1、.,藥 物分析專 論,藥物分析教研室 陳曉輝,.,本課程旨在介紹藥物分析及與本學科相關(guān)的分析技術(shù),對有志于從事藥學事業(yè)的工作者作為藥物分析專業(yè)導論課, 從而掌握藥物分析應(yīng)用的相關(guān)知識.,.,能夠使藥物分析工作者具有明確藥品質(zhì)量觀念；,能夠綜合運用各種方法和技術(shù)研究探索藥物質(zhì)量控制的一般規(guī)律;,具備新藥研究的綜合素質(zhì).,掌握藥品質(zhì)量控制的基本理論;,.,一、藥物分析概論 二、藥典概況 三、化學藥品質(zhì)量標準研究 四、化學藥物有機溶劑殘留量研究 五、中藥及中藥材質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù) 1.中藥質(zhì)量控制方法的研究 2.中藥指紋圖譜的研究,藥物分析專論內(nèi)容,.,第一講,藥物分析概論,.,社會進步, 科技發(fā)展,

2、 生活質(zhì)量提高 生存生活必需品(治療藥品) 健康預(yù)防/保健藥品 長壽內(nèi)源性生命活性物質(zhì)研究 （系體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)，如棕櫚酸、 硬脂酸、亞油酸與多巴胺生成的相應(yīng)酰胺能降低小鼠 的自主活動）,藥物分析學分析化學在藥學領(lǐng)域中的一 個重要分支的學科,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),.,藥物分析學是一門研究、分析和發(fā)展 藥品質(zhì)量控制的的“綜合性的應(yīng)用學科”， 是藥學學科的重要組成部分.,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),.,藥物分析學主要探討藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督檢驗的基本規(guī)律，通過本課程的學習可為從事藥品質(zhì)量標準研究與監(jiān)督檢驗工作奠定基礎(chǔ)。,緒 論,.,緒論,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),（一）藥物分析的性

3、質(zhì),藥品的特殊性： 用于治病救人、保護健康的特殊商品。,藥品具有與人的生命相關(guān)性 藥品具有嚴格的質(zhì)量要求性 (只有合格品與不合格品的區(qū)分, 必須符合國家藥品標準) 藥品具有社會公共福利性 (政府和醫(yī)藥行業(yè)都擔負著為人類健康服務(wù)的社會職責),由于藥品的特殊性質(zhì),為保證藥品質(zhì)量,保障用 藥安全, 對藥品的質(zhì)量要進行監(jiān)督、控制和管理.,.,緒論,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),（一）藥物分析的性質(zhì),藥物分析的宗旨： 為藥品的 “安全, 有效, 質(zhì)量可控” 保駕護航,.,藥物分析的作用： 應(yīng)用于藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、臨床應(yīng)用和監(jiān)督管理各環(huán)節(jié)。藥物分析是國家對藥品實施監(jiān)督和管理，維護藥品生產(chǎn)和使用正常秩序，

4、打擊假冒偽劣的重要技術(shù)支撐和工具手段。,緒論,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),（一）藥物分析的性質(zhì),.,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),緒論,（一）藥物分析的性質(zhì),藥物分析是藥學研究的重要技術(shù)手段，發(fā)揮著“眼睛”的重要作用。哪里有藥物，哪里就有藥物分析。,藥物分析的作用：,.,首要任務(wù)是保證用藥的安全和有效。 在藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營與臨床使用等環(huán)節(jié) 對藥品進行全面的質(zhì)量控制與監(jiān)督。,1. 保證臨床用藥的安全和有效,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),緒論,.,藥物分析在生產(chǎn)中的作用，以“藥品質(zhì)量全面監(jiān)控”為中心,成品藥檢驗(原料、制劑)主要任務(wù) 生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制,優(yōu)化生產(chǎn)工藝條件,藥品的質(zhì)量與其

