1、QA基礎(chǔ)知識(shí)-四,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理與過程控制 2012年09月,品質(zhì)的保證,實(shí)現(xiàn)“零缺陷” 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 原材料 設(shè)備 生產(chǎn)工藝 工藝過程控制 質(zhì)量檢驗(yàn) 質(zhì)量保證體系,GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系,GMP,行為,現(xiàn)場(chǎng),廠房設(shè)施 設(shè)備,文件記錄,程序標(biāo)準(zhǔn),意識(shí),能力,培訓(xùn),面談,現(xiàn)場(chǎng)查看,查閱,=,+,現(xiàn)場(chǎng)檢查的方式,詢問 相關(guān)人員 了解職責(zé)、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場(chǎng)查看 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（物料、標(biāo)示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄,課堂討論：,為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長(zhǎng)期堅(jiān)持不懈的執(zhí)行相關(guān)SOP？ 我們應(yīng)該怎么做?,實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)管理,強(qiáng)化現(xiàn)場(chǎng)管

2、理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時(shí)、區(qū)分 更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致 放行控制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、 返回產(chǎn)品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識(shí)、隔離和記錄 儲(chǔ)存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整,實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場(chǎng)管理,標(biāo)識(shí) 文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名批號(hào)生產(chǎn)開始時(shí)間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)

3、介質(zhì)名稱及流向 計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等,實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場(chǎng)管理,員工培訓(xùn) SOP的熟悉程度 相關(guān)的記錄填寫（批記錄運(yùn)行記錄等） 現(xiàn)場(chǎng)管理的目標(biāo) 要求：現(xiàn)場(chǎng)整潔、有序 標(biāo)識(shí)完整、清晰 記錄填寫完整、清晰、及時(shí) 行為符合SOP,藥品制造過程控制,討論：QA人員在過程控制中的作用,所有工序一一檢查復(fù)核？ 重點(diǎn)工序、重點(diǎn)操作選擇性檢查復(fù)核？ 質(zhì)量體系維護(hù)與改進(jìn)？,過程控制的目的：,為 了 確 保 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 滿 足 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 要 求， 對(duì) 生 產(chǎn) 過 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 各 個(gè) 因 素 進(jìn) 行 控 制。,過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程,工 藝 流 程 及 要

4、求；,過程控制的職責(zé),生 產(chǎn) 部 門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負(fù) 責(zé) 實(shí) 施 生 產(chǎn)、過 程 檢 驗(yàn) 及 監(jiān) 控。 從 技 術(shù) 角 度 對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核。 工程、維 修 部 ：負(fù) 責(zé) 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負(fù) 責(zé) 測(cè) 量 設(shè) 備 校 驗(yàn) 及 設(shè) 備 預(yù) 防 維修 管 理 工 作。 Q A： 從 質(zhì) 量 保 證 角 度對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核 并 檢 查 其實(shí) 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關(guān) 記 錄， 負(fù) 責(zé) 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工

5、作。 Q C： 負(fù) 責(zé) 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗(yàn) 工 作。 生 產(chǎn) 計(jì) 劃：負(fù) 責(zé) 生 產(chǎn) 計(jì) 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。,過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn),生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 已 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 進(jìn) 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無(wú) 關(guān) 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn) 環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 的 各 項(xiàng) 功 能 符 合

6、生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 應(yīng) 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查,過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn),生 產(chǎn) 期 間 應(yīng) 定 期 對(duì) 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng)、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn) 設(shè) 備 及 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 進(jìn) 行 再 確 認(rèn)， 已 確 保 以 上 生 產(chǎn) 條 件 始 終 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 檢 查。 生 產(chǎn) 過 程

7、中 應(yīng) 定 期 對(duì) 所 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 特 性 進(jìn) 行 檢 查 和 監(jiān) 控。 檢 查 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 過 程 控 制 標(biāo) 準(zhǔn) 及 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)， 對(duì) 于 一 些 特 殊 的 質(zhì) 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應(yīng) 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對(duì) 其 波 動(dòng) 情 況 進(jìn) 行 監(jiān) 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩(wěn) 定 狀 態(tài)。,過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn),生 產(chǎn) 過 程 結(jié) 束 后， 應(yīng) 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 對(duì) 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 及 設(shè) 備 及 時(shí) 進(jìn) 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規(guī) 定 移 出 生 產(chǎn)

8、現(xiàn) 場(chǎng)。 為 了 保 證 生 產(chǎn) 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 應(yīng) 對(duì) 所 使 用 的 原 輔 料、 中 間 體、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數(shù) 量 進(jìn) 行 平 衡， 平 衡 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 規(guī) 定要 求。,特殊過程的過程控制,對(duì) 于 非 固 體 制 造 、 固 體 造 粒 工 藝，滅菌等工藝 由于 封 閉 型 生 產(chǎn)， 其 中每 一 工 序 的 制 造 結(jié) 果 無(wú) 法 及 時(shí) 通 過 隨 后的 檢 驗(yàn) 來(lái) 確 認(rèn)，只 能 等 到 整 個(gè) 制 備 過 程 結(jié) 束 后 才 能 進(jìn) 行 檢 驗(yàn)，故 這 些 制 造 工 藝過

