1、1 1 從從PK/PD角度談抗菌藥物合理使用角度談抗菌藥物合理使用 北京世紀(jì)壇醫(yī)院 孫路路北京世紀(jì)壇醫(yī)院 孫路路 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2 2 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 ? ? PK/PDPK/PD理論概述理論概述理論概述理論概述 ? ? 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物PK/PDPK/PD特征特征特征特征 ?短短PAE ?長(zhǎng)長(zhǎng)PAE或長(zhǎng)或長(zhǎng)T1/2 ? ? 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物PK/PDPK/PD特征特征特征特征 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 PK/PD理論概述理論概述 ?藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) ?pharmacokinetic （P

2、K） ?藥效學(xué)藥效學(xué) ?pharmacodynamics （PD） 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 抗菌藥物合理使用抗菌藥物合理使用 1.正確選擇品種正確選擇品種：適應(yīng)癥與抗菌譜 2.正確的給藥劑量正確的給藥劑量：藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)（PK/PD） 3.正確的給藥間隔：正確的給藥間隔：藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)（PK/PD） 4.正確的給藥途徑正確的給藥途徑：劑型與病情輕重 5.適當(dāng)?shù)寞煶踢m當(dāng)?shù)寞煶蹋后w溫、癥狀消退后7296小時(shí)。 6.適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥：病情輕重與作用機(jī)制 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)pharmacokinetic （PK） ?吸收：吸收： Cmax Tmax AUC ?分布：分布： Vd ?消

3、除：消除： T1/2 ? ? 血藥濃度血藥濃度血藥濃度血藥濃度時(shí)間變化的時(shí)間變化的時(shí)間變化的時(shí)間變化的 規(guī)律。規(guī)律。規(guī)律。規(guī)律。 2010-4-24 5 5 5 AUCAUC 峰濃度Cmax 曲線下面積: Tmax 濃度濃度 時(shí)間(小時(shí)) T1/2 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 6 6 藥效學(xué)（藥效學(xué)（PD）pharmacodynamics ?藥物濃度藥物濃度抑菌 （殺菌）作用的關(guān)系 抑菌 （殺菌）作用的關(guān)系 ?最低抑菌（殺菌）濃度：最低抑菌（殺菌）濃度： MIC 、MBC ?抗菌藥物后效應(yīng)：抗菌藥物后效應(yīng)：PAE ?最小中毒濃度最小中毒濃度 2010-4-246 AUCAUC 峰濃度Cmax 曲線下面積

4、: Tmax 濃度濃度 時(shí)間(小時(shí)) T1/2 PAE 最小中毒濃度 MIC 最小抑菌濃度最小抑菌濃度 治療濃度窗治療濃度窗 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 7 7 MIC(MIC(minimal inhibitory concentration最小抑菌濃度最小抑菌濃度) -抗菌藥物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的 最低濃度 抗菌藥物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的 最低濃度 -抗菌藥物藥效的靈敏指標(biāo)抗菌藥物藥效的靈敏指標(biāo) MBC(MBC(minimal bactericidal concentration最小抑菌濃度最小抑菌濃度) -抗菌藥物殺滅細(xì)菌的最低 濃度 抗菌藥物殺滅細(xì)菌的最低 濃度 最小抑菌濃度最小抑菌濃度/最小殺菌濃度定義最小殺

5、菌濃度定義 2010-4-247 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 8 8 抗菌藥物后效應(yīng)抗菌藥物后效應(yīng)（post antibiotic effect,PAE)： （post antibiotic effect,PAE)： 某些抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間，某些抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間，消除（或 CMIC MIC)對(duì)于病原菌的清除 甚為重要。 )對(duì)于病原菌的清除 甚為重要。 ?濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素（concentration-dependent killers)concentration-dependent killers) 這類藥物的峰濃度（Cmax)及AUC越高，病原菌清除 越快。即 這類藥物

6、的峰濃度（Cmax)及AUC越高，病原菌清除 越快。即CmaxCmax/ /MICMIC 或或AUC/AUC/ MICMIC越大病原菌清除越 快。 越大病原菌清除越 快。 2010-4-2418 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD特征分類特征分類 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 1919 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD特征分類特征分類 ?濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素（ concentration-dependent killers)：Cmax/MIC AUC/ MIC 時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素(time- dependent killers)： TMIC T= Tmax- T1+ T2 2010-4-241

