1、,反復(fù)流產(chǎn)與妊娠維持,郁 琦,反復(fù)流產(chǎn),一次自發(fā)流產(chǎn)：76%會在下一次的妊娠中足月妊娠 兩次自發(fā)性流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會降至70% 三次流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會為65% 四次自發(fā)性流產(chǎn)：60%的機(jī)會足月妊娠,反復(fù)流產(chǎn)的病因,病因明確者（50-60%） 遺傳性 解剖性 內(nèi)分泌性 感染性 體液抗體（抗心磷脂抗體） 病因不明者（40-50%） 免疫抑制不足 母體免疫反應(yīng),Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.,夫婦染色體異常,文獻(xiàn)：14%0.8%，染色體異常比一般人群高出10倍多 太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦中，染色體異常73例，

2、占5.21% 常染色體異常女性顯著高于男性，性染色體異常男性顯著高于女性,曹纘孫,等主編1婦產(chǎn)科綜合征1第1版1北京:人民衛(wèi)生出版社,2003;310344. 張月蓮，等. 太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系夫婦的細(xì)胞遺傳學(xué)研究. 中國優(yōu)生與遺傳雜志 . 2005；13 （9）38-39,胚胎染色體異常,314份自然流產(chǎn)絨毛標(biāo)本分析染色體核型，檢出異常核型130例，檢出率41.4% 29例RPL病史的夫婦共38次流產(chǎn)的絨毛標(biāo)本，14例（36.8）染色體異常 北京協(xié)和醫(yī)院IVF/ICSI后流產(chǎn)絨毛染色體檢查共47例 培養(yǎng)失?。?例 正常：23例 異常：16例，39%,余世瑢，等. 314例早期自

3、然流產(chǎn)絨毛的染色體分析. 中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2000，8:48-51 唐振華, 等. 習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦外周血及絨毛染色體分析, 實用婦產(chǎn)科雜志 198;5:265-6,內(nèi)分泌及代謝異常,黃體功能不全 多囊卵巢綜合征 高濃度的LH導(dǎo)致卵母細(xì)胞過早成熟 高催乳素血癥 直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能 糖尿病及甲狀腺功能異常 ?,葉酸、B族維生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人類細(xì)胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸 葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉(zhuǎn)換 維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶 葉酸是體內(nèi)甲基的供體 缺乏可導(dǎo)致MTH

4、FR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積,APA升高的危害,凝血 作用于血管內(nèi)皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生，促進(jìn)血管收縮及血小板聚集 與血小板磷脂結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的粘附與活化 與2GP-1的結(jié)合抑制了2GP-1的抗凝血活性 直接干預(yù)受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長 抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤-HCG合成和分泌減少 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖 減弱滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄 RPL中APA陽性率為14.29%，其中2次流產(chǎn)者為12.73%，而3次以上流產(chǎn)者為15.18%，而正常婦女ACA檢出率為6.73,肖云山，林其德. 自身免疫型習(xí)慣性流

5、產(chǎn)的病因、 病機(jī)、 診斷和治療. 實用婦產(chǎn)科雜志，2005,21:72-74,RPL的免疫學(xué)檢查和干預(yù)的評價,RPL臨床檢測項目,絨毛染色體：明確是否為散在偶發(fā)因素 遺傳因素：雙方染色體 感染因素：TORCH、TB相關(guān)檢查 內(nèi)分泌代謝因素 月經(jīng)24天：FSH、LH、PRL、E2、T 黃體中期：（E2、P）3次 甲狀腺功能 空腹和餐后2小時血糖 血葉酸、VitB12、紅細(xì)胞內(nèi)葉酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宮輸卵管碘油造影 免疫因素 抗心磷脂抗體 狼瘡抗凝物 血型、Rh因子,原因不明的RPL,嚴(yán)格排除已知病因 50%以上原因不明 目前認(rèn)為與同種免疫有關(guān) 胎母界面滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G、HLA-C和H

6、LA-E抗原的表達(dá) 蛻膜免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及其相關(guān)的免疫抑制因子等 封閉抗體 目前的檢查方法尚有待完善，還不能作為檢測指標(biāo),胎盤的附著,胎盤下出血,出血使絨毛膜和子宮內(nèi)膜分離,Trop I and Levine D., AJR 2001;176:607615,免疫耐受與免疫排斥,妊娠對于母體而言，是一種半同種異體移植物 移植是否成功免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥,母一胎界面免疫活性,母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用 Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫及巨噬細(xì)胞活化、 NK細(xì)胞激活 Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng),抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù),

7、對稱性ABs 結(jié)合 效應(yīng)器功能 補(bǔ)體激活 細(xì)胞毒的 吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,不對稱ABs 結(jié)合 無效應(yīng)器功能 無補(bǔ)體 無細(xì)胞毒性 無吞噬作用,封閉ABs (隱匿胚胎抗原),導(dǎo)致流產(chǎn),胚胎保護(hù),甘露糖,胚胎免疫排斥途徑Th1介導(dǎo),流產(chǎn) Th1免疫應(yīng)答為主 Th1細(xì)胞因子觸發(fā) 產(chǎn)生炎癥反應(yīng),血管自主性截斷 激活LAK細(xì)胞 凝血因子a 凝血血管炎胚胎血供,成功妊娠的維持,Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生 Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答 正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化,胚胎免

