化,透析液鈣1.5mEq/L(Llac

9、hF等，1996),低鈣透析1.0-1.5mEq/L（FernandezE等，1994）,鈣受體激動劑calcimimetics,1.苯烷基胺類化合物2.模仿、增強細胞外Ca2+作用3.以NPSR-467和NPSR-568為代表，后者的效力是前者的2倍；,降鈣素分泌,甲狀旁腺組織增生,鈣受體激動劑,治療腎性骨病,血PTH,鈣濃度,減少成骨活性破骨細胞活性,破骨細胞活性骨骼重吸收,3.活性維生素D3及其衍生物,活性維生素D3,腸道吸收Ca,血鈣,PTH,甲狀旁腺,前PTH原基因轉(zhuǎn)錄前PTH原mRNA,細胞內(nèi)Ca2+濃度,甲狀旁腺細胞增生,1,25(OH)2D3,適應(yīng)癥1、CKD3、4、5期的患者

10、，血漿PTH超過相應(yīng)目標范圍時（CKD3期70pg/ml,CKD4期110pg/ml，CKD5期300pg/ml），需給予活性維生素D制劑。2、活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使CaP600pg/dl2-4g/次,腹透2次/周,血透23次/周,PTH1200pg/dl4-6g/次,2.靜脈注射療法：適用于血透患者,PTH600pg/dl2-4g/次,PTH1200pg/dl4-6g/次,血透時,1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗,1.高磷血癥降磷治療2.高鈣血癥低鈣透析,口服1,25(OH)2D3高磷和高鈣發(fā)生率分為70%和75%。靜脈用藥發(fā)生率相對較低。詳見活性維生素D在

11、慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,新型VitD3衍生物,特點：1.顯著降低PTH合成及釋放，無高血鈣2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A環(huán)3.修改D環(huán)和側(cè)鏈,新型VitD衍生物,改變VitD結(jié)合蛋白DBP的親和力,與其他載體如脂蛋白結(jié)合,改變細胞攝取,活性代謝產(chǎn)物細胞內(nèi)聚集,獨特的膜結(jié)合受體mVDR激活非基因途徑,不同的降解滅活速度,改變VDR-RXR性狀,幾種新型VitD衍生物,1.1-羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使用時不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（GoodmanWG等，2001）2.22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對鈣吸收，很少產(chǎn)

12、生高鈣血癥，主要聚積在甲狀旁腺細胞內(nèi)，通過抑制甲狀旁腺細胞的生長減少PTH分泌。（SchroederNJ等，2000）3.19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁腺生長和分泌，上調(diào)腸道VDR表達作用弱，不易引起高血鈣、高血磷。（TakahasihF等，1997；MartinKJ等，1998）4.21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加骨密度。5.24,25（OH）2D3：可不依賴血鈣水平而直接抑制PTH對骨的作用。,治療前,VitD治療后,BrownTumor,治療前,活性維生素D治療后,假性骨折,4.化學(xué)性甲狀旁腺切除（甲狀旁腺局部

13、注射乙醇法）,可使增生的甲狀旁腺硬化，體積縮小，從而抑制PTH的合成和/或分泌和甲狀旁腺的增生。,選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征,1.血清鈣濃度正常，但血清PTH400pg/ml2.血清學(xué)指標、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病3.超聲證實穿刺針至少可達一個增大的甲狀旁腺4.對藥物治療抵抗5.病人接受6.排除鋁中毒性骨病,1.增生甲狀旁腺腺體數(shù)量3個iPTH2000pg/dl，療效差2.部分難治性繼發(fā)性甲旁亢外科手術(shù)療效優(yōu)于乙醇注射3.有些患者需配合活性維生素D3沖擊4.定期檢查iPTH及生化指標，合理調(diào)整藥物以鞏固療效,注意,5.糾酸,常用的SHPT的治療,鈣鹽的補充,KS的服用,調(diào)節(jié)透析度Ca+濃度,限制磷攝入,磷結(jié)合劑的應(yīng)用,改變透析方式,LPD+KS,活性維生素D制劑,PTX,甲狀腺局部注射溉純或酒精,CaR增敏劑的應(yīng)用,LDP+KS,活性維生素D制劑,適當提高血鈣水平上調(diào)VDR,LDP+KS,糾正