7、9 AUCAUC 峰濃度Cmax 曲線下面積曲線下面積 Tmax 濃度濃度 時(shí)間(小時(shí))T1/2 PAE 最小中毒濃度 MIC 最小抑菌濃度 治療濃度窗 最小抑菌濃度 治療濃度窗 藥物濃度大于藥物濃度大于MIC 的時(shí)間的時(shí)間TMIC ?Cmax/MIC ?AUC/ MIC T1T2 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2020 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物(短PAE) 時(shí)間依賴性抗菌藥物(短PAE) PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD特征特征特征特征 Time-dependent killers 2010-4-2420 （青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉

8、素、氟胞嘧啶）（青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶） 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2121 時(shí)間依賴型抗生素的概念：時(shí)間依賴型抗生素的概念： 抗菌藥物在體內(nèi)的殺菌作用主要取決于藥物 在血與組織中的濃度維持在致病菌最低抑菌濃 度（MIC）以上的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系 不大，即殺菌效果及速度受藥物接觸時(shí)間的影 響要大于受濃度的影響。 抗菌藥物在體內(nèi)的殺菌作用主要取決于藥物 在血與組織中的濃度維持在致病菌最低抑菌濃 度（MIC）以上的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系 不大，即殺菌效果及速度受藥物接觸時(shí)間的影 響要大于受濃度的影響。 2010-4-2421 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 一、-

9、內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD特征特征 ?-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌 素類、碳青霉烯類、氨曲南等，為時(shí)間依 賴性抗菌藥物。當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平 后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2323 青霉素類及頭孢菌素類PK/PD特征青霉素類及頭孢菌素類PK/PD特征 頭孢氨芐在體外的抗菌實(shí)驗(yàn)頭孢氨芐在體外的抗菌實(shí)驗(yàn) 最早在20世紀(jì)70年代由日本的臨床藥學(xué)專家最早在20世紀(jì)70年代由日本的臨床藥學(xué)專家 家藤博家藤博 提出提出 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2小時(shí)3小時(shí)4小時(shí)6小時(shí) 1MIC(3.13g/ml) 2MIC(6.

10、26g/ml) 4MIC(12.52g/ml) 細(xì) 菌 成 活 率 細(xì) 菌 成 活 率 細(xì)菌接觸時(shí)間細(xì)菌接觸時(shí)間 2010-4-2423 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2424 2010-4-2424 實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示： ?頭孢氨芐血藥濃度：頭孢氨芐血藥濃度：1MIC4MIC ?TMIC小時(shí)小時(shí) ?聯(lián)想：聯(lián)想： ?不同藥物，對(duì)于相同的細(xì)菌不同藥物，對(duì)于相同的細(xì)菌TMIC不同 ？不同 ？ ?同一種藥物，對(duì)于不同的細(xì)菌同一種藥物，對(duì)于不同的細(xì)菌TMIC不同 ？不同 ？ 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2525 2010-4-2425 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 2626 3 -內(nèi)酰胺類抗生素合理的給藥方案： 1、間隔：青霉

11、素類、頭孢菌素類藥物大多數(shù)具 有半衰期短、后效應(yīng)（PAE）幾乎無或短的特點(diǎn)。為 了優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間，24小時(shí)內(nèi)有40%50% 的時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過致病菌MIC，抗菌療效最 佳。故推薦給藥間隔為4h、6h或8h。隨意延長(zhǎng)給藥間 隔，將無法保證T -內(nèi)酰胺類抗生素合理的給藥方案： 1、間隔：青霉素類、頭孢菌素類藥物大多數(shù)具 有半衰期短、后效應(yīng)（PAE）幾乎無或短的特點(diǎn)。為 了優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間，24小時(shí)內(nèi)有40%50% 的時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過致病菌MIC，抗菌療效最 佳。故推薦給藥間隔為4h、6h或8h。隨意延長(zhǎng)給藥間 隔，將無法保證TMIC MIC超過40-50%（9.6-12

