1、從全面血糖控制的重要性 看新老降糖藥的差異,HbA1c 是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金指標(biāo) 反映了全面血糖控制的理念,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑 全面控糖 安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指標(biāo),Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.,HbA1c (%),5%,12%,8%,9%,7%,10%,平均血糖 (mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG對(duì)HbA1c的相對(duì)貢獻(xiàn),隨著T2DM進(jìn)展

2、和血糖控制的惡化，PPG對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)度降低，而FPG貢獻(xiàn)度增加,Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,HbA1c對(duì)糖尿病并發(fā)癥有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,UKPDS 35研究： 降低HbA1c有助于減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,P0.0001,P0.0001,P=0.035,P=0.021,P0.0001,P0.0001,P0.0001,國(guó)內(nèi)外

3、權(quán)威指南推薦 HbA1c為糖尿病血糖控制的評(píng)價(jià)/監(jiān)測(cè)指標(biāo),2016 AACE/ACE 糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明 HbA1c是評(píng)價(jià)血糖控制的重要指標(biāo)，該共識(shí)聲明根據(jù)患者起始HbA1c水平推薦藥物選擇，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo) 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版） HbA1c是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金指標(biāo)，也是指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案的重要依據(jù) ADA關(guān)于HbA1c的全球標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定共識(shí) HbA1c可反映過去2-3個(gè)月內(nèi)的血糖平均值，可作為評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制的金指標(biāo),Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 20

4、14,6(7):447-498. Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,迄今為止，大部分針對(duì)糖尿病并發(fā)癥的臨床研究 均選取HbA1c作為監(jiān)測(cè)血糖控制的指標(biāo),Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335

5、. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.,HbA1c作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì),其他需要考慮的因素，例如更高的費(fèi)用、部分地區(qū)普及率低、個(gè)別患者HbA1c與平均血糖的相關(guān)性較小,Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,HbA1c 是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金指標(biāo) 反映了全面血糖控制的理念

6、,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑 全面控糖 安全性良好,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,2型糖尿病：細(xì)胞數(shù)量減少，/比例增加,胰腺切面使用抗胰島素抗體（綠色，反映細(xì)胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映細(xì)胞）染色,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，在胰島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中，探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應(yīng)用高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠，并給予低劑量鏈脲霉素，以建立2型糖尿病的非遺傳效應(yīng)模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列?。咳漳繕?biāo)劑量為28

7、0mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治療10周。開始治療后，每周檢測(cè)小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量，同時(shí)檢測(cè)HbA1c、6小時(shí)空腹血糖、血脂等指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)小鼠進(jìn)行尸檢，取胰腺組織進(jìn)行免疫標(biāo)記評(píng)估胰島功能。,在糖尿病診斷前細(xì)胞功能已經(jīng)開始衰退,UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258. Stolar M, et al. Am J Med. 2

8、010;123(3 Suppl):S3-S11.,糖耐量減低,餐后高血糖,2型糖尿病,細(xì)胞功能衰退和細(xì)胞功能異常 共同導(dǎo)致血糖升高,Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.,胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌異常升高 共同導(dǎo)致血糖升高,Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115.,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式 增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):74

9、1-744.,*P0.05,DPP-4抑制劑創(chuàng)新機(jī)制， 促進(jìn)胰島素釋放并抑制胰高血糖素分泌,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,西格列汀通過增加活性腸促胰素水平， 促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,釋放活性腸促胰素 GLP

10、-1和GIPa,空腹血糖和餐后血糖,食物攝取,細(xì)胞分泌 胰高血糖素 （GLP-1）,肝糖輸出,胃 腸 道,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列汀 （DPP-4抑制劑）,細(xì)胞分泌胰島素 （GLP-1和GIP）,葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖依賴性,胰島,GIP失活,細(xì)胞 細(xì)胞,外周葡萄糖攝取,a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進(jìn)餐時(shí)其血漿水平提高。,西格列汀增加活性腸促胰素水平,Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制。研究共納入47名2

11、型糖尿病患者和7名健康受試者，2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn)，包括膳食耐量試驗(yàn)（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質(zhì)，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)（Iso-G）。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,血漿GLP-1水平 (pmol/L),血漿GIP水平 (pmol/L),時(shí)間 (min),時(shí)間 (min),GLP-1,GIP,膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.005,P0.0001,西格列汀改善細(xì)胞胰島素的分泌速率,胰島素分泌速率 (pmol/min/m

12、2),血糖 (mmol/L),西格列汀組 (n=25),安慰劑組 (n=22),血糖 (mmol/L),膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.01,胰島素分泌速率 (pmol/min/m2),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受試者，2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn)，包括膳食耐量試驗(yàn)（MTT：53%碳水化合物、30%

13、脂肪、17%蛋白質(zhì)，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)（Iso-G）。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀抑制細(xì)胞分泌胰高血糖素,血漿胰高血糖素 (pg/mL),西格列汀組 (n=25),安慰劑組 (n=22),時(shí)間 (min),時(shí)間 (min),膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.04,血漿胰高血糖素 (pg/mL),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受

14、試者，2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn)，包括膳食耐量試驗(yàn)（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質(zhì)，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)（Iso-G）。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀使糖尿病小鼠胰島形態(tài)恢復(fù)正常， 降低血糖水平,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,胰腺切面使用抗胰島素抗體（綠色，反映細(xì)胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映細(xì)胞）染色。 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，在胰