5、生產(chǎn)過程直接相關(guān)，藥物分析的任務(wù)不應(yīng)是靜態(tài)和消極被動地對藥品生產(chǎn)的最終產(chǎn)品進行分析檢驗，而應(yīng)該深入到藥品生產(chǎn)的實際，對生產(chǎn)過程進行全程的質(zhì)量分析控制和管理，從而及時發(fā)現(xiàn)和解決生產(chǎn)過程中的質(zhì)量問題，促進生產(chǎn)，提高質(zhì)量。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),1. 保證臨床用藥的安全和有效,（二）藥物分析的任務(wù),.,貯藏過程中的質(zhì)量控制(穩(wěn)定性考察) 確定貯藏條件和管理方法,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),1. 保證臨床用藥的安全和有效,緒論,.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),藥物分析在藥品經(jīng)營中的應(yīng)用,藥品均有特定的穩(wěn)定性特征，受到溫度、濕度和光照等環(huán)境因素的影響，會發(fā)生降解，因其質(zhì)量變化。,藥

6、品在流通和經(jīng)營過程中，必須嚴格按照藥品規(guī)定的條件進行儲運和保存，定期對藥品進行質(zhì)量檢驗，在規(guī)定的有效期內(nèi)銷售。,1. 保證臨床用藥的安全和有效,（二）藥物分析的任務(wù),.,揭示藥物在人或動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律； 闡明藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程和特點； 開展治療藥物的分析監(jiān)測，進行個體化給藥.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),藥物分析在藥品使用中的應(yīng)用,藥品的質(zhì)量合格是其臨床使用安全與有效的首要保障.,1. 保證臨床用藥的安全和有效,（二）藥物分析的任務(wù),.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),藥物分析在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用,藥品是治病救人的特殊商品，藥品的質(zhì)量和安全直接關(guān)系到人的健康，甚至生命。藥品質(zhì)量的

7、質(zhì)量控制和安全保障至關(guān)重要.,藥品監(jiān)督管理部門承擔依法實施藥品審批和藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查所需的藥品檢驗工作。藥物分析是國家對藥品監(jiān)督管理重要技術(shù)支撐和工具.,1. 保證臨床用藥的安全和有效,（二）藥物分析的任務(wù),.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)是藥學科學的重要任務(wù)。藥物分析是創(chuàng)新藥物研究的重要組成（化合物的結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量分析和穩(wěn)定性研究等），保障藥品使用的安全性、有效性、合理性。,（二）藥物分析的任務(wù),.,我國新藥研究由仿制轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新為主，在緩控釋制劑、靶向制劑和納米微球制劑等藥物新劑型的研制中，在新化合物研究開發(fā)中，起著重要的作用。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的

8、任務(wù),另一方面為研制開發(fā)能參與國際市場競爭的中藥，現(xiàn)代生物技術(shù)所研制的生化藥物和基因工程藥物，進行質(zhì)量標準研究。,.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),隨著藥品臨床應(yīng)用的進程,人們對產(chǎn)品特性的認識不斷深入，以更合理有效的控制藥品的質(zhì)量、保證藥品的安全有效.,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,.,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,隨著科學水平的日益提高，新方法、新技術(shù)的不斷應(yīng)用，追蹤國際分析新技術(shù)的發(fā)展前沿，使分析方法更加準確、靈敏、專屬和快速，并力求向自動化、最優(yōu)化和智能化方向發(fā)展，以使我國的藥品質(zhì)量研究與世界同步。原有質(zhì)量標準需要進一步的完善和提高。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),緒論

9、,.,中藥材黃連 ChP(1953): 重量法(丙酮沉淀)測定總生物堿 ChP(1990): 紫外(吸收系數(shù))法測定總生物堿 ChP(1995): 薄層掃描法測定鹽酸小檗堿 ChP(2005): 薄層掃描法以小檗堿為對照 ChP(2010): 高效液相色譜法以小蘗堿為對照 同時測定小蘗堿、表小檗堿、黃連堿 和巴馬汀含量,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),緒論,（二）藥物分析的任務(wù),.,如:丹參是我國用量最大的活血化瘀藥. 原含量指標-丹參酮（抗菌消炎） 丹酚酸-活血化瘀作用 中國藥典（2005年版）增加了水溶性成分丹酚酸的含量測定.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),3.完善和

