1、.,1,第5章 單基因遺傳病,.,2,第五章 單基因疾病的遺傳,系譜與系譜分析法 常染色體顯、隱性遺傳病的遺傳 X連鎖顯、隱性遺傳病的遺傳 Y連鎖遺傳病的遺傳 影響單基因遺傳病分析的因素,Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder,.,3,單基因遺傳病: 疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。,.,4,單基因病分類,常染色體遺傳:常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X伴性遺傳： X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳： 限于男性,.,5,(一)系譜與系譜分析法 (pedigree anal

2、ysis),先證者（proband） 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。 系譜 從先證者(proband)入手，追溯調查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,.,6,家系圖常用符號,.,7,(二)常染色體顯性遺傳病的遺傳 (autosomal dominant inheritance,AD),1、常染色體顯性遺傳典型系譜,.,8,2、常染色體完全顯性遺傳的特征,男、女患病的機會均等； 患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的

3、可能性也為患者； 連續(xù)傳遞:連續(xù)幾代都有患者； 雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,.,9,3、染色體顯性遺傳病的最常見婚配,.,10,4.常染色體顯性遺傳病舉例P51表5-1,家族性高膽固醇血癥(不完全顯性或半顯性) 短指(趾)癥A1型 成骨不全I型(不規(guī)則顯性) 神經(jīng)纖維瘤 多發(fā)性家族性結腸息肉 成年多囊腎 肌強直性營養(yǎng)不良(延遲顯性, delayed dominance) Huntington舞蹈癥 Marfan綜合癥,目前已被認識的常染色體顯性遺傳病約有160余種,.,11,神經(jīng)纖維瘤患者,視網(wǎng)膜母細胞瘤患者,.,12,（1）完全顯性（complete domina

4、nce）： AA和Aa表型無差別。 僅有很少病種： Huntington舞蹈癥(Huntingdon chorea) 并指癥型（syndactyly type I） 多發(fā)性內分泌腺瘤 (multiple endocrine neoplasia）,5.一些特殊情況P44,.,13,它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。DDDddd 例1、如人類對PTC（苯硫脲） 嘗味能力（T） Tt 、TT（濃度更低）-嘗味者 無嘗味能力（t） tt: 味盲者 例2、軟骨發(fā)育不全,（2）不完全顯性(incomplet

5、e dominance) 半顯性（semi-dominance）,.,14,(3)不規(guī)則顯性,雜合子（Aa）在不同條件下，可以不同程度地表現(xiàn)性狀，甚至不出現(xiàn)相應的表型。 如多指（軸后型A型）,.,15,a.外顯率（penetrance）,是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。 100時為完全外顯（complete penetrance）； 低于100時則為外顯不全或不完全外顯 （incomplete penetrance）。 外顯率取決于考察的性狀和檢查手段： 多指癥：肉眼觀察正常，X線檢查，外顯率提高,.,16,以多指（趾）癥為例：,在調查某一群體后，推測具有該致病基因

6、的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。,.,17,指基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，疾病所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。 如多指(趾): 橈側、尺側多指 手、腳多指 原因：基因（其他基因影響致病基因的作用）和環(huán)境因素的影響,b.表現(xiàn)度（expressivity）,.,18,表現(xiàn)度：,例如： 多指癥致病基因可以表現(xiàn)為： 左或右手 手指數(shù)多少的不一。,.,19,Camptodactyly (屈指癥),雙手,右手,左手,表現(xiàn)度,.,20,4.共顯性（cod

7、ominance）,一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。 人類ABO血型系統(tǒng) MN血型系統(tǒng) HLA系統(tǒng)的遺傳,.,21,例如：ABO血型(IA與 IB共顯性）,血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii,.,22,5.延遲顯性(delayed dominance),雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達或雖表達但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病。 例如：Huntington舞蹈病常于3040歲 間發(fā)病。,.,23,Huntington舞蹈病:4p16.3,Hun

8、tingtin基因中5-CAG-3序列重復次數(shù):正常的635次36121個拷貝后，使多聚谷氨酰胺的長度大大增加，產(chǎn)生了對細胞的毒性作用，累及神經(jīng)細胞的正常功能而致病。 小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，（CAG）n 的重復長度越長，則預示出現(xiàn)癥狀的時間越早，即發(fā)病年齡愈小。這種三核苷酸序列重復長度與所影響的疾病的發(fā)病年齡的相關現(xiàn)象稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）。,.,24,6.從性遺傳 sex-influenced inheritance,雜合子（Aa）的表達受性別影響，在一種性別表現(xiàn)相應表型，在另一種性別不表現(xiàn)相應的性狀。,.,25,原發(fā)性血色素病,遺傳性鐵代謝障礙疾病，鐵質蓄積到10-35g 才

9、出現(xiàn)癥狀； 典型癥狀：皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿??； 男性多于女性：男性是女性發(fā)病率的10-20倍。 原因：女性通過月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠、哺乳而導 致鐵丟失。,.,26,（三）常染色體隱性遺傳病的遺傳 (autosomal recessive, AR),1、常染色體隱性遺傳典型系譜,.,27,2、常染色體完全隱性遺傳的特征,男女發(fā)病機會相等； 散發(fā)的,無連續(xù)傳遞現(xiàn)象; 患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的肯定攜帶者(obligate carrier):患兒占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的為可能攜帶者（probable carrier）； 近親婚配時，發(fā)病率高。,.,28,3、常見婚配圖解,

10、.,29,4、常染色體隱性遺傳病舉例 P57 表5-4,鐮狀細胞貧血 嬰兒黑朦性白癡 -地中海貧血 同型胱氨酸尿癥 苯丙酮尿癥型（PKU ） 尿黑酸尿癥 Friedreich家族性共濟失調 半乳糖血癥 肝豆狀核變性 粘多糖累積癥I型 先天聾啞型,白化病 Gaucher病 囊性纖維變性 先天性聾啞I型,.,30,苯丙酮尿癥型（PKU）發(fā)病機制,Omim 編號：# 261600 發(fā)病率：1/16500 基因座：12q22-q24 病因：肝臟的PHA（phenylalanine hydroxylase） 缺乏 癥狀：頭發(fā)細黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有 “發(fā)霉”臭味或鼠尿味 ，智力低下，60%

11、患兒有腦 電圖異常。 產(chǎn)前診斷:PCR擴增基因，結合測序，檢測PHA基因,Phenylketonuria, PKU I,.,31,近親婚配和親緣系數(shù) （ consanguineous marriage 女性的子宮陰道積液癥。,.,58,5.遺傳印跡 genetic imprinting,一個個體的同源染色體（或相應的一對等位基因）來自其父方或母方，功能不同. 又叫基因組印記（genomic imprinting）或 親代印記（parental imprinting）。,.,59,例如： Huntington舞蹈病 (#143100) Huntingdon Disease, Huntingdon Chorea,致病基因 由母親傳遞 不呈早現(xiàn)現(xiàn)象 而由父親傳遞 呈早現(xiàn)現(xiàn)象 原因：HD基因(4p16.3)的動態(tài)突變 第1個外顯子內存在一段多態(tài)的CAG重復序列 正常：1134 異常： 大于34 其他疾?。杭顾栊∧X性共濟失調 強直性肌