1、2010-5-26,物理藥劑學(xué) 總復(fù)習(xí),第一章 緒論,教學(xué)要求： 掌握：物理藥劑學(xué)的概念,第二章 劑型的物態(tài)分類體系及特征,劑型（dosage form)：藥物，患者需要的給藥形式。,藥物的劑型分類,按形態(tài)分類 液體制劑：溶液劑、水針劑 氣體制劑：氣霧劑、噴霧劑 固體制劑：片劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑、丸劑 半固體制劑：軟膏劑、凝膠劑,一、體系與相 1.體系：一部分物質(zhì)從其余物質(zhì)之中劃分出來。 表征體系的物理量,分散體系,研究和評(píng)價(jià)劑型特征和成型因素的指標(biāo),2.相：物理化學(xué)性質(zhì)完全相同、均勻一致的部分。 單相（均相）體系：一個(gè)相，穩(wěn)定 多相體系：兩個(gè)相 3.分散體系或分散系（dispersed

2、 system): 一種或幾種物質(zhì)分散在均勻介質(zhì)中形成的體系。,被分散物質(zhì)/分散相/不連續(xù)相 均勻介質(zhì)/分散介質(zhì)/連續(xù)相,（一）二元體系,二元體系中加入第三種液體形成 固-液-液、 氣-液-液、 氣-固-液等。 三元體系多屬熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系。,（二）三元體系,三、流變學(xué)概論,流變性（rheologic properties）：適當(dāng)?shù)耐饬?物質(zhì)流動(dòng)和變形。 研究對(duì)象: 液體的流動(dòng)性、半固體的黏彈性、固體的彈性。,（一）牛頓流體和非牛頓流體 切應(yīng)力（shearing stress）S，單位面積上的摩擦力，SF/A 切變速率（shearing rate）D，切應(yīng)力隨時(shí)間的變化率，D=dv/d

3、x，單位為時(shí)間的倒數(shù) 牛頓流體，純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比，遵循該法則的液體為牛頓流體。 S=D，為流體黏度/動(dòng)力黏度。,非牛頓流體，不遵循牛頓定律的液體稱之為非牛頓流體。 （1)塑性流動(dòng) S-S0=D 曲線不經(jīng)原點(diǎn) （2)假塑性流動(dòng) 沒有屈服值，流變曲線從原點(diǎn)開始 Sn=D (3)脹性流動(dòng) 曲線經(jīng)過原點(diǎn)，為向上突起的曲線 (4)觸變性流動(dòng),（二）黏彈性,(1)蠕變：應(yīng)力不變的條件下，應(yīng)變隨時(shí)間延長而增加的現(xiàn)象。 (2)松弛：恒定應(yīng)力下，應(yīng)變隨t逐漸 。 這是材料的結(jié)構(gòu)重新調(diào)整的另一種現(xiàn)象 (3)屈服值：由完全彈性進(jìn)入具有流動(dòng)現(xiàn)象的界限值。當(dāng)作用在材料上的

4、剪應(yīng)力小于某一數(shù)值時(shí)，材料僅產(chǎn)生彈性形變；而當(dāng)剪應(yīng)力大于該數(shù)值時(shí)，材料將產(chǎn)生部分或完全永久變形。則此數(shù)值就是這種材料的屈服值。,(三)彈性,彈性是指物體在外力作用下發(fā)生形變，當(dāng)外力撤消后能恢復(fù)原來大小和形狀的性質(zhì)。 固體的彈性符合Hooke定律： E=S/D 物體所受的外力在一定的限度以內(nèi)，外力撤消后物體能夠恢復(fù)原來的大小和形狀；在限度以外，外力撤銷后不能恢復(fù)原狀，這個(gè)限度叫彈性限度。 一物體的彈性限度不是固定不變的，它隨溫度升高而減小。,微粉學(xué)概論,微粉制備： 機(jī)械粉碎法 物理化學(xué)法（控制結(jié)晶、轉(zhuǎn)換溶劑） 固體分散法 噴霧干燥法 冷凍干燥法,(一)粉體的表征,1形狀 2粒徑與測(cè)定 3. 粒度

