1、醫(yī)藥開發(fā)的案例分析,劉彥君,二十一世紀最有前景的行業(yè) -經(jīng)濟風(fēng)暴中的避風(fēng)港,醫(yī)藥行業(yè)是直接造福億萬生眾的行業(yè)。 2007年至今的全球經(jīng)濟風(fēng)暴中的給世紀經(jīng)濟和人們生活造成了巨大的影響，而生物醫(yī)藥行業(yè)作為標準的“三高”行業(yè)高風(fēng)險，高投入，高產(chǎn)出，卻成為了風(fēng)暴中的亮點。,醫(yī)藥開發(fā)的本質(zhì),醫(yī)藥開發(fā)不僅僅是一項科學(xué)活動: 科學(xué)活動的主要過程是失敗，但醫(yī)藥開發(fā)的主要過程不應(yīng)總是失敗。 2. 醫(yī)藥開發(fā)主要特征是一項充滿風(fēng)險的商業(yè)活動 應(yīng)該盡可能地避免失敗，若不能避免失敗，就讓失敗來的早一點。 3. 醫(yī)藥開發(fā)的關(guān)鍵就是控制風(fēng)險,控制風(fēng)險的主要手段是建立“核心競爭力”的專業(yè)平臺。,控制風(fēng)險,講科學(xué) 講技術(shù) 講市

2、場 講資金 講人才,控制風(fēng)險之一講科學(xué),講科學(xué) (不要超出實際能力做事) 問題1：醫(yī)藥企業(yè)是科學(xué)研究的主體? 例1: 輝瑞70億美金的R&D的研發(fā)費用； 例2： 863申請主張以企業(yè)為主題,鼓勵院校和企業(yè)聯(lián)合申請。企 業(yè)在創(chuàng)新方面究竟如何定位？ 1.1 合作分工：主要培養(yǎng)評價和驗證原創(chuàng)項目的能力，而 不是完全自己去創(chuàng)造原創(chuàng)項目。 1.2 不挑戰(zhàn)正常的思維邏輯,控制風(fēng)險之二講技術(shù),講技術(shù) 問題：企業(yè)是技術(shù)創(chuàng)新的主體？工科大學(xué)是主體？ 2.1 培養(yǎng)具備消化原創(chuàng)項目的技術(shù)能力 2.2 建立生物制藥的關(guān)鍵技術(shù)平臺：大規(guī)?？贵w藥物制備技術(shù)的領(lǐng)先者一定是企業(yè)，但最初的技術(shù)雛形往往起始于大專院校；我們要清楚

3、兩者的交接點。,控制風(fēng)險之三講市場,3. 講市場 3.1 產(chǎn)品是市場容易接受的可賣性 3.2 SFDA的準入 3.3 知識產(chǎn)權(quán) 3.4 市場是變化的,控制風(fēng)險之四講資金,生存法則 高科技醫(yī)藥公司，尤其是生物醫(yī)藥公司的典型特征是一個藥物開發(fā)的周期長于一個公司的生存時間,控制風(fēng)險之根本講人才,講科學(xué)（醫(yī)藥開發(fā)需要強調(diào)的科學(xué)特征）,醫(yī)藥開發(fā)的每一步驟是驗證科學(xué)，不是邏輯推理，每一步的成功只是下一步的前提和基礎(chǔ)。 不挑戰(zhàn)正常的科學(xué)邏輯 始終留給自己糾正錯誤的機會-需要誠實的態(tài)度。 帶著問題前行，帶著風(fēng)險前行,醫(yī)學(xué)開發(fā)最重要的科學(xué)特征,無論先前的工作多么理想，最終的結(jié)果只有100%和0%！,失敗觸目驚心

4、,1、提高高密度脂蛋白水平不能減少心血管疾病的發(fā)生 2006年12月，美國輝瑞公司（NYSE:PFE）因安全原因終止了血脂調(diào)節(jié)藥物Torcetrapib（提高高密度脂蛋白HDL）的臨床研究，公司為這個規(guī)模巨大的臨床研究付出了8億美元。臨床研究有15000名患者參加，實驗組比對照組的HDL上升了61%，LDL下降了20%。但是，用藥2年后兩組的粥樣硬化形成并沒有顯著性差異。也就是說，Torcetrapib能夠顯著提高HDL在血液中的濃度，但并不能阻止和延緩冠狀動脈因粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄。這次臨床研究導(dǎo)致專家開始懷疑HDL在預(yù)防粥樣硬化形成發(fā)揮有益作用的理論。 * 理論需要更多的實踐驗證，過于樂觀造

