1、古典化學(xué)合成反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作氨基的保護(hù)和脫保護(hù)策略編者：彭憲藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司化學(xué)合成部目錄1 .氨基的保護(hù)和脫保護(hù)的概要22 .烷氧羰基類2-1 .芐氧羰基(cbz )42-2 .叔丁氧羰基(BOC )162-3 .笏甲氧羰基(Fmoc )282-4 .烯丙基氧羰基(alloc )342-5 .三甲基硅氧羰基(teoc )362-6 .甲(或乙)氧羰基3 .酰基類3-1 .鄰苯二甲酸?；?PHT )3-2 .對(duì)甲苯磺酰(tos )23-3 .三氟乙酰基(TFA )4 .烷基類4-1 .三丁基(TRT )574-2.2，4 -二甲氧基芐基(dmb )634-3 .對(duì)甲氧基芐基(PMB )6

2、54-4 .芐基(bn )701 .氨基的保護(hù)和脫保護(hù)的概要選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須慎重考慮所有反應(yīng)物、反應(yīng)條件和參與設(shè)計(jì)反應(yīng)過(guò)程的所有官能團(tuán)。 首先，評(píng)價(jià)所有的反應(yīng)官能基，在設(shè)定的反應(yīng)條件下特定不穩(wěn)定且需要保護(hù)的物質(zhì)，在充分考慮保護(hù)基的性質(zhì)的基礎(chǔ)上，選擇符合反應(yīng)條件的氨基保護(hù)基。 接著，需要同時(shí)除去幾個(gè)保護(hù)基時(shí)，用相同的保護(hù)基保護(hù)不同的官能基是有效的(例如，芐基的可保護(hù)羥基是醚，保護(hù)羧酸是酯，保護(hù)氨基是氨基甲酸酯)。 選擇性除去保護(hù)基只能采用不同種類的保護(hù)基(例如，由一個(gè)Cbz保護(hù)的氨基可以除去氫，而由另一個(gè)Boc保護(hù)的氨基是穩(wěn)定的)。 另外，對(duì)保護(hù)的生成和除去速度的影響也是從電子和立體的

3、因素考慮的(例如，與羧酸叔丁酯相比，生成和除去非常困難)。 最后，如果難以找到適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，則適當(dāng)?shù)卣{(diào)整反應(yīng)路徑以不需要保護(hù)官能團(tuán)，重新設(shè)計(jì)本來(lái)在反應(yīng)中反應(yīng)而使保護(hù)基穩(wěn)定的路徑，或者看是否有應(yīng)用前體官能團(tuán)(硝基、酰亞胺等)的可能性，不需要保護(hù)基的新的合成合成反應(yīng)通常需要保護(hù)伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香族氮雜環(huán)中的氨基。 已經(jīng)使用的氨基保護(hù)基很多，總結(jié)起來(lái)可以分為烷氧基羰基、酰基、烷基三種。 烷氧羰基被使用最多的原因是，被N-烷氧羰基保護(hù)的氨基酸在肽接合時(shí)不易被外消旋化。 伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香族氮?dú)洌梢赃x擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)。 下表列舉了幾個(gè)有代表性的氨基保護(hù)基。

4、幾種代表性的常用氨基保護(hù)基結(jié)構(gòu)縮寫(xiě)應(yīng)用。引進(jìn)條件脫離條件Cbz系列伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Cbz-Cl/Na2CO3/CHCl3/H2OH2/Pd-C、氫供體/Pd-C、BBr3/CH2Cl2 or TFA、HBr/HOAc等PS公司伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Boc2O/NaOH/diox/H2O、Boc2O/MeOH、Boc2O/Me4NOH/CH3CN3MHCl/EtOAc，HCl/MeOH or diox，TosOH/THF-CH2Cl2，Me3SiI/CHCl3orCH3CNPS一級(jí)胺、二級(jí)氨等Fmoc-Cl/NaHCO3，/diox/H2O20%哌啶/DMF、50%哌啶/C