12、超過40-50%（9.6-12h）。 2、濃度：血藥濃度達(dá)到MIC值的45倍，其殺菌 作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療 效。 對(duì)于高M(jìn)IC病原菌感染患者，可以采用持續(xù)靜脈 輸注的方法。 ）。 2、濃度：血藥濃度達(dá)到MIC值的45倍，其殺菌 作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療 效。 對(duì)于高M(jìn)IC病原菌感染患者，可以采用持續(xù)靜脈 輸注的方法。 2010-4-2426 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3、 但并不是所有的-內(nèi)酰胺類抗生素都需 要通過增加給藥次數(shù)來提高臨床療效,對(duì)一些半衰 期比較長(zhǎng)的-內(nèi)酰胺類抗生素,增加給藥次數(shù)并 不增加療效, 如頭孢曲松半衰期為8.5h,1224h 給藥1

13、次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療 效。 、 但并不是所有的-內(nèi)酰胺類抗生素都需 要通過增加給藥次數(shù)來提高臨床療效,對(duì)一些半衰 期比較長(zhǎng)的-內(nèi)酰胺類抗生素,增加給藥次數(shù)并 不增加療效, 如頭孢曲松半衰期為8.5h,1224h 給藥1 次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療 效。 4、亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期 細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此 臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間， 采取每日12 次的給藥方案。 4、亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期 細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此 臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間， 采取每日12 次的給藥

14、方案。 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 二、大環(huán)內(nèi)酯類二、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特征特征 ?大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時(shí)間依賴性抗生素, 但由于 各藥物在體內(nèi)情況及藥效特征差異, 很難用統(tǒng)一 參數(shù)描述其PK/PD特性。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時(shí)間依賴性抗生素, 但由于 各藥物在體內(nèi)情況及藥效特征差異, 很難用統(tǒng)一 參數(shù)描述其PK/PD特性。 ?就克拉霉素、羅紅霉素而言, 當(dāng)血濃度較高時(shí), 就克拉霉素、羅紅霉素而言, 當(dāng)血濃度較高時(shí), T TMIC MIC對(duì)臨床治療效果有相關(guān)性, 當(dāng)血濃度較低時(shí) 還需考慮 對(duì)臨床治療效果有相關(guān)性, 當(dāng)血濃度較低時(shí) 還需考慮AUCAUC的情況。一般情況這類藥物的情況。一般情況這類藥物T TM

15、IC MIC的期 望值應(yīng)在給藥間隔50%以上。 的期 望值應(yīng)在給藥間隔50%以上。 ?阿齊霉素具有較長(zhǎng)PAE,其PK/PD參數(shù)理論上應(yīng)該為阿齊霉素具有較長(zhǎng)PAE,其PK/PD參數(shù)理論上應(yīng)該為 AUCAUC/ /MICMIC,而非,而非T TMIC MIC。 。 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 ?大環(huán)內(nèi)醋類藥物與其他抗生素不同, 該類藥物在組織與細(xì)胞 內(nèi)濃度常較同期血濃度高, 在研究其PK/PD時(shí)必須加以考慮 。 大環(huán)內(nèi)醋類藥物與其他抗生素不同, 該類藥物在組織與細(xì)胞 內(nèi)濃度常較同期血濃度高, 在研究其PK/PD時(shí)必須加以考慮 。 ?例如：按常規(guī)劑量克拉霉素500mg,bid,po, 阿齊霉素 250mg,

16、qd, po, 所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為2mg/L、 0.1mg/L, 對(duì)肺炎鏈球菌MIC 例如：按常規(guī)劑量克拉霉素500mg,bid,po, 阿齊霉素 250mg, qd, po, 所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為2mg/L、 0.1mg/L, 對(duì)肺炎鏈球菌MIC90 90分別為0.015mg/L與0.12mg/L, 可見只有克拉霉素 分別為0.015mg/L與0.12mg/L, 可見只有克拉霉素T TMIC MIC為給藥間隔的100%, 阿齊霉素則十分 有限, 然而臨床上兩種藥物均能發(fā)揮治療作用。 為給藥間隔的100%, 阿齊霉素則十分 有限, 然而臨床上兩種藥物均能發(fā)揮治療作用。 ?這是因?yàn)?/p>