5、成巨大的損失,2. 抑制炎性反應(yīng)不能阻止 冠狀動脈粥樣硬化生成,2007年3月19日，生物技術(shù)公司AtheroGenics（Nasdaq：AGIX）宣布其心臟病新藥候選者AGI-1067臨床研究失利，AGI-1067的作用機理是阻止膽固醇類物質(zhì)激發(fā)白細胞反應(yīng)（動脈過敏反應(yīng)），從而減少心臟動脈壁上堆積細胞和脂肪，最終防止血管狹窄。AGI-1067的III期臨床研究規(guī)模達6000人，目標是使冠心病患者減少使用動脈支架、搭橋手術(shù)和因胸痛住院。但是，結(jié)果證實服用AGI-1067的冠心病患者比對照明顯地需要植入支架。,3、第50個失敗的神經(jīng)保護劑,2006年10月27日，阿斯利康（NYSE: AZN）和

6、一家美國生物技術(shù)公司Renovis聯(lián)合宣布神經(jīng)保護新藥候選者NXY-059的III期臨床研究失利，適應(yīng)癥是腦卒中造成的腦細胞損傷。NXY-059能夠捕獲自由基，后者是造成腦細胞損傷的高度活性因子。多年來所謂的神經(jīng)保護劑一直是研究熱點，大約有1026個神經(jīng)保護劑在不同的研究階段，其中114個在臨床，912個在動物研究階段。迄今為止，還沒有任何一個新藥獲得成功，原因是對腦卒中造成腦細胞影響的基礎(chǔ)研究以及動物實驗均不能準確預(yù)示人體的反應(yīng)。在II期臨床研究NXY-059顯示了很好的結(jié)果，比對照降低了腦卒中后的肢體障礙后遺癥。但是，一個包括3200名患者的大型臨床研究證實NXY-059無效。 在未知的領(lǐng)

7、域的探索，風(fēng)險也是巨大的，誰是第51個呢,丹麥制藥巨人諾華諾德（NYSE: NVO）的NovoSeven是重組人活化凝血因子VII，批準適應(yīng)癥為血友病和某些手術(shù)大出血，2006年的全球銷售額為10億美元。在臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)NovoSeven對各種大出血有很好的療效。因此未來最主要的新增適應(yīng)癥研究就是腦出血。如果被問及“腦出血后最有效的止血藥是什么”，我國10個腦外科醫(yī)生中9個會告訴你是NovoSeven，這也正是II期臨床研究的結(jié)果。然而，由22個國家821名患者參加的III期臨床研究證實，NovoSeven并不能在90天內(nèi)減少腦出血的死亡和肢體障礙后遺癥，雖然臨床研究顯示NovoSeven能

8、夠顯著減少腦出血。提示腦出血后采取積極的止血措施并不能降低死亡率和肢體障礙等后遺癥，這與我們目前的臨床認識顯著不同。 藥物治療需要明確的治療目的，而不是現(xiàn)象,4、止血不能減少腦出血患者的死亡率,5.臨床必須非常慎重,2006年3月，由德國TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟鳱orthwick Park醫(yī)院進行臨床I期研究，6個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應(yīng)，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。其機制尚不清楚，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠和猴子）卻沒有任何副作用的跡象。所有志愿者都出現(xiàn)了器官衰竭，免疫系統(tǒng)遭到了嚴重破壞。6個人中已有4人被診斷出腫瘤

9、早期。他們聘用律師準備起訴藥物研發(fā)機構(gòu)。但是，開發(fā)抗TGN1412的公司已經(jīng)申請破產(chǎn)。 機制很明確，邏輯很合理，然而現(xiàn)象和本質(zhì)的聯(lián)系需要實踐的檢驗,6、維生素E藥物給藥系統(tǒng)敗走麥城,2007年9月24日，美國一家生物技術(shù)公司Sonus藥業(yè)宣布其抗癌新藥（劑型）Tocosol紫杉醇在III期臨床研究失敗。Tocosol紫杉醇是Sonus公司獨有的技術(shù)，是含有維生素E的給藥系統(tǒng)，期望最常用的抗癌藥物紫杉醇注射更加方便、毒性更小和效果更好。但是以乳腺癌患者為研究對象的III期臨床結(jié)果與預(yù)期相去甚遠。實驗組反應(yīng)率僅為37%，而紫杉醇對照組的反應(yīng)率為45%，并具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。更慘的是Tocosol紫