5、H2Cl2等Alloc伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Aloc-Cl/PyNi(CO)4/DMF/H2O；Pd(PPh3)4/Bu3SnH；Teoc伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Teoc-Cl/堿/diox/H2OTBAF； TEAF系列-是伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等ROCOCl/NaHCO3，/diox/H2OHBr/HOAc；Me3SiI；KOH/H2O/乙二醇PS伯胺鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70； 鄰苯二甲酰亞胺-NCO2Et/aq. Na2CO3H2NNH2/EtOH，NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)Tos伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Tos-Cl/Et3NHBr/HOA

6、c、48%HBr/酚(cat )Tfa伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等TFAA/Py； 鄰苯二甲酰亞胺-NCO2CF3/CH2Cl2K2CO3/MeOH/H2O；NH3/MeOH；PS/PSPS公司伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Trt-Cl/Et3NHCl/MeOH，H2/Pd/EtOH，TFA/CH2Cl2PS伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等ArCHO/NaCNBH3/MeOHPS伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等PMB-Br/K2CO3/CH3CN； PhCHO/NaCNBH3/MeOHHCO2H/Pd-C/MeOH； H2/Pd(OH)2/EtOH； TFA； CAN/CH3CNBn伯胺、仲胺、

7、咪唑、吡咯、吲哚等Bn-Br/Et3N or K2CO3/CH3CN； PhCHO/NaCNBH3/MeOHHCO2H/Pd-C/MeOH； H2/Pd(OH)2/EtOH；CCl3CH2OCOCl/CH3CN2 .烷氧羰基系保護(hù)基烷氧羰基系保護(hù)基可以用于氨基酸，通過(guò)肽合成減少外消旋化的程度。 外消旋化也發(fā)生在堿催化的N-保護(hù)羧基被活性化的氨基酸的偶聯(lián)反應(yīng)中，也發(fā)生在N-?；菀妆Ｗo(hù)的氨基酸構(gòu)成的中間體惡唑啉中。為了使外消旋化的程度達(dá)到最小限度，使用無(wú)極性溶劑、最弱的堿、低反應(yīng)溫度，使用被烷氧羰基類保護(hù)的氨基酸是有效的。 其中常用的是酸性水解容易保護(hù)的Boc基、催化氫保護(hù)的Cbz基、堿-保護(hù)的

8、Fmoc基、鈀異構(gòu)化容易保護(hù)的Alloc基。2.1芐基氧羰基(Cbz )芐基氧羰基(Cbz )是Bergmann在1932年發(fā)現(xiàn)的一種舊的氨基保護(hù)基，一直應(yīng)用到今天。 其優(yōu)點(diǎn)在于，試劑制備和保護(hù)基的導(dǎo)入比較容易，N-芐基氧羰基的氨基酸和肽容易結(jié)晶化，比較穩(wěn)定的芐基氧羰基氨基酸在活化時(shí)難以消旋； 可以用幾種溫和的方法選擇性地脫離。2.1.1芐基氧羰基的導(dǎo)入芐基氧羰基的引入一般是Cbz-Cl。 游離氨基在由NaOH和NaHCO3控制的堿性條件下，與Cbz-Cl容易反應(yīng)，可以得到n -芐基氧羰基的氨基化合物。 ，-二胺用該試劑以pH=3.5-4.5選擇性地保護(hù)，隨著碳鏈變長(zhǎng)，選擇性變?nèi)?，例如H2N(