5、分布 4密度(densities),1形狀 形狀影響性質(zhì)。 參數(shù)：形態(tài)因子和皺度系數(shù) 2粒徑與測(cè)定 粒子大小，與總表面積成反比。 3.粒度分布 對(duì)粉末的不同粒徑質(zhì)點(diǎn)數(shù)出現(xiàn)頻率的描述，粉體的均勻性。 4密度(densities),(二)粉體的物態(tài)特征,1比表面積與表面自由能 (1)比表面積(specific surface)：質(zhì)量SW和體積SV。 氣體吸附法： 原理：BET吸附理論。 氮?dú)獬Ｓ?2孔隙率與流動(dòng)性,(1）孔隙率：孔隙率愈大，流動(dòng)性愈好。 可由真密度測(cè)得 (2) 流動(dòng)性： 一般用休止角、流速和內(nèi)摩擦系數(shù)表示。 休止角 (angle of repose)：休止角越小，流動(dòng)性越好。,1）

6、吸濕性 指材料在空氣中能吸收水分的性質(zhì) 臨界相對(duì)濕度(CRH)：衡量粉體吸水的難易程度 2）潤濕性 液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角稱接觸角。接觸角越小潤濕性越好。,3吸濕性與潤濕性,（一）氣體的凝聚 氣體 液體。降溫加壓 （二）超臨界流體（supercritical fluid，SCF） 處于臨界溫度（Tc）與臨界壓力（Pc）以上的流體 特性：（1）類似液體的高密度（溶解度） （2）類似氣體的低黏度（傳質(zhì)快）。,影響超臨界二氧化碳流體溶解性能的因素： (1)被提取成分：極性、分子量，溶解性。 (2)壓力太小：壓力，密度，溶解效應(yīng)。 (3)溫度影響：溫度，物質(zhì)溶解度有最低值 (4)夾

7、帶劑的影響：對(duì)極性較大分子量較大的化合物加入少量第二種溶劑。甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈等。,高分子溶液基本特征 (1)荷電性：具導(dǎo)電性 (2)滲透性：滲透壓高，與濃度成正比 (3)黏性：分子量大黏性大 (4)膠凝、離漿與觸變性： 膠凝：溶脹形成凝膠 離漿:凝膠放置過程中液體緩慢脫出（稀飯久置） 觸變性：凝膠液體凝膠 (5)生物黏附性：,第三節(jié) 液體制劑的物態(tài)特征,二、非均相液體,（一）膠粒（微粒）的光學(xué)性質(zhì),（二）膠粒（微粒）的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),（三）膠粒（微粒）的電學(xué)性質(zhì),掌握,（一）膠粒（微粒）的光學(xué)性質(zhì) 光散射現(xiàn)象 Tyndall效應(yīng) 瑞利（Rayleigh）公式： (1)散射強(qiáng)度與粒子

8、大小成正比。 (2)分散質(zhì)與分散介質(zhì)的折射率相差愈小，散射愈弱。 (3)散射強(qiáng)度與入射光波長的四次方成反比。,（二）膠粒（微粒）的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),沉降平衡 溶膠是高度分散體系，膠粒受到重力的作用而下沉的過程稱為沉降。 沉降促其下沉，布朗運(yùn)動(dòng)促使?jié)舛融呌诰弧．?dāng)這兩種效應(yīng)相反的力相等時(shí)，粒子的分布達(dá)到平衡，粒子的濃度隨高度不同有一定的梯度，這種平衡稱為沉降平衡。,1膠粒的結(jié)構(gòu) 膠核： 吸附層 緊密層： 擴(kuò)散層： 2.電泳：在外加電場(chǎng)的作用下，荷電的膠粒與分散介質(zhì)間會(huì)發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，若分散介質(zhì)不動(dòng)，膠粒向陽極或陰極移動(dòng)。 3.電滲：在電場(chǎng)作用下，若將膠粒固定不動(dòng)，則分散介質(zhì)將定向移動(dòng)。,（三）膠粒（微粒

9、）的電學(xué)性質(zhì),第三章 藥物的熱力學(xué)與化學(xué)動(dòng)力學(xué)性質(zhì),1.掌握熱力學(xué)基礎(chǔ)理論（第一、第二定律） 2. 掌握溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響 Vant Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 Arrhenius公式 3.掌握光化反應(yīng)活化能,2020/6/20,第四章 藥物的表面現(xiàn)象,界面是指兩相接觸的約幾個(gè)分子厚度的過渡區(qū)，若其中一相為氣體，這種界面通常稱為表面 表面張力及表面張力的產(chǎn)生 表面張力和表面自由能有相同的量綱,影響表面張力因素,（1）分子間相互作用力的影響,（2）溫度的影響,溫度升高，表面張力下降。,（3）壓力的影響,表面張力一般隨壓力的增加而下降。,對(duì)純液體或純固體，表面張力決定于分子間形成的化學(xué)鍵能的大小，一般化學(xué)