17、兩者在感染部位 (支氣管上皮分泌物) 這是因?yàn)閮烧咴诟腥静课?(支氣管上皮分泌物) T TMIC MIC均為 100%。 均為 100%。 ?同樣, 對(duì)于細(xì)胞類病原感染, 在細(xì)胞內(nèi)同樣, 對(duì)于細(xì)胞類病原感染, 在細(xì)胞內(nèi)T TMIC MIC也為100% 也為100% 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3030 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物PK/PD特征特征 Concentration-dependent killers 2010-4-2430 （氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、甲硝唑、兩性霉素（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、甲硝唑、兩性霉素B） 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3131 一、氟喹諾酮類一、氟喹諾

18、酮類一、氟喹諾酮類一、氟喹諾酮類PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD特征特征特征特征 用用用用PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD理論研究左氟沙星治療理論研究左氟沙星治療理論研究左氟沙星治療理論研究左氟沙星治療 白細(xì)胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染白細(xì)胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染白細(xì)胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染白細(xì)胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染 24-Hr AUC/MIC 101001000 Log10 CFU/Thigh at 24 Hrs 0 2 4 6 8 10 Peak/MIC 1101001000 Time Above MIC 0255075100 24小時(shí)24小時(shí)AUCAUC/ /MIC

19、MICC CMAX MAX/ /MIC MIC T T MIC MIC的時(shí)間 的時(shí)間 24小時(shí)Log10CFU/大鼠 2010-4-2431 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3232 用用用用PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD理論研究氟喹諾酮類理論研究氟喹諾酮類理論研究氟喹諾酮類理論研究氟喹諾酮類 對(duì)對(duì)對(duì)對(duì)肺炎鏈球菌感染肺炎鏈球菌感染肺炎鏈球菌感染肺炎鏈球菌感染患者的療效患者的療效患者的療效患者的療效 24-Hr AUC/MIC 12.510251002501000 Mortality (%) 0 20 40 60 80 100 24小時(shí)AUC/MIC 死亡率(%) 2010-4-2432 執(zhí)業(yè)藥師繼

20、續(xù)教育 3333 用用用用PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD理論研究喹諾酮類對(duì)小鼠或人感理論研究喹諾酮類對(duì)小鼠或人感理論研究喹諾酮類對(duì)小鼠或人感理論研究喹諾酮類對(duì)小鼠或人感 染染染染革蘭氏陰性細(xì)菌的革蘭氏陰性細(xì)菌的革蘭氏陰性細(xì)菌的革蘭氏陰性細(xì)菌的療效療效療效療效 0 20 40 60 80 100 0-62.562.5-125125-250250-500500 有 效 率有 效 率 (% ) 臨床臨床細(xì)菌學(xué)細(xì)菌學(xué) 24-H r AU C /M IC 2.51025100 2501000 Mortality (%) 0 20 40 60 80 100 Forrest et al. AAC

21、37:1073, 1993 死亡率(%)鼠 332010-4-24 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3434 ?在達(dá)到感染動(dòng)物模型90 - 100%的存活率時(shí),所需 要的24小時(shí)動(dòng)物血中 在達(dá)到感染動(dòng)物模型90 - 100%的存活率時(shí),所需 要的24小時(shí)動(dòng)物血中AUCAUC/ /MICMIC比值大小不等。比值大小不等。 ?肺炎鏈球菌感染時(shí)肺炎鏈球菌感染時(shí)AUC/MIC3030 ?革蘭氏陰性細(xì)菌感染時(shí)革蘭氏陰性細(xì)菌感染時(shí)AUC/MIC100100 ?AUCAUC/MIC/MIC作為強(qiáng)度指數(shù)在治療輕、中度感染時(shí)宜為100- 300；嚴(yán)重感染時(shí)可大于300。 作為強(qiáng)度指數(shù)在治療輕、中度感染時(shí)宜為100- 300；