9、CH2)nNH2，n=2的情況下71%被保護(hù). n=7時(shí)29%單保護(hù)1。 氨基酸酯和Cbz-Cl的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，用碳酸氫鹽或三乙胺來(lái)中和反應(yīng)中產(chǎn)生的HCl。 另外，Cbz-ONB(4-O2NC6H4OCOOBn )等芐氧羰基活化酯也可以作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑使用，該試劑的一級(jí)胺比二級(jí)胺容易保護(hù)，但苯胺的親核性不足，因此1.G. J. Atwell，W. A. Denny .Synthesis，1984，10322.d.r .凱利，M. Gingell，Chem. Ind.(London )，1991，888Cbz-Cl容易通過(guò)苯甲醇和光氣的反應(yīng)制備(參照下式)，在低溫下保存半年以上，不

10、引起顯著的分解。除了Cbz-Leu為油狀物外，大部分氨基酸的芐基氧羰基衍生物都可以得到結(jié)晶。 N-芐基氧羰基的氨基酸能與鈉鹽以一定的比例形成共晶，共晶產(chǎn)物的熔點(diǎn)高，難溶于有機(jī)溶劑。 例如，苯丙氨酸被芐基氧羰基化后，再加入酸使Cbz-Phe析出，則得到共晶生成物(熔點(diǎn)144)，該共晶生成物與乙酸乙酯一起在1M HCl下震動(dòng)時(shí)，完全轉(zhuǎn)換成Cbz-Phe，溶解于乙酸乙酯中所以。 除了Cbz-Gly以外，一般用酸性化后用有機(jī)溶劑提取的方法得到單純的n -芐基氧羰基氨基酸。游離氨基酸的Cbz保護(hù)例Konda-Yamada、Yaeko； Okada、Chiharu et al .Tetrah

11、edrom； 2002，58 (39 )，7851-7865Cbz-Cl (18.5 l，0.155 mmol ) indiethylether (0.2ml ) wasdroptoasolutionof (r )-1 (36.4 mg )， 0.129毫升) in10 % aquousna 2co3(1.8毫升) at0c和stirred for5h.thereactionmixture以10%citricacid提取的是chc L3 (10毫升3 ) . theorganiniclayerwaswaswaswaswaswaswaswithwater，dried over Na2SO4， e

12、vaporatedtogivelightyellowgels whichapprifiedbypreparationtlc (chc L3/MeOH=5336301 ) to afford (r )-6 (25.7毫克，47.1% ) asyellowamorphousandsolid.RF=0.87 (n-buoh/acoh/H2O=43363536305 ) a d23=-27.270 (c=0.99，CHCl3 )氨基酸酯的Cbz保護(hù)示例M. Carrasco，R. J. Jones，S. Kamel et a1 .Org. Syn .70，29A 3-L，three-ne

13、cked，mortonflaskequipedwithaffcoefficientmechanicastirrer， thermometer andaddroplingfunnelischargedwithl-methioninemethylesterhydrochloride1(117.6 g，0.56摩爾)、potassium bicarbonate (282. water (750 mL )、and ether(750 mL )、andthesolutioncooledto0c.benzylchrolformate (105 g，88.6 mL，0.62 mol 1.1 eq.) is

14、added drop wise over1h the cooling bath is removed，andthesolutionisstirredfor 5hr.glycine (8.5g， 0.11 mol0.2eq.) ise added (toscavengeexcesschrolformate ) 和thesolutionisstirredforanadditional 18hr.theorganiclayeriseparated和aquouslayerisextractedwithether (2200 ml ) . theconmingdorganiclayersarewaste

15、dwith 0.01 mhydrochricacid (2500 ml ) water (2500 ml )、and saturated brine (500 mL )、and then dried (na 過(guò)濾和解壓縮. therringolisfurtherdridinakugelrohoven (50 c，0.1 mm ) 12hr ) toleaveproduct2asaclearoil氨基醇的Cbz保護(hù)示例(1)Clariana、Jaume； Santiago，g.g.et al tetrahedron :不對(duì)稱y，2000，11 (22 )，4549-4558二氧化碳(0. 95 ml，6.7 mmol ) wasaddedviasyringeintoastirredmixtureofaminoalcohol7(0. 989 g5.1mmol )和sodium ca