10、鍵越強(qiáng)，表面張力越大。,(金屬鍵) (離子鍵) (極性共價(jià)鍵) (非極性共價(jià)鍵),4.2 表面吸附,吸附：物質(zhì)在界面層中被富集或被排開的現(xiàn)象 正吸附：界面層中被富集，界面上的濃度高于體相中的濃度。(有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的吸附) 負(fù)吸附：組分在界面層中被排開，使界面上的濃度低于體相中的濃度。 物理吸附與化學(xué)吸附特點(diǎn) Langmuir吸附等溫式 定量表示表面覆蓋率和平衡壓力之間的關(guān)系。,固體在溶液中的吸附,固體自溶液中的吸附是溶質(zhì)與溶劑分子爭(zhēng)奪表面的凈結(jié)果。（三種力） 表面活性：表面張力降低。 表面活性劑：很強(qiáng)表面活性、表面張力顯著下降。 表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 表面活性劑產(chǎn)生表面活性的原理 膠束 臨

11、界膠束濃度 親水親油平衡及HLB計(jì)算 表面活性劑的重要作用,1. 增溶作用,某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程，叫增溶。,被增溶物均勻地分配于膠束的內(nèi)部。,表面活性劑的重要作用,2.潤濕和鋪展,物體潤濕性質(zhì)的改變： 降低液體表面張力，改變接觸角的大小。 接觸角表示液體在固體表面潤濕程度,2020/6/20,第五章 藥物制劑的電磁學(xué)性質(zhì),溶膠的雙電層結(jié)構(gòu) 擴(kuò)散雙電層模型 吸附擴(kuò)散雙電層模型,第七章 藥物的溶解,第一節(jié) 概 述,溶質(zhì)-溶劑間作用力,極性分子-定向力,極性分子-非極性分子-誘導(dǎo)力,非極性分子-色散力,離子-極性（非極性）分子-作用力,定向力：極性分

12、子和極性分子相互接近時(shí),它們的固有偶極同極相斥而異極相吸,就使得極性分子定向排列,因而產(chǎn)生的分子間的作用力。 極性分子的固有偶極越大,定（?。┫蛄υ酱? 誘導(dǎo)力：當(dāng)極性分子和非極性分子相接近時(shí),非極性分子在極性分子的固有偶極的作用下發(fā)生極化而產(chǎn)生誘導(dǎo)偶極.該誘導(dǎo)偶極與極性分子的固有偶極相互吸引而產(chǎn)生的作用力。 極性分子的固有偶極矩越大,(非)極性分子的變形性越大,則誘導(dǎo)力就越大. 色散力：無論是極性分子還是非極性分子均存在瞬時(shí)偶極,這種靠瞬時(shí)偶極產(chǎn)生的作用力。 色散力是普遍存在的. 色散力的方向是多變的。,溶劑的極性,介電常數(shù) 表示溶劑極性大小 （1)極性溶劑 （2)非極性溶劑 （3)半極性溶

13、劑： (4)復(fù)合溶劑：兩種以上，能增加物質(zhì)溶解度。其介電常數(shù)m是各組分介電常數(shù)(1、 2)與其體積分?jǐn)?shù)(l、 2)乘積之和。,二、溶解度與活度,表觀溶解度：組成的各個(gè)成分的溶解度的加權(quán)和。 特性溶解度：是指不含任何雜質(zhì)的藥物在溶劑中不發(fā)生解離也不發(fā)生相互作用時(shí)的溶解度。是藥物的重要物理參數(shù)之一。 分配系數(shù)：恒溫恒壓，一物質(zhì)溶解在兩個(gè)共存而又不相溶的溶劑中，而溶質(zhì)在兩種溶劑中分子大小相同且濃度不大，達(dá)到平衡時(shí)，該物質(zhì)在兩溶劑中的濃度比。 藥物的分配系數(shù)，親脂性。,2分配系數(shù)的測(cè)定 經(jīng)典法： 藥物飽和水溶液：濃度C1，體積V1； 有機(jī)溶劑體積：V2； 平衡時(shí)有機(jī)相濃度：C2，有機(jī)相藥量C2 V2

14、， 水相剩余藥量M=C1 V1一C2 V2 分配系數(shù)計(jì)算： P= C2 V2/ M】 常用正辛醇水分配系數(shù),第二節(jié) 影響藥物溶解的因素,溫度： 吸熱過程 , 溶解度隨溫度升高而升高； 放熱過程 , 溶解度隨溫度升高而降低。 溫度對(duì)部分互溶體系溶解度的影響及常見體系 粒徑大小 可溶性藥物 , 粒子大小對(duì)溶解度影響不大； 難溶性藥物 , 粒子半徑大于 2000nm 時(shí)粒徑對(duì)溶解度無影響 , 0.1100nm 時(shí)溶解度隨粒徑減小而增加。,晶型： 多晶型藥物溶解度和溶解速度：水合物 無水物 有機(jī)化物 pH：有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類 電解質(zhì) 強(qiáng)電解質(zhì)：一般隨溫度升高溶解度增大。含結(jié)晶水 弱電解質(zhì)：溶解度主