22、嚴(yán)重感染時(shí)可大于300。 ? 24小時(shí)AUC/MIC比值為30和100，相當(dāng)于24小時(shí)平均 血藥濃度是最小抑菌濃度的1和4倍。 24小時(shí)AUC/MIC比值為30和100，相當(dāng)于24小時(shí)平均 血藥濃度是最小抑菌濃度的1和4倍。 2010-4-2434 氟喹諾酮類氟喹諾酮類PK/PD特征小結(jié)特征小結(jié) 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3535 二、氨基糖苷類二、氨基糖苷類PK/PD特征特征 用PK/PD理論研究氨基糖苷類的療效用PK/PD理論研究氨基糖苷類的療效 國(guó)際多項(xiàng)氨基糖苷類抗生素的PK/PD研究證明：國(guó)際多項(xiàng)氨基糖苷類抗生素的PK/PD研究證明： ?峰濃度峰濃度CmaxCmax/ /MICMIC達(dá)8-10

23、時(shí)，有效率達(dá)90%。達(dá)8-10時(shí)，有效率達(dá)90%。 ?峰濃度峰濃度Cmax/MIC達(dá)10-12倍以上才能取得理 想的抗菌療效。 達(dá)10-12倍以上才能取得理 想的抗菌療效。 ?氨基糖苷類抗生素?zé)o論其半衰期長(zhǎng)短，氨基糖苷類抗生素?zé)o論其半衰期長(zhǎng)短，日劑量1 次使用 日劑量1 次使用與與分成2 3次使用分成2 3次使用相比，其藥效不變或更好 ，腎毒性及高頻耳毒性反而降低或不變。所以此類 藥物每天只用1次已比較肯定。 相比，其藥效不變或更好 ，腎毒性及高頻耳毒性反而降低或不變。所以此類 藥物每天只用1次已比較肯定。 2010-4-2435 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 原因原因 ?療效增強(qiáng)原因：療效增強(qiáng)原因： ?

24、在日劑量不變的情況下在日劑量不變的情況下,單次給藥可以獲得較一日多次 給藥更大的 單次給藥可以獲得較一日多次 給藥更大的Cmax , 使使Cmax/ MIC 比值增大，從而明 顯提高抗菌活性和臨床療效，另外氨基苷類對(duì)致病菌 的 比值增大，從而明 顯提高抗菌活性和臨床療效，另外氨基苷類對(duì)致病菌 的PAE也具有濃度依賴性。日劑量單次給藥可降低適 應(yīng)性耐藥。 也具有濃度依賴性。日劑量單次給藥可降低適 應(yīng)性耐藥。 ?毒性不增強(qiáng)原因：毒性不增強(qiáng)原因： ?耳蝸毛細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基苷類的過程為 飽和過程，在低濃度時(shí)則細(xì)胞攝取氨基苷類已經(jīng)飽和 耳蝸毛細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基苷類的過程為 飽和過程

25、，在低濃度時(shí)則細(xì)胞攝取氨基苷類已經(jīng)飽和, 增加藥物濃度攝取不會(huì)再增加。增加藥物濃度攝取不會(huì)再增加。 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 3737 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物(長(zhǎng)PAE時(shí)間依賴性抗菌藥物(長(zhǎng)PAE或T1/2長(zhǎng)或T1/2長(zhǎng)) ) PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD特征特征特征特征 2010-4-2437 （鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素、惡唑烷酮類）（鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素、惡唑烷酮類） 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 一、一、惡唑烷酮類惡唑烷酮類PK/PD特征特征 ?利奈唑胺利奈唑胺(linezolid ,LZD) 是具有

26、較長(zhǎng)是具有較長(zhǎng)PAE的時(shí)間 依賴性抗生素。 的時(shí)間 依賴性抗生素。 ?LZD對(duì)肺炎鏈球菌的對(duì)肺炎鏈球菌的PAE 約為約為34 h。在。在LZD治 療大鼠股部肺炎鏈球菌感染時(shí)， 治 療大鼠股部肺炎鏈球菌感染時(shí)，PK/ PD 參數(shù)與 細(xì)菌學(xué)療效關(guān)系研究表明： 參數(shù)與 細(xì)菌學(xué)療效關(guān)系研究表明：LZD 的的T MIC%與細(xì) 菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高，當(dāng) 與細(xì) 菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高，當(dāng)T MIC為為40 %即可達(dá) 到良好的細(xì)菌學(xué)療效。 即可達(dá) 到良好的細(xì)菌學(xué)療效。 Gover AU. Impact of the antibiotic dosage schedule on efficacy in experi