8、疫排斥途徑NK介導(dǎo),NK活性增強(qiáng) NK LAK,Th1: TNF- IL-2,胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),Th1,Th2,蛻膜NK活性,不對稱ABs,保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),流產(chǎn),妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,妊娠期淋巴細(xì)胞表面上的P-受體,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.,V1 CD56+,激活,V1 CD56+ PR+,P P P P,PIBF,+,(34 kDa蛋白質(zhì)),滋養(yǎng)層,PIBF胚胎存活的關(guān)鍵,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎兒-母體

9、界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成 孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生 1989年匈牙利的學(xué)者Julia 首次報道 13q22.1，編碼蛋白34 kDa,PIBF,Miko，J Reprod Immunol. 2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness.,normal firsttrimester pregnancyVillous trophoblast (50),地屈孕酮的PIBF誘導(dǎo)作用,PIBF 陽性細(xì)胞 (%),Szekeres-Barth J. Gynecol

10、ogical Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,地屈孕酮濃度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,PIBF增加表明妊娠成功,Polgr et al 2004,分娩,妊娠周數(shù),妊娠終止、 先兆早產(chǎn),尿液中PIBF濃度（ng/ml),正常妊娠,連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002,胎盤機(jī)能不全,血管阻力增加 血流減緩：高度提示妊娠結(jié)局不良，如胎兒生長受限（IUGR） 胎兒-胎盤單位低血流量直接作用使妊娠面臨風(fēng)險,Amato NA et al. Minerva Ginecol. 2007

11、;59(4):357-67,妊娠期的一氧化氮(NO),NO 是一種“內(nèi)皮來源的舒張因子” (EDRF) 作用：內(nèi)源性的平滑肌舒張因子，在妊娠的生理性適應(yīng)中發(fā)揮重要作用 NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài),Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn 70(2):105-105(1),血管,一氧化氮 分子,NO的研究,胎盤屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤通過NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止病原體入侵，維持胎盤保護(hù)性屏障作用 通過免疫調(diào)節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過cGMP使T細(xì)胞封閉于G0/G1期，不能對IL-2R產(chǎn)生應(yīng)答 NO通過調(diào)節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊

12、娠耐受： TH1型細(xì)胞免疫下降,DHD:NO合成的增強(qiáng)劑,DHD 增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成,Simoncini T et al. Fertil 86(3):1235-42,濃度依賴,時間依賴,地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型,評價達(dá)芙通對聲波應(yīng)激暴露下小鼠胚胎吸收率的影響,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,妊娠13天 出血點為被吸收的胚胎,地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American S

13、ociety of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 (%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,對照組,應(yīng)激組,應(yīng)激組,15 mg/kg,達(dá)芙通,應(yīng)激組,50 mg/kg,達(dá)芙通,應(yīng)激組,200 mg/kg,達(dá)芙通,*,* p 0,05,*,地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療降低反復(fù)流產(chǎn)的療效的RCT研究,流產(chǎn)率 (%),14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,達(dá)芙通組 (7/48),hCG組 (6/36),對照組 (6/30),*,* p0.05,El-Zibdeh MY. Fertility Sterili

14、ty 1998;70 (1S):77-78.,地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療對先兆流產(chǎn)的療效的RCT研究,對照組 (15/60),El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.,抗凝治療,母胎界面微血栓形成是胚胎損毀的最終原因 APA（） 方法 阿司匹林 肝素,抗凝治療方法,肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次 治療3個月，孕后持續(xù)用藥至危險期之后或孕3個月，使用肝素時需監(jiān)測凝血指標(biāo) 安全性 阿司匹林100mg/日以下的劑量對胎兒無致畸作用 不會造成出血傾向,免疫抑制劑,潑尼松 國內(nèi)常用劑量：2.5mg10mg/日 國外常用劑量：20m

15、g30mg /日 療程 孕前3個月或確定妊娠開始 過危險期或孕3個月停，亦有整個孕期連續(xù)使用 療效尚不能確定,3項RCT研究和2項隊列研究，關(guān)于免疫治療與對照組的比較 特別針對IVF后流產(chǎn)的患者 參加者共373名 靜脈內(nèi)滴注免疫球蛋白的患者與未治療對照組相比活產(chǎn)率明顯提高,Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006,免疫治療的系統(tǒng)分析,各研究間差異大 免疫治療制劑不同 治療時間不同（受孕前、受孕后、受孕前后） 劑量不同 患者的免疫異常類型不同 有些對照組接受附加治療，如肝素和阿司匹林，還有些對照組無任何治療 國內(nèi)研究的妊娠成功率普遍高于國外研究 研究組中多無絨毛染色體檢查 大多采用聯(lián)合治療,免疫治療相關(guān)研究的問題,因此，免疫治療的 確切方法和效果尚不明確,不明原因RPL的聯(lián)合治療,阿司匹林75100mg/日 潑尼松2.5mg10mg/日 復(fù)合維生素微量元素（愛樂維）1/日，葉酸低者服葉酸5mg/日 暫避孕，治療3個月,試妊娠,三個月后復(fù)查異常項目 葉酸正常后停用葉酸 阿司匹林75100mg/日 潑尼松2.5mg10mg/日 復(fù)合維生素微量元素（愛樂維）1/日 試妊娠 BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次 上述藥物應(yīng)用至孕3個月,克羅米酚,