15、要取決于溶劑、溫度和pH。 難溶性物質(zhì)：增大溶解度：混合溶劑或采用固體分散法等。,助溶（hydrotropy）：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等 , 以增加藥物在溶劑 ( 主要是水 ) 中的溶解度 增溶 (solubilizaion) ：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下 , 在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。 潛溶 (cosolvency)：在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí) , 藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值 。,第八章 制劑成型前操作技術(shù)原理,粉碎,粉碎機(jī)制:破壞固體物料分子間內(nèi)聚力。 影響粉碎效果的因素： 1.材料的性質(zhì) 2.粉碎方式

16、 3溫度 4水分,提取,超臨界流體 優(yōu)點(diǎn)： 原理：利用超臨界二氧化碳對(duì)某些特殊天然產(chǎn)物具有特殊溶解作用，利用超臨界二氧化碳的溶解能力與其密度的關(guān)系，調(diào)控壓力和溫度改變超臨界二氧化碳溶解能力。 影響因素 微波：加熱方式 超聲提取：原理及影響因素,分離,膜分離推動(dòng)力 1、壓力差（也稱跨膜壓差）：微濾（MF）、超濾（UF）、納濾（NF）與反滲透（RO） 2、濃度差：透析技術(shù) 3、電位差：電滲析技術(shù)） 4、溫度差,吸附,影響吸附分離的因素 凝聚(coagulation)過程：混懸液加無機(jī)電解質(zhì)，電性中和，微粒凝聚沉降沉淀分離，相分離。 絮凝(floeculafion)過程：混懸液中加高分子，微粒與其相

17、互吸附架橋，懸浮粒子黏結(jié)成團(tuán)逐漸沉降。 影響絮凝作用因素 微粒與懸浮液性質(zhì)： 微粒粒徑與沉降速度成正比Stokes定律,乳劑種類,1)普通乳：1100，W/O或O/W 2)復(fù)乳(multiple emulsions) ：W/O/W或O/W/O。 3)微乳(microemulsions) 4)半固體乳劑 5)靜脈用脂肪乳劑,包合原理 物理過程，主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié) 構(gòu)和極性 包合物的穩(wěn)定性：取決于兩種分子間的范德華力強(qiáng)弱。 包合技術(shù)特點(diǎn),固體分散技術(shù),特點(diǎn)： （1)難溶性藥物：分散到水溶性載體 (2)易揮發(fā)、易分解藥物，穩(wěn)定性，減少用藥， 不良反應(yīng)

18、。 (3)水溶性藥物：以水不溶性和腸溶性材料為載體，定位釋放。 藥物在固體分散體幾種存在方式,第九章 制劑成型原理與技術(shù),囊材種類及典型囊材 天然高分子：明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、蛋白質(zhì) 半合成高分子：纖維素衍生物 合成高分子： 生物可降解 生物不可降解 微囊的釋藥過程 單凝聚法、復(fù)凝聚法制備微囊 制粒：干法制粒、濕法制粒原理 壓片用原料要求,影響片劑強(qiáng)度的因素,1、原輔料的性質(zhì) 原輔料的可壓性：塑性強(qiáng)，結(jié)合力強(qiáng)。 原輔料的結(jié)晶形態(tài)：立方晶系最佳。 原輔料的熔點(diǎn)：熔點(diǎn)低，片劑硬度大。 2、壓片條件 壓力大?。阂话銐毫υ酱?，片強(qiáng)度越大。 物料受壓時(shí)間：延長壓縮時(shí)間、增加最高壓力持續(xù)時(shí)間，可增大某些片劑強(qiáng)度。 3、粒度 原料粒度：通常粒度越小，片劑強(qiáng)度越大。 粒子聚集體：采用已聚結(jié)的粒子壓片，強(qiáng)度大。,壓片用原料要求有,第十章 新型釋藥技術(shù)與原理,第一節(jié) 延緩與控制釋藥 緩釋制劑:用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，長效作用的制劑。 一級(jí)速率。 控釋制劑：藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以可控速率釋放，血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。 零級(jí)或接近零級(jí)速率。,特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：減少給藥次數(shù)，對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可改善了病人的順應(yīng)性； 血藥濃度平穩(wěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象；