1、從內(nèi)分泌藥物的作用機(jī)制了解晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略，報道了安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路2016.11.6，1，今年10月8日上午歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO )年會晚期乳腺癌專家FALCON研究。 本研究為全球范圍的期隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗，將氟維司組500 mg和蒽唑?qū)^經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌的第一線內(nèi)分泌治療的療效和安全性進(jìn)行了比較，從FALCON研究來看，該研究有462例經(jīng)病理學(xué)證實的雌激素受體(ER 和(或)孕酮受體(PR )陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在內(nèi)，入組患者過去沒有接受過內(nèi)分泌治療，但允許接受一線化療。 主要研究的終點是無進(jìn)展生存期(PFS )。 二次研究的終點為總生存時間(OS

2、 )、客觀緩解率(ORR )、緩解持續(xù)時間(DoR )、臨床利潤率(CBR )、臨床利益持續(xù)時間(DoCB )、患者生活質(zhì)量和安全性等。 3、結(jié)果：中位隨訪25個月后，與阿齊那唑治療組相比，氟維司組能顯著改善患者PFS (圖1 )，16.6個月對13.8個月，風(fēng)險比(HR )為0.797(95%信賴區(qū)間為0.6370.999 )，P=0.0486。 在二次研究終點，氟維司群一線治療的客觀緩解率(ORR )達(dá)到46.1%，臨床利潤率(CBR )達(dá)到78.3%。 但是，當(dāng)中級訪問者隨訪25個月時，總生存事件還不充分，目前成熟度僅為31%。 4、弗洛比西斯組和接受阿納唑的2組患者的PFS曲線、5、亞

3、組分析中沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者接受不同治療后的PFS曲線、6、安全性分析的結(jié)果顯示，弗洛比西斯組和阿納唑內(nèi)分泌治療對患者生活質(zhì)量的影響幾乎沒有差異，最常見研究結(jié)果證實，芬太尼組一線內(nèi)分泌治療對過去未接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后激素受體陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，比阿納托唑有更強(qiáng)的療效。 7、雌激素、雄激素是1977年FDA批準(zhǔn)他莫西芬發(fā)售的1981年第一代芳香化酶抑制劑阿姆米特在BC 1984年治療甲孕酮的BC 1990年戈謝林(諾登) 需要指出的是，晚期BC 1995年治療非類固醇系芳香化酶抑制劑阿那唑的2000年類固醇系芳香化酶批準(zhǔn)西美坦發(fā)售的2002年FDA批準(zhǔn)氟維司群，是乳腺癌患者卵巢切除最早的乳腺

4、癌內(nèi)分泌治療。 BC內(nèi)分泌藥物治療的歷史，8，雌激素受體結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略，目錄，9，雌激素受體是細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白，對雌激素有特殊的親和力，與雌激素選擇性結(jié)合，大分子蛋白質(zhì)，雌激素受體雌激素受體是什么？10 .雌激素受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，1.ckosborneetal.britishjournalofcancer (2004 ) 90 (sup ll1 ) s2- s 62.peterschmidpresentedatfuvestrant 500 mglaunchmeetinginshanghai 2015.ligandbindingdomain， 不依賴于

5、LBD配體的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域(ligandindependentactivationfunction 1，AF-1 )，依賴于配體的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域(ligandependentactivationfunction 2，AF-2 )， 雌激素受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制1.ckosborneetal.britishjournalofcancer (2004 ) 90 (sup ll1 ) S2-s62.peterschmidpresentedatfuvestrant 500 mglaunchmeetinginshanghai 2015.heatshockprotein， HSP雌激素受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制內(nèi)分泌

6、藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略，目錄，13，1，抑制雌激素絕經(jīng)前形成的患者： GnRH受體降低，抑制卵巢雌激素分泌。 絕經(jīng)后患者：芳香化酶抑制劑(失活劑、抑制劑)抑制雄性激素通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，降低雌激素水平。 內(nèi)分泌藥物的作用機(jī)制，14，2，抑制雌激素受體。雌激素受體主要有以塔莫西芬(1977年FDA認(rèn)可ABC )為代表的雌激素受體調(diào)節(jié)劑和以雌激素組為代表的雌激素受體下調(diào)節(jié)劑。 內(nèi)分泌治療原則：e、ER、ER、e、e、雌激素：1.ckosborneetal.britishjournalofcancer (2004 ) 90 (sup ll1 ) s2- s 62.petersch

7、midpresentedatfuvestrant 500 mglaunchmeetinginshanghai 2015.er，AF2，AF1，他莫西芬，t，er，AF2，AF1，氟維司群，f，f 89(4):817-825，芳香化酶抑制劑使雄激素不直接作用于雌激素和雌激素受體的是e，ER，ER，ER，e，e，雌激素，芳香化酶抑制劑，性腺刺激激素(FSH LH )，卵巢，g 18 (4) :513-22 ckosborneetal.britishjournalofcancer (2004 ) 90 (s 有效者療效持續(xù)3、毒副作用小、治療安全、患者生活質(zhì)量高4、內(nèi)分泌藥物有耐藥性時無危急情況。

8、換用另一種內(nèi)分泌藥物，乳腺癌內(nèi)分泌治療的特點，20.ER轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略，ER轉(zhuǎn)移性乳腺癌，無限內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展慢的DFI長，威脅生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展快的DFI短，難治性快，他莫西芬，目前的MBC內(nèi)分泌治療，AI耐性： ER配體結(jié)合區(qū)的突變ER不依賴雌激素而被激活，對AI有耐性、原發(fā)、早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌、ESR1-突變率、Robinson、DR et al. Nature 2013； Jeselsohn et al、CCR 2014、雌激素受體(ESR1 )、AI交換失敗后，交換SAI的臨床利潤率只有30%，病的發(fā)展時間約為3.2-3.7個月，對阿那唑和托拉唑有耐性，與異氰菊酯(

9、TTP 3.7個月，TTP 3.4個月，二甲烷單劑組ORR僅占0.4%，Chia S，etal.jclincool2008； 26336501664-1670.johnsnstronsrd，et al. Lancet Oncol 2013； 14: 989-98. Hortobagyi GN，et al.sabcs 2011.abstracts S3-7.baselgaj，et al. N Engl J Med 2012； 366:520-529 .ligand -從屬轉(zhuǎn)換，ER，mTOR，自適應(yīng)從Johnston s.CCR.2005； 11:889S-899S .配體無關(guān)轉(zhuǎn)錄，mTOR:E

10、R-信號通路和細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)，ligand -從屬轉(zhuǎn)換，ER，mTOR，自適應(yīng)源如果配置11:889S-899S .配體無關(guān)轉(zhuǎn)錄、下游激活效果，則匯合點將阻斷PI3K/mTOR路徑激活、ER-信號路徑和細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)、Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012； 366:520-9、BOLERO-2:不良事件、主要毒性：口腔炎、腹瀉、皮疹、肺炎、疲勞、PFS亞群分析：蝦莫司聯(lián)合治療組過去接受治療的次數(shù)越多，利益越大，EVE=蝦莫司EXE=依西美坦PLB=。 366:520-529 .作者建議蝦莫茲和異戊二烯聯(lián)合用于無病期間短(內(nèi)分泌變得不敏感)的患者。 Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012； 36633650520-9，