1、.,1,掌握： 細胞識別抗原的特點； 細胞活化的信號要求； CD4及CD8細胞介導的免疫效應及發(fā)生過程； 了解： 細胞活化信號轉導過程及活化后基因表達； 抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化。,12章 學 習 要 求,.,2,第十二章 T淋巴細胞介導的細胞免疫應答 T cell mediated immune response,省高校免疫學重點實驗室,.,3,機體受抗原刺激后，體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。,適應性免疫應答,.,4,相 關 內 容 復 習,T細胞的發(fā)育分化：表達一種功能TCR；經歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇；發(fā)生三次表型變

2、化：雙陰、雙陽、單陽。 T細胞表面重要的膜分子：TCR-CD3復合物CD4和CD8CD28（CTLA4）-CD80/86。 APC的概念、種類和特點；抗原提呈的MHC-I類分子途徑和MHC-II類分子途徑。,.,5,.,6,.,7,概述,一、細胞免疫應答： T細胞介導的免疫應答，從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應T細胞并將抗原清除的過程。 二、過程（三個階段）： T細胞特異性識別抗原階段 T細胞活化、增殖和分化階段 效應性T細胞的產生及效應階段,.,8,抗原識別（antigen recognition） 初始T細胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復合物特異結合的過程。 T細

3、胞特異活化的第一步。 MHC限制性（MHC restriction） TCR在特異性識別APC所提呈的抗原肽的過程中，必須同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,.,9,一、APC向T細胞提呈抗原的過程,MHC II+肽,外源性抗原,CD4+Th細胞,APC,MHC I+肽,內源性抗原,CD8+T細胞,APC,.,10,二、APC與T細胞的相互作用,（一） T細胞與APC的非特異性結合 （二） T細胞與APC的特異性結合,.,11,（一） T細胞與APC的非特異性結合,粘附分子配對； 作用可逆且短暫;,T細胞從抗原肽-MHC復合物中篩選相應的特異性抗原肽； 未能識

4、別特異性抗原肽的T細胞與APC分離，再次進入淋巴細胞循環(huán)。,“相互選擇”的過程,.,12,（二） T細胞與APC的特異性結合,TCR-CD3 +肽-MHC復合物 CD4/CD8輔助受體： LFA-1/ICAM-1： 共刺激分子：,.,13,中心是TCR與抗原肽-MHC復合物，以及T的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應配體，周邊是粘附分子。,APC與T細胞接觸部位形成的特殊結構-免疫突觸，又稱T細胞突觸（T cell synapse）。,免疫突觸 （ immunological synapse ）,.,14,免疫突觸形成的三個階段,免疫突觸的特征和作用,增強TCR和抗原肽-MHC復合物相互作用

5、的親合力 促進T細胞信號傳導分子的相互作用； 參與T細胞的激活和細胞效應的有效發(fā)揮；,TCR-CD3+抗原肽-MHC LFA-1/ICAM-1；CD45,.,16,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,.,17,（一）T細胞活化的第一信號 （二）T細胞活化的第二信號 （三）細胞因子促進T細胞充分活化,一、T細胞活化涉及的分子,.,18, T細胞活化的第一信號,TCR MHC-肽,CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化; Lck、Fyn 、 ZAP-70的活化，通過級聯(lián)反應活化靶基因。 形成應答的特異性；誘導表達高親合力的IL-2R。,特異性信號,T cell,APC,.,19, T細胞活化的第二

6、信號,協(xié)同刺激分子的配對,正性信號,促進IL-2基因轉錄，穩(wěn)定IL-2 mRNA。 抗原識別時缺乏第二信號，則導致T細胞無能（anergy）。,.,20,信號轉導： TCR胞外區(qū)可識別抗原肽，但胞質區(qū)很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號傳遞至細胞內部。,二、T細胞活化的信號轉導途徑,.,21,T細胞活化信號的轉導,TCR結合抗原肽,轉錄因子活化,.,22,抗原刺激（胞外）細胞內細胞核基因轉錄執(zhí)行效應,.,23,基因表達,IL-2基因：作為T細胞自分泌生長因子， IL-2基因的轉錄對T細胞的活化是必須的。,臨床應用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機

7、制就是抑制IL-2基因的轉錄。,四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,IL-2是參與了T細胞活化與增殖的最重要的細胞因子。 IL-4，6，10，15，18等也發(fā)揮重要作用。,IL-2 受體的三種類型,未活化T細胞,IL-2選擇性作用于活化T細胞,.,26,1. CD4+T細胞的增殖分化,Th1,+IL-12 IFN-,+IL-4,IL-2 IFN-,IL-4 IL-10,抑制,細胞免疫,體液免疫,Th0,Th2,Th 細 胞 的 分 化,細胞因子促進Th細胞分化 Th1和Th2細胞； 記憶性T細胞； Th3、 Th17細胞； Treg細胞（CD4+CD25+Foxp3+） 。,.,27,生物學

8、效應是殺傷靶細胞，因此初始性CD8+ T細胞比CD4+ T細胞需要更強的共刺激信號。 根據(jù)共刺激信號的來源，CTL的活化有兩種方式： Th細胞依賴性 Th細胞非依賴性,2. CD8+T（ CTL ）細胞的增殖分化,.,28,CTL作用的靶細胞多低表達或不表達協(xié)同刺激分子； 需要專職APC參與加工處理抗原； Th細胞分泌IL-2誘導CTL前體活化。, Th依賴性CTL細胞活化,2. CD8+T細胞的增殖分化,需要APC和Th1的輔助,.,29,2. CD8+T細胞的增殖分化, Th細胞非依賴性： 高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無需Th細胞的輔助直接刺激CD8+T細胞分化為CTL。,.,30