27、mentsoft tissue infectionJ . Scan J Inf ect Dis ,1990 ,74. (suppl) :147 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 二、糖肽類抗菌藥物二、糖肽類抗菌藥物PK/PD特征特征 ?萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物, 萬古霉素的最 佳殺菌濃度為 萬古霉素的最 佳殺菌濃度為45 倍倍MIC。對(duì)金黃色葡萄球菌的 清除率與 。對(duì)金黃色葡萄球菌的 清除率與Cmax或或AUC 無關(guān)無關(guān),而與而與T MIC 有關(guān)。有關(guān)。 ?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥 物。萬古霉素有較長(zhǎng)的 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥 物。萬古

28、霉素有較長(zhǎng)的T1/ 2(6h)和和PAE（4.9h）, 臨床上應(yīng)用萬古霉素是否一定需要持續(xù)靜滴應(yīng)進(jìn) 行更深入的研究。 臨床上應(yīng)用萬古霉素是否一定需要持續(xù)靜滴應(yīng)進(jìn) 行更深入的研究。 James J K, Palmer SM ,Levin DP , et al . Comparison if convientional dosingverse continuous2infusion vancomycin therapy for patients with suspected ordocumented gram2positive infections J . A ntimicobial A gent

29、s Chemother ,1996 ,40 :696 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 4040 ? ? 3434位患者位患者 ? ? 平均中位劑量平均中位劑量200 200 mg/mg/天天（T1/2長(zhǎng)，約長(zhǎng)，約30小時(shí)）小時(shí)） ? ? 治愈率隨治愈率隨MICMIC變化而變化變化而變化 MIC MIC 病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)治愈治愈治愈治愈AUC/MIC AUC/MIC 治愈率治愈率治愈率治愈率 32 (R) 6 0 0 2 0%2 0% Clancy 44:2715Lee et al. AAC 2000;44:2715- -8 8 用PK/PD理論研究用PK/PD理論研究氟康唑?qū)δ钪榫鷶⊙Y的療效氟康唑

30、對(duì)念珠菌敗血癥的療效氟康唑?qū)δ钪榫鷶⊙Y的療效氟康唑?qū)δ钪榫鷶⊙Y的療效 2010-4-2441 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 4242 此類藥物PKPD特征小結(jié)此類藥物PKPD特征小結(jié) 殺菌效果為時(shí)間依賴性，且PAE長(zhǎng)或T1/2長(zhǎng)或T1/2長(zhǎng)，殺菌效 果持續(xù)時(shí)間與曲線下面積相關(guān)。 見于阿奇霉素、四環(huán)素、利奈唑胺與氟康唑。 給藥方案優(yōu)化側(cè)重增加全天使用劑量。 AUC/MICAUC/MIC是與藥效相關(guān)的主要參數(shù) 2010-4-2442 執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育 4343 ? ? PK/PDPK/PD理論概述理論概述理論概述理論概述 ?評(píng)價(jià)濃度依賴性抗菌藥物的參數(shù)：評(píng)價(jià)濃度依賴性抗菌藥物的參數(shù)：Cmax/MICAUC

31、/ MIC ?評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物的參數(shù)：評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物的參數(shù)：TMICT= Tmax- T1+ T2 ? ? 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物PK/PDPK/PD特征（特征（特征（特征（PAEPAE短短短短或無）或無） ?一般要求一般要求TMIC的時(shí)間超過給藥間隔的的時(shí)間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至（青霉素類）至50% （頭孢菌素類）。血藥濃度達(dá)到（頭孢菌素類）。血藥濃度達(dá)到MIC值的值的45倍，其殺菌作用即 處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效。 倍，其殺菌作用即 處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效。 ? ? 濃度依賴性抗菌藥物