10、杉醇安全性也不如對照組，造成白細胞顯著下降和較多的神經(jīng)癥狀。現(xiàn)在有很多機構(gòu)在開展維生素E給藥系統(tǒng)運送水不溶性藥物的研究，看來前途不妙。 VE給藥系統(tǒng)機制尚未清楚，結(jié)合其它藥物就意味著更多的未知,藥物開發(fā)失敗對科學(xué)研究是有益的,上述藥物開發(fā)失敗不是科學(xué)研究的失敗，而是科學(xué)又前進了一步；上述藥物失敗也不證明這些理論是錯誤的，只是藥物開發(fā)的失敗。 但對開發(fā)藥物的公司則往往是災(zāi)難性的。,科學(xué)性（不挑戰(zhàn)正常的科學(xué)邏輯）,重蹈覆轍 范例1： TNF全身性用藥治療腫瘤 公司：三家公司（上海賽達，三九，昂立） 國外失敗，國內(nèi)獲批，公司倒閉。,另辟蹊徑,歐洲局部灌注聯(lián)合化療藥物治療肢端肉瘤。 2006年批準上市

11、：原先一定需要截肢的患者其中70%不用手術(shù)治療，既安全又有效！,淋巴毒素,另辟蹊徑？ 兩篇文章，一篇專利，一篇科學(xué)評論 如履薄冰,講科學(xué),范例2：今又生 (重組人p53腺病毒注射液) 深圳賽百諾 范例3：恩度(Endostatin)，Grace Wong.,講技術(shù),企業(yè)需要建立的技術(shù)： 1. 評價和驗證藥物的技術(shù)能力 2. 制備藥物技術(shù)平臺：舉例抗體藥物,技術(shù)轉(zhuǎn)讓率低的原因,科研院所主導(dǎo)研發(fā)，企業(yè)產(chǎn)業(yè)化市場化是國內(nèi)主要的開發(fā)模式，雙方對各自的職責都無清晰的認識，又缺乏誠摯的溝通。 華東理工大學(xué)與山東華信制藥有限公司關(guān)于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料及小針劑（GMI）技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同糾紛 生產(chǎn)達不到

12、合同約定的指標要求，即原料收率70mgkg（GMI）濕原料，純度95，同時也沒有根據(jù)合同約定指導(dǎo)并協(xié)助山東華信制藥有限公司完成樣品制備及標準研究，及按照合同約定在合同生效后三個月內(nèi)向山東華信制藥有限公司交付新藥原料臨床申報資料。 華東理工大學(xué)返還山東華信制藥有限公司技術(shù)轉(zhuǎn)讓費30萬元，于判決書生效后十日內(nèi)付清，逾期按中國人民銀行同期貸款利率支付利息。案件受理費7000元，由華東理工大學(xué)負擔。,具有巨大市場潛力的藥物因為技術(shù)原因而喪失機會,天津血液病研究所抗CD20抗體的故事 1989年獲得抗體，1999年獲專利授權(quán)，數(shù)篇文章（血液病醫(yī)院專利CN99121728已經(jīng)授權(quán)，并且保護的序列與IDEC

13、專利（Rituxan）序列不同，可以認為CN99121728比較穩(wěn)固。） 1998年美國IDEC/Genentech/Roche上市 2008年銷售額超過50億美金,抗體藥物轉(zhuǎn)讓的困境,客觀的抗體細胞株評價指標：單細胞表達量，倍增時 間，細胞株的穩(wěn)定性。 2. 不良的行業(yè)風(fēng)氣：2-5 g/L。 3. 目前中國是仿制抗體藥物的時代，基本技術(shù)平臺需要建立，要抓住這個機遇，變成世界抗體藥物制造中心（印度）。,生物技術(shù)有限公司,抗體藥物制備技術(shù)平臺 融合蛋白表達技術(shù)平臺,抗體藥物制備技術(shù)平臺,動物細胞高效表達載體與宿主細胞代謝改造優(yōu)化,無血清培養(yǎng)基及抗體純化的親和層析柱填料,細胞發(fā)酵工藝：營養(yǎng)補償和代

14、謝控制技術(shù),平臺關(guān)鍵技術(shù),融合蛋白表達技術(shù)平臺,1. 融合蛋白表達 1.1 常規(guī)大腸桿菌難以表達的重組蛋白/多肽藥物和易于純化的平臺。 （1）IL-11：融合蛋白表達，EK酶切割（中信國鍵）。 （2）重組tPA：融合蛋白表達，EK酶切割（山東東阿阿膠）。 （3）重組PTH:34個氨基酸的多肽藥物，EK酶切割（復(fù)旦張 江）。 （4）重組人淋巴毒素(N端不均一藥物），EK酶切割（復(fù)旦張江）。 1.2 動物細胞表達融合蛋白： （1）長效蛋白質(zhì)多肽藥物：TNFR:Fc融合蛋白（Etanercept),CTLA4:Fc 融合蛋白（Orencia)，EPO:Fc融合蛋白。 （2）常規(guī)動物細胞難以表達的重組