10、提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,如:土木香藥材質(zhì)量標準中未收載土木香內(nèi)酯的含量,而冠心蘇和丸中建立了土木香內(nèi)酯的含量測定,因此2010年版藥典建立了土木香藥材土木香內(nèi)酯的含量測定,并制定含量限度.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,中藥千里光 近年新發(fā)現(xiàn)有嚴重肝毒性, 被歐美國家禁 用毒性成分為阿多尼弗林 生物堿 ChP(2010) 采用LC-MS 法控制阿多尼弗林堿 限量為0.004%,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),緒論,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,1953年 收載品種 531種 1963年 1310

11、種 1977年 1925種 2000年 2691種 2005年 3214種 2010年 4615種,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),2010年版中國藥典進展-收載品種增加,新品種增幅達42,修訂幅度達69,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,新版藥典廣泛收載國內(nèi)外先進成熟的檢測技術(shù)和分析方法,品種標準進一步擴大對新技術(shù)的應(yīng)用, LC-MS聯(lián)用技術(shù)首次用于有毒中藥的成分的限量檢查或含量測定.使化學藥品標準與國際先進水平趨于一致,中藥的專屬性質(zhì)量控制方法進一步提高.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),2010年版中國藥典進展-現(xiàn)代分析技術(shù)應(yīng)用,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析

12、的任務(wù),.,指紋圖譜的特征性能夠反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化和質(zhì)量的均一程度，控制產(chǎn)品穩(wěn)定，新版藥典新增指紋圖譜11項。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),2010年版中國藥典進展-現(xiàn)代分析技術(shù)應(yīng)用,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,加強對重金屬和有害元素、雜質(zhì)、殘留溶劑的控制等. 新增黃曲霉素測定法、二氧化硫殘留測定法。 有毒藥材的限量控制。如：細辛規(guī)定馬兜鈴酸不得過0.001%。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),2010年版中國藥典進展-更加重視藥品安全性,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,隨著我國生產(chǎn)發(fā)展，科研的深入，技術(shù)的進步，新版藥典更充分體現(xiàn)科學性、

13、可控性、實用性和進展性。,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),2010年版中國藥典進展-更加重視藥品安全性,3.完善和提高現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準,（二）藥物分析的任務(wù),.,4. 藥代動力學研究與治療藥物監(jiān)測,為了全面控制藥品的質(zhì)量，開展體內(nèi)藥物分析也是十分重要的。通過研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄過程，揭示藥物在人或動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律；掌握治療藥物監(jiān)測的實驗方法和技術(shù)，有利于指導臨床安全、合理用藥，減少藥物的不良反應(yīng)。,二、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),.,揭示藥物在人或動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律； 闡明藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程和特點； 開展治療藥物的分析監(jiān)測，進行個體化給藥

14、.,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),4. 藥代動力學研究與治療藥物監(jiān)測,.,發(fā)展趨勢：,靜態(tài)常規(guī)分析,動態(tài)分析監(jiān)控,工藝流程 反應(yīng)歷程 體內(nèi)代謝 綜合動態(tài)評價,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),.,發(fā)展趨勢：,單一成分常量分析微量分析,多成份分析,色譜-質(zhì)譜 色譜-核磁共振 手性色譜 超高效液相色譜,一、藥物分析的性質(zhì)與任務(wù),（二）藥物分析的任務(wù),.,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,Section 2 Good Practices,緒論,.,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,藥物的研制、生產(chǎn)、供應(yīng)、臨床以及檢驗等諸多環(huán)節(jié),需要多方面、多學科的密切配合.,緒論,依據(jù)科學的方法、穩(wěn)定的