15、島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中，探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應(yīng)用高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠，并給予低劑量鏈脲霉素，以建立2型糖尿病的非遺傳效應(yīng)模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列?。咳漳繕?biāo)劑量為280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治療10周。開始治療后，每周檢測(cè)小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量，同時(shí)檢測(cè)HbA1c、6小時(shí)空腹血糖、血脂等指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)小鼠進(jìn)行尸檢，取胰腺組織進(jìn)行免疫標(biāo)記評(píng)估胰島功能。,*與糖尿病對(duì)照組相比， P0.05,西格列汀使細(xì)胞比例恢復(fù)至接近正常水平， 有效減少細(xì)胞比例,*與糖尿病對(duì)照組相比，P0.05,*與糖尿病對(duì)照組相比，P0

16、.05,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,薈萃分析：西格列汀改善細(xì)胞功能指標(biāo),穩(wěn)態(tài)模型胰島細(xì)胞功能指數(shù) (HOMA-) 西格列汀 vs. 安慰劑,胰島素原/胰島素 (PI/IR) 西格列汀 vs. 安慰劑,Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)薈萃分析，旨在探討西格列汀對(duì)胰島細(xì)胞功能標(biāo)志物的影響。研究人員對(duì)2008年7月前發(fā)表的西格列汀的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行檢索分析，總計(jì)11項(xiàng)研究（n=3039）發(fā)表了西格列汀對(duì)HOMA-的療效數(shù)據(jù)，8項(xiàng)研究（n=

17、2325）發(fā)表了西格列汀對(duì)胰島素原/胰島素（PI/IR）的療效數(shù)據(jù)。,-0.300,-0.225,-0.150,-0.075,0,0.075,DerSimonian-Laird匯總加權(quán)平均差異=-0.056978 (95% CI = -0.075962, -0.037994),18周單藥,24周單藥,24周聯(lián)合二甲雙胍,24周聯(lián)合格列吡酮,24周聯(lián)合格列美脲+二甲雙胍,24周單藥二甲雙胍,30周聯(lián)合二甲雙胍,18周聯(lián)合二甲雙胍,52周聯(lián)合二甲雙胍,-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物 在小腸上部的吸收，降低餐后血糖,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.,A

18、dapted from http:/bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8 mmol/L,-4.5 mmol/L,基線值=7.5% n=75，P0.001,n=43，P0.001,n=75，P0.001,所有治療患者人群，數(shù)據(jù)為西格列汀與安慰劑的組間差異。 主要終點(diǎn)結(jié)果： 12周時(shí)西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%，安慰劑組增加0.41%，

19、組間差異-1.05%（P0.001）。 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)日本多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%），隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰劑（n=76）治療12周。主要終點(diǎn)為12周時(shí)HbA1c較基線的變化。,Nonaka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9項(xiàng)RCT研究的

20、薈萃分析,DPP-4抑制劑較-糖苷酶抑制劑 更顯著改善HbA1c、FPG和細(xì)胞功能,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9項(xiàng)RCT研究的薈萃分析,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究設(shè)計(jì),研究目的： 在飲食/運(yùn)動(dòng)干預(yù)難以有效控制血糖（HbA1c6.5% - 15mmol/L（270mg/dL），則終止研究,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(

21、7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究終點(diǎn),療效終點(diǎn),主要療效終點(diǎn)： 12周時(shí)HbA1c較基線的變化 次要療效終點(diǎn)： 12周時(shí)餐后2小時(shí)血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）較基線的變化 其他療效終點(diǎn)： 1,5-脫水葡萄糖醇水平、空腹血清胰島素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲線下面積（AUC）、胰島素AUC、C肽AUC、HbA1c7%或6.5%的患者比例,安全性終點(diǎn),體格檢查、體征（血壓、脈率）、體重、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果 低血糖 總體胃腸道不良事件 選擇性胃腸道不良事件（腹瀉、腹脹、胃腸脹氣）,Iwamoto Y, et al. Dia

22、betes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,患者基線特征,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降低HbA1c優(yōu)于伏格列波糖,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,=-0.4% (P0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P0.001,P0.01,P0.01,n=146,n=1

23、55,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合試驗(yàn)方案人群,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀更顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗(yàn)方案人群,P0.001,P0.001,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降低2-h PMG、FPG優(yōu)于伏格列波糖,=-1.0 (P0.001),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗(yàn)方案人群,=-0.6 (P0.001),n

24、=155,n=146,n=152,n=146,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究結(jié)論,西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的療效優(yōu)于伏格列波糖0.2mg tid 西格列汀耐受性良好 胃腸道不良事件發(fā)生率更低（18.4% vs. 34.6%；P0.05） 低血糖發(fā)生率與伏格列波糖相近,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,STRATEGY研究,Data on file, MSD,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍強(qiáng)效降低HbA1c 0.85%,Data on

25、 file, MSD,以二甲雙胍+西格列汀為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療 可進(jìn)一步降低HbA1c,Data on file, MSD,STRATEGY研究小結(jié),Data on file, MSD,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃腸道耐受性更好,阿卡波糖組胃腸道相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯高于西格列汀組（P0.05）,葉瀟等. 中國(guó)糖尿病雜志 2012,20(8):619-621.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，旨在觀察西格列汀對(duì)新診斷2型糖尿病患者的療效。研究共納入40名32-63歲的新診斷2型糖尿病患者，隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n

26、=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未達(dá)到控制目標(biāo)6.1mmol/L則可調(diào)整劑量，最大至100mg tid，患者原有的調(diào)脂及降壓治療方案不改變）治療12周。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲線下面積等。,西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃腸道耐受性更好,P0.05,P0.05,P0.05,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,所有治療患者人群,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著減少胃腸道不良事件 （與二甲雙胍相比）,Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括術(shù)語下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適以及腹