9、 程 屬 于 特 殊 過 程。 這 些 過 程 必 須 由 具 備 相 應(yīng)資 格 的 操 作 者 來(lái) 完成； 控 制 整 個(gè) 制 備 工 藝 的 設(shè) 備 及計(jì) 算 機(jī) 系 統(tǒng) 必 須 經(jīng) 過 驗(yàn) 證； 生 產(chǎn) 過 程 中 操 作 者 必 須 對(duì) 工 藝 參 數(shù) 進(jìn) 行 監(jiān) 視 和 控 制， 以 確 保 滿 足 規(guī) 定 要 求。 過 程 打 印 數(shù) 據(jù) 應(yīng) 附 在 批 記 錄 上。,過程控制相關(guān)文件,工藝規(guī)程 過程控制程序 批記錄 相關(guān)監(jiān)控記錄 環(huán)境 質(zhì)量檢驗(yàn),過程控制異常情況的處理,偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標(biāo)識(shí) 報(bào)告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預(yù)案 培訓(xùn) 執(zhí)行 記錄 釋

10、放控制,無(wú)菌制劑過程控制重點(diǎn)示例,一、環(huán)境監(jiān)控,塵粒監(jiān)測(cè)：,靜態(tài) 規(guī)定頻次 所有潔凈區(qū) 動(dòng)態(tài) 每班生產(chǎn) 關(guān)鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級(jí)區(qū)開口 暴露工序附近1m內(nèi)）,微生物監(jiān)測(cè),沉降菌監(jiān)測(cè) 靜態(tài)：分潔凈級(jí)別、規(guī)定的頻次 動(dòng)態(tài)： 關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域 （100級(jí)、無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)） 每班生產(chǎn) 被動(dòng)采樣對(duì)環(huán)境中微生物的含量敏 感性較差,浮游菌監(jiān)測(cè),主動(dòng)采樣，對(duì)環(huán)境中微生物含量較沉降菌敏感。 取樣數(shù)目較少 監(jiān)測(cè)頻次與沉降菌相同 與沉降菌二選其一，建議選擇浮游菌,表面微生物監(jiān)測(cè),定期監(jiān)測(cè)，分級(jí)分區(qū)進(jìn)行 人員更衣確認(rèn) 定期監(jiān)測(cè)，特別關(guān)注新進(jìn)人員 監(jiān)測(cè)部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與

11、其相鄰的潔凈區(qū)域（百級(jí)、無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn) 人員無(wú)菌工作服無(wú)菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn),溫濕度監(jiān)測(cè),關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度 空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風(fēng)溫濕度 冷水機(jī)組制冷情況，空調(diào)機(jī)組冷熱交換情況 復(fù)核、抽查工程部相關(guān)人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時(shí)采取糾偏措施。,壓差,抽查工程部壓差記錄的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性 復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級(jí)層流高效前后壓差情況,風(fēng)速測(cè)定,關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn) 定期進(jìn)行 百級(jí)區(qū)域：操作面0.45m/s20%,高效過濾器檢漏,關(guān)注是否定期進(jìn)行，破損的高效是否及時(shí)更換，如不能及時(shí)更換應(yīng)評(píng)估其對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn) 標(biāo)準(zhǔn)方法

12、是用氣溶膠（DOP、PAO）進(jìn)行泄漏測(cè)試 實(shí)際采用方法為粒子計(jì)數(shù)器掃描,環(huán)境趨勢(shì)分析,應(yīng)對(duì)以上環(huán)境監(jiān)測(cè)所測(cè)數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），進(jìn)行歸納總結(jié)分析，密切關(guān)注環(huán)境變化的趨勢(shì)，一旦超過行動(dòng)限應(yīng)立即報(bào)告上級(jí)并采取措施。,二、工藝控制,QA： 抽查復(fù)核質(zhì)量控制點(diǎn)，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質(zhì)量控制點(diǎn)：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù),配灌工序,原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核 品名、批號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、合格狀態(tài)標(biāo)識(shí)、效價(jià)、實(shí)際投料量（體積、重量）等 稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時(shí)間、均勻性）等,配灌工序,總配料體積 從配制到過濾的時(shí)間 濾器完整性測(cè)試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在

13、過濾前后進(jìn)行完整性測(cè)試；起泡點(diǎn)有無(wú)異常情況 稀配液狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否及時(shí)、正確。,配灌工序,檢查各滅菌柜定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時(shí)間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行,配灌工序,裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次 灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)的運(yùn)行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時(shí)封口、標(biāo)識(shí)、存放地點(diǎn),洗瓶工序：,設(shè)備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時(shí)間、隧道網(wǎng)帶速度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度,燈檢工序,燈檢合格品的抽查

14、每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時(shí)標(biāo)識(shí)、處理 清場(chǎng)檢查 狀態(tài)標(biāo)識(shí) 物料平衡情況,包材準(zhǔn)備工序,物料平衡：標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱、待包品 物料領(lǐng)用車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況 復(fù)核內(nèi)容：品名、入庫(kù)編號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、數(shù)量、包材版本號(hào) QA復(fù)核品名、入庫(kù)編號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、包材版本號(hào) 標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期首印前車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首印復(fù)核 清場(chǎng)確認(rèn),包裝打碼,物料平衡 清場(chǎng)管理 待包品交接情況,三、人員控制,新上崗人員是重點(diǎn) 操作再確認(rèn)： 關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性 記錄填寫 必要時(shí)向車間管理人員提出

15、建議,四、清場(chǎng)確認(rèn),現(xiàn)場(chǎng)QA工作的重點(diǎn)之一 四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài) 重點(diǎn)工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材準(zhǔn)備、包裝、打碼 周期結(jié)束之大清潔及換品種清潔,五、現(xiàn)場(chǎng)物料控制,現(xiàn)場(chǎng)物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品 品名、批號(hào)、數(shù)量、狀態(tài)標(biāo)識(shí) 關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幚恚翰缓细衿?、尾?shù)、取樣 工序與工序之間的交接情況應(yīng)經(jīng)常抽查,六、狀態(tài)標(biāo)識(shí),文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名批號(hào)生產(chǎn)開始時(shí)間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格有