15、技術(shù)路線、先進的生產(chǎn)設(shè)備條件和科學規(guī)范的生產(chǎn)管理，才能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品。確保其：安全、有效和質(zhì)量可控。,.,國家藥品食品管理局依據(jù)藥品管理法 制定了相關(guān)的管理規(guī)范 (GLP、GCP、GMP、GSP和GAP等),二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,緒論,(一）中國藥品管理法規(guī),.,藥品臨床試驗管理規(guī)范 GCP,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 GSP,藥品非臨床研究管理規(guī)范GLP,緒論,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(一）中國藥品管理法規(guī),.,藥品非臨床研究管理規(guī)范,適用范圍： 非臨床研究指為了評價藥物的安全性和有效性,在實驗室條件下,進行的各種動物試驗.,GLP (Good Lab

16、oratory Practice),緒論,目的： 確保實驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可靠性,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(一）中國藥品管理法規(guī),.,藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,適用范圍： 臨床試驗（人體）全過程的標準規(guī)范,GCP (Good Clinical Practice),緒論,目的： 1. 在新藥研究中保護受試者的安全與權(quán)益 2. 保證臨床試驗過程規(guī)范與結(jié)果科學性和可靠 性,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(一）中國藥品管理法規(guī),.,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,GMP (Good Manufacture Practice),適用范圍： 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則,適用于藥品原料藥和制劑生產(chǎn)中影響質(zhì)量的全過

17、程,緒論,目的： 制定各項制度與管理辦法; 各項內(nèi)控指標及操作規(guī)程; 評價原料、產(chǎn)品的穩(wěn)定性等,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(一）中國藥品管理法規(guī),.,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范,GSP (Good Supply Practice),適用范圍： 醫(yī)藥商品進、存、銷三個環(huán)節(jié),確保質(zhì)量所必須的硬件設(shè)施、人員資格等,緒論,目的： 保證經(jīng)銷藥品的質(zhì)量; 保護消費者合法權(quán)益; 保護人民用藥安全, 有效,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(一）中國藥品管理法規(guī),.,GLP GCP GMP GSP,緒論,四個管理規(guī)范執(zhí)行,加強了藥品的全面質(zhì)量管理,有利于加速我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,提高藥品的國際競爭力.,二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,(

18、一）中國藥品管理法規(guī),.,為統(tǒng)一不同國家的審批注冊制度，有利于創(chuàng)新藥物研究成果共享和人類醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊管理當局和制藥企業(yè)協(xié)會在1990年發(fā)起成立。,(二）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH),二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,緒論,歐盟 歐盟制藥工業(yè)聯(lián)合會 美國食品藥品管理局 美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會 日本厚生省 日本制藥工業(yè)協(xié)會,六個成員單位：,.,ICH有關(guān)藥品質(zhì)量的技術(shù)要求有11種。包括穩(wěn)定性試驗、分析方法驗證、雜質(zhì)研究、藥典方法、生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量和安全、質(zhì)量標準、原料藥GMP、藥品研發(fā)、質(zhì)量風險管理和藥品質(zhì)量體系等。,(二）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH),二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,緒論,.,ICH在藥品注冊管理和生產(chǎn)領(lǐng)域具有重要的影響。我國的藥品質(zhì)量管理規(guī)范大多數(shù)是根據(jù)我國藥品生產(chǎn)和監(jiān)督管理的國情并參考ICH的技術(shù)要求而制定，促進了我國藥物的創(chuàng)新研究發(fā)展和藥品生產(chǎn)技術(shù)水平的不斷提高。,(三）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH),二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,緒論,ICH有關(guān)藥品的質(zhì)量技術(shù)要求也是藥物分析學科進行藥物質(zhì)量研究的重要技術(shù)參考。,.,早期的藥品標準 神農(nóng)本草經(jīng)成書于東漢末年: 中國最早藥物專 新修本草(唐本草)(公元659年): 世界最早的藥典 新調(diào)劑大全(1498): 歐洲早期的藥典 紐倫堡藥典(1546): 質(zhì)量的標準化