15、蛋白/多肽藥物（ EK酶切割）。,講市場,市場易于接受的藥物 1.1 上海美恩藥業(yè)：碘131標記抗核抗體（131I-TNT),治療肺癌: 一流的項目，一流的文章，07年4月上市，臨床應(yīng)用太過復(fù)雜，很難推廣。,講市場,2. FDA和SFDA的批準是藥物獲得市場準入的先決條件 2008年7月，F(xiàn)DA告訴Vanda制藥，該公司的抗精神病藥物Fanapt不能得到上市批準，要求Vanda藥業(yè)補做新的臨床試驗，Vanda藥業(yè)的股價從4美元暴跌到45美分，華爾街認為這家生物公司已經(jīng)“死亡”。但是，Vanda藥業(yè)并不輕易放棄。公司努力用已有數(shù)據(jù)去說服FDA，讓FDA改變對其產(chǎn)品的看法，然而令人頗感意外的是，V

16、anda藥業(yè)的努力奏效了。在FDA拒絕批準該藥之后9個月，相關(guān)審批人員的態(tài)度發(fā)生了大逆轉(zhuǎn)。5月4日，美國FDA批準了Vanda藥業(yè)Fanapt的上市申請。Vanda藥業(yè)的股票在短短數(shù)日內(nèi)暴漲約7倍，至每股8元。,講市場,FDA和SFDA的批準是藥物獲得市場準入的先決條件 Inclone公司的Erbituxan公司的戲劇性變化：因此進監(jiān)獄的CEO和明星Masa。,誠實通過SFDA或FDA的認證,規(guī)范是獲得SFDA、FDA通過的唯一途徑，弄虛作假和投機取巧的結(jié)果是最終企業(yè)受到懲罰 萬絡(luò)案的代價是Merck幾近破產(chǎn)，而TNF臨床“成功”也是拖垮賽達藥業(yè)的重要原因。,講市場,3. 知識產(chǎn)權(quán) 惡性競爭：

17、GCSF，仿制藥，缺乏技術(shù)壁壘，國內(nèi)有 20多家企業(yè)生產(chǎn)，市場容量不足5億￥。 國外成功案例：Genentch Inc. Rituxan, Herceptin, Avastin均單個藥物銷售額超過50億美圓。,講市場,4 市場是變化的 4.1 上海亞聯(lián)抗體醫(yī)藥有限公司：抗血小板活化單克隆抗 體，市場被小分子化學(xué)藥物逐步取代，當亞聯(lián)資金耗盡 時則于今年6月倒閉，上個星期清盤。 4.2 美國Amgen有關(guān)IL-1Ra的市場表現(xiàn)，2002年并購Imunex 獲得Etanercept（50億美圓的年銷售額）。,資本是起飛之翼,高科技醫(yī)藥公司的特質(zhì)決定了其生存之路 和發(fā)展之道 1. 持續(xù)的融資能力 2.

18、 尋找合作伙伴 3. 危機意思 4. 盡快進入健康的財務(wù)狀態(tài),張江高科技園區(qū)生物醫(yī)藥公司的命運,失敗：失敗的的原因可以有多種，但失敗 的最終形式只有一個：資金耗盡。 死撐到底：上海澤生 成功：只要還在運做就算成功。,融入足夠的啟動資金,需要準確地預(yù)算自己到底需要多少資金 前期開發(fā)臨床前臨床生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備銷售預(yù)算,持續(xù)的融資能力,不斷地達到階段性的成果（Milestone)，讓風(fēng)險投資資本不斷地相信您的故事，持續(xù)地投入。,合作伙伴,Genentech作為生物制藥業(yè)的頂尖研發(fā)公司也離不開其合作伙伴的大力支持，其研發(fā)的Herceptin、Avastin、Rituxan均由羅氏公司銷售，2008年銷售

19、額均超過了50億美元，研發(fā)巨頭和銷售巨頭的完美合作。,誰成就了誰,危機意思,量力而行：小的時候生命力強，一旦有了起色，則死亡往往迅速到來。就像細胞培養(yǎng)一樣，生長快速的時候，只要營養(yǎng)一時供應(yīng)不上則轉(zhuǎn)眼間全部死亡。 專注是成功的關(guān)鍵要素,人才智慧和勇氣 優(yōu)秀的學(xué)術(shù)帶頭人和決策者,整合以上四個要素的是真正的人才 承認失敗并及時糾錯 專注：引用王宏廣在第一次重大新藥創(chuàng)制的一句話：把選好的一 個項目做好、做大，而不是同時做很多項目。,上海某醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)產(chǎn)品目錄,How? 專注、知識、經(jīng)驗，認錯,堅持應(yīng)該堅持的，放棄應(yīng)該放棄的。,Biosimilar的研究開發(fā),What similar is biosimilar?,國內(nèi)質(zhì)檢標準,Darbepoetin-與 EPO 的區(qū)別在于糖基化