9、,第三節(jié) T細胞的效應功能,三、記憶性T細胞,二、CTL細胞的效應功能,一、Th細胞的效應功能,Th1細胞的生物學活性 Th2細胞的生物學活性 Th17細胞的生物學特性,.,31,一、Th細胞的效應功能, Th1細胞的生物學活性 介導細胞免疫主要清除胞內感染的病原體 參與遲發(fā)型（IV型）超敏反應,1、 Th1細胞對巨噬細胞的作用 2、對淋巴細胞的作用 3、對中性粒細胞的作用,.,32,激活巨噬細胞,誘生巨噬細胞,募集巨噬細胞,IFN- 、CD40L,IL-3、GM-CSF HSC,TNF、MCP-1黏附分子(血管),T與M提呈的Ag作用誘導其活化, Th1細胞的生物學活性 1、 Th1細胞對巨

10、噬細胞的作用,IL-12, 吞噬殺傷 B 提呈抗原，放大Th1效應 C 造成組織損傷,巨噬細胞的作用,.,33,Multinucleated giant cell,結核結節(jié)：巨噬細胞介導的病理性免疫效應,若巨噬細胞不能殺傷胞內菌, 則局部形成慢性炎癥反應 - 慢性肉芽腫,.,34,TB 皮試陽性 （嚴重）,TB 皮試（典型）,結核菌素實驗：現(xiàn)象和機制,問題：感染過結核桿菌的人為何皮試陽性，沒有感染過結核桿菌的人為何TB皮試陰性？再次皮試還是陰性嗎？為什么？,.,35,2、 Th1細胞對淋巴細胞的作用,-分泌IL-2等，促進Th1、CTL和NK細胞增殖； -分泌IFN-等輔助B細胞分泌IgG，增

11、強巨噬細胞的 吞噬作用。, Th1細胞的生物學活性,Helper T Stimulates CTL and B Cells,.,36,3、Th1細胞對中性粒細胞的作用,通過產生淋巴毒素和TNF-活化、促進中性粒細胞吞噬殺傷功能。, Th1細胞的生物學活性,.,37, Th2細胞的生物學活性,輔助體液免疫應答：IL-4、5、10、13等細胞因子。 參與超敏反應性炎癥：活化肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞，參與超敏反應和抗寄生蟲感染。,.,38, Th2細胞的生物學活性,.,39, Th17細胞的生物學活性,分泌IL-17，刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞分泌細胞因子。 主要參與炎

12、癥反應、感染及自身免疫病。 趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。 促進造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒細胞。 誘導炎癥：IL-1、IL-6、TNF-和PGE2。,.,40,二、CTL細胞的效應功能,效應：主要殺傷“改變”了的自身細胞，如胞內寄生病原體（病毒、胞內寄生菌）的細胞，腫瘤細胞或移植反應中的移植細胞等。CTL原則上可識別清除所有改變了的自身細胞。 表型：CD8+ T細胞。 特點：高效、特異，不損傷正常細胞，受MHC-I類分子的嚴格限制。,.,41,CTL細胞發(fā)揮細胞毒效應的基本過程：, 效-靶細胞結合 CTL的極化 致死性攻擊,.,42, 效-靶細胞結合（識別啟動階段）,初始

13、 CTL T細胞,抗原,效應性 CTL,趨化性 細胞因子,感染部位,LFA1 ICAM1,CD2 LFA3,CTL,靶細胞,非特異性結合,特異性結合,尋找攻擊目標,靶細胞,.,43, CTL的極化,輔助受體向效靶接觸部位聚集，CTL內細胞骨架結構、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應分子只作用于所接觸的靶細胞而不會對附近正常的細胞產生影響。,CTL攻擊前的武器準備 亞顯微結構向效靶結合部位排列分布,.,44, 致死性攻擊,穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/FasL途徑,CTL對靶細胞進行攻擊 多種機制誘導靶細胞凋亡,CD8+CTL特異識別MHC

14、 I-肽復合物（靶細胞表面） 穿孔素 形成膜孔道 靶細胞裂解死亡。 顆粒酶進入靶細胞（通過膜孔道）激活凋亡相關酶系統(tǒng)細胞凋亡。,1、穿孔素（perforin） /顆粒酶（granzyme）途徑,.,45,2、Fas/FasL途徑,活化后CTL表達FasL，并分泌TNF，它可與靶細胞上的Fas和TNF受體結合，促使靶細胞凋亡。, 致死性攻擊,靶細胞,穿孔素,顆粒酶,Caspase 8等, ,CTL,.,47,CTL:引發(fā)凋亡，直接殺傷靶細胞,.,48,三、記憶性T細胞,記憶性T細胞（memory T cell，Tm）： 對特異性抗原有記憶能力，壽命較長的T淋巴細胞。,表面標記：CD45RA，CD

15、45RO+,.,49,記憶性T細胞的產生,初始 T細胞,抗原,活化 T細胞,活化 T細胞,活化 T細胞,增殖,記憶性 T細胞,抗原,First,Again,活化 T細胞,活化 T細胞,.,50,記憶細胞的功能：,更容易被激活，較低抗原濃度下即可活化,活化時對協(xié)同刺激信號的信賴性降低,分泌更多的細胞因子且對細胞因子的作用更加敏感,產生更快、更強、更有效的再次免疫應答。,存活？,細胞免疫應答的基本過程,T細胞對抗原的識別階段 APC向T細胞提呈抗原的過程 APC與T細胞的相互作用 T細胞的活化、增殖、分化階段 T細胞活化涉及的分子 T細胞活化的信號轉導途徑及基因表達 T細胞的增殖及分化 效應T細胞的應答階段 Th細胞的效應 CTL細胞的效應 記憶性T細胞的形成,.,52,小 結,細胞免疫應答的三個階段； T淋巴細胞活化的兩個