1、.,1,第四章 免疫分子,.,2,目 錄,返回總目錄,.,3,3,1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與 皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。 1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出 現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次測出人類 移植抗原。,第一節(jié) MHC及其編碼的分子,一、概述,（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn),.,4,是指器官或組織移植時供者與受者相互接受的程度。,（二）基本概念,1.組織相容性,.,5,供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或

2、組織相容性抗原。因首先在人類白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)且含量最高，故又稱人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA) 。,2.組織相容性抗原,.,6,包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility system，MHS)。,3.組織相容性抗原,.,7,編碼組織相容性抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）。,4.主要組織相容性復(fù)合體,.,8,二、人類主要組織相容性復(fù)合體,HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖

3、的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能分為三類。,人類MHC 又稱HLA復(fù)合體（第6號染色體） 編碼的蛋白產(chǎn)物為HLA分子,.,9,9,HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖,.,10,HLA-、類抗原的分布,.,11,三、人類主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能,HLA-I類分子結(jié)構(gòu)： a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白 b鏈: b2m(15號染色體編碼)。,a1和a2區(qū)-可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。 a3-可與T細(xì)胞的CD8分子結(jié)合。,.,12,HLA-類分子的結(jié)構(gòu)： a鏈:a1, a2, 跨膜蛋白 b鏈:b1, b2, 跨膜蛋白,a1和b1區(qū)-可與外來(細(xì)菌)抗原肽結(jié)合。 2區(qū)-可與T細(xì)

4、胞的CD4分子結(jié)合。,.,13,HLA 分子, 2, 3, 1, 1, 2, 1, 2, 2微球蛋白,I 類分子,II 類分子,.,14,.,15,四、HLA的主要生物學(xué)作用及醫(yī)學(xué)意義,HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。,（一）HLA的主要生物學(xué)作用,1.引起移植排斥反應(yīng),.,16,外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC- 、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識別，從而啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)。,2.參與對抗原的處理,.,17,外源性抗原,.,18,內(nèi)源性抗原,.,19,只有

5、當(dāng)表達(dá)有抗原肽MHC復(fù)合物APC，與起識別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。 T細(xì)胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC- / 類分子的Ig樣區(qū)。 CD4分子結(jié)合MHC II類分子 CD8分子結(jié)合MHC I類分子,3.約束免疫細(xì)胞間相互作用,.,20,內(nèi)源性抗原,外源性抗原,.,21,.,22,在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-或類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽MHC-

6、 /類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。,4.參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié),5.參與T細(xì)胞分化過程,.,23,供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關(guān)系順序?yàn)椋?同卵雙生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無親緣者。,（二）HLA在醫(yī)學(xué)上的意義,1.HLA與同種器官移植的關(guān)系,.,24,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,1年 2年,同卵雙生子（N=12）,HLA一致的同胞（N=765）,尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活率,%,.,25,多次接收輸血者會

7、發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。,2.HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系,.,26,HLA-類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)； HLA-類分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān) 流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，但帶有某種HLA型別不代 表一定會患病。,返回章目錄,3.HLA異常與疾病的關(guān)系,4.HLA與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系,.,27,第二節(jié) 免疫膜分子,白細(xì)胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫細(xì)胞表面功能分子，許多白細(xì)胞分化抗原以CD命名。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家

8、族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等，廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細(xì)胞歸巢等生理和病理過程。,.,28,一、白細(xì)胞分化抗原,分布 化學(xué)組成 生理功能 命名及分組,.,29,二、黏附分子,整合素家族 選擇素家族 免疫球蛋白超家族 黏蛋白樣家族 鈣黏素家族,（一）黏附分子的分類,.,30,參與炎癥反應(yīng) 參與免疫細(xì)胞活化和效應(yīng) 參與淋巴細(xì)胞歸巢 參與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移,返回章目錄,（二）黏附分子的主要生物學(xué)作用,.,31,第三節(jié) 細(xì)胞因子,細(xì)胞因子（cytokine，CK）機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。,.,32,一 、細(xì)胞因

9、子的共同特性,高效性 多源性與多效性 自分泌與旁分泌 通過特異性受體發(fā)揮作用 網(wǎng)絡(luò)性,.,33,細(xì)胞因子的自分泌與旁分泌作用,.,34,二、細(xì)胞因子簡介,白細(xì)胞介素 干擾素 腫瘤壞死因子 集落刺激因子 趨化性細(xì)胞因子,.,35,三、細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用,免疫調(diào)節(jié)作用 免疫效應(yīng)作用 刺激造血功能 參與炎癥反應(yīng),.,36,細(xì)胞因子對Th1和Th2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用,免疫調(diào)節(jié)作用,.,37,各種細(xì)胞因子在造血過程中的主要作用,刺激造血功能,.,38,1.細(xì)胞因子及受體缺陷 2.細(xì)胞因子過高表達(dá) 3.可溶性受體水平升高,四、細(xì)胞因子與臨床,（一）細(xì)胞因子與疾病,.,39,A. 細(xì)胞因子補(bǔ)充療法 B

10、. 細(xì)胞因子阻斷療法,（二）細(xì)胞因子與治療,1.治療方式,.,40,IL-2 ：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤； IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。,2.治療疾病,（1）治療惡性腫瘤,.,41,IFN-：多發(fā)性硬化癥（MS）； IFN-、IL-1的抑制劑：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA）； 抗IL-6 McAb SLE。,（2）治療自身免疫性疾病,.,42,IFN-：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受體鏈McAb ：移植排斥 。,（3）治療炎癥反應(yīng),（4）

11、治療移植排斥,.,43,CSFs ：造血功能異常； EPO ： 腎性貧血； M-CSF：白細(xì)胞減少。,（5）治療造血系統(tǒng)疾病,.,44,EPO:惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、失血后貧血。 G-CSF:化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。 GM-CSF:化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。,五、部分用于臨床的細(xì)胞因子及其抑制劑,.,45,IFN-:惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、 Kaposi肉瘤 IFN-: 多發(fā)性硬化癥 IFN-: 惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、慢性肉芽腫過敏性皮炎、生殖器疣,.,46,IL-2 :惡性腫瘤、免疫缺陷、疫苗佐劑 IL-11:惡性腫瘤、化療導(dǎo)致的血小板減少癥 sTNFR-I:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,返回章目錄,.,47,人類HLA復(fù)合體編碼的HLAI、類分子主要分布在細(xì)胞表面，但也可能出現(xiàn)于體液中，主要生物學(xué)作用：引起移植排斥反應(yīng) ；參與對抗原的處理；約束免疫細(xì)胞間相互作用 ；參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié) 以及參與T細(xì)胞分化過