1、第 四 講,細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng),創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長(zhǎng)等.,第一節(jié) 細(xì)胞因子的分類,按其主要生物學(xué)功能分類 1.白細(xì)胞介素（interleukin, IL) 淋巴細(xì)胞,單核細(xì)胞或其他非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生 調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用,參與免疫調(diào)節(jié),造血及炎性反應(yīng).,2.干擾素（interferon, IFN）：I型，II型 抗病毒,抗腫瘤,免疫調(diào)節(jié),控制細(xì)胞增殖及引起發(fā)熱等 白細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生,3.腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）： ， 單核吞噬細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生 殺傷腫瘤細(xì)胞,參與免疫調(diào)節(jié),發(fā)熱和炎癥的發(fā)生 惡病質(zhì)素,4.集落刺激因子（colony s

2、timulating factor, CSF） 刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分化,還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能. 巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞CSF（G-CSF）、巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞CSF（GM-CSF）、干細(xì)胞CSF（SCF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）等。,5.生長(zhǎng)因子（growth factor, GF） 介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化 TGF- ,NGF, EGF等,6.趨化因子（chemokine） 對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族 化學(xué)趨化活性,在細(xì)胞黏附,脫顆粒與生物活行介質(zhì)釋放,血管生成,造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)育,淋巴器官起源中起作用.,第二節(jié) 細(xì)胞因子的共同特性,一

3、理化特性 絕大多數(shù)分子量為2.5104糖蛋白。 多以單體形式存在，少數(shù)為二聚體（如IL-12）或三聚體（如TNF）。 多數(shù)編碼基因?yàn)閱慰截惢?并由45個(gè)外顯子和34個(gè)內(nèi)含子組成.,二產(chǎn)生特點(diǎn) 多源性和重復(fù)性:一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種不同的細(xì)胞因子.如單核巨噬 細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-及TGF-等.多種細(xì)胞在不同條件下亦可分泌同一種細(xì)胞因 子,如IL-l主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌IL-l。 瞬時(shí)性 多由活化細(xì)胞產(chǎn)生,三作用特點(diǎn) 自分泌或旁分泌 高效性：細(xì)胞因子與其受體以高親和力結(jié)合，微量即可發(fā)揮作用。 通過(guò)結(jié)合靶細(xì)胞上相應(yīng)受體發(fā)

4、揮作用。,作用方式：自分泌，旁分泌，內(nèi)分泌,Autocrine (自分泌）,T cell,IL-2,IL-2R,Paracrine (旁分泌）,T cell,IL-12,IL-12R,Endocrine (內(nèi)分泌）: IL-1, IL-6, TNFa,與受體結(jié)合而發(fā)揮作用,Mf,CD4,NK,IL-12R,IL-12,IL-12R,作用的復(fù)雜性 多效性 重疊性：不同的細(xì)胞因子可作用于同一種細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。 協(xié)同性 拮抗性,網(wǎng)絡(luò)性:細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 多樣性:介導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,炎性反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞增殖,分化成熟,刺激造血等 非特異性:作用無(wú)選擇性和針對(duì)性,第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作

5、用,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 在免疫應(yīng)答識(shí)別階段 IFN可誘導(dǎo)MHC-類分子表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈；IL-10可起相反的作用，抑制抗原提呈 在增殖和分化階段 IL-2、4、5、6等均可促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化，而TGF-則起抑制作用 在效應(yīng)階段 趨化因子可趨化炎性細(xì)胞，巨噬細(xì)胞活化因子（如TNF-，IL-1、IFN-、GM-CSF等）可使巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)其吞噬和殺傷功能。,刺激造血 某些細(xì)胞因子如IL-3可刺激多能干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖和分化；GM-CSF、G-CSF、M-CSF可促進(jìn)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖分化；EPO則可促進(jìn)紅細(xì)胞生成,與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成機(jī)體調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的調(diào)節(jié) 多種

6、細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF等）可促進(jìn)星形細(xì)胞有絲分裂；bFGF可參與神經(jīng)元的分化、存活和再生，刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞移行。IL-1、TNF、IFN-等可誘導(dǎo)下丘腦合成和釋放促皮質(zhì)釋放因子，誘導(dǎo)垂體釋放ACTH，促進(jìn)皮質(zhì)激素的釋放。IL-1、IL-6可直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱 。IL-1、TNF-、IFN-可抑制甲狀腺合成和釋放甲狀腺素。 神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞因子的影響 應(yīng)急時(shí)交感神經(jīng)興奮，使兒茶酚胺和糖皮質(zhì)內(nèi)固醇釋放增多，進(jìn)而抑制IL-1、TNF的合成和分泌。,參與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞因子直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 TNF-在體外可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、大鼠肝細(xì)胞和小鼠胸腺細(xì)胞凋亡。IL-2

7、可誘導(dǎo)抗原刺激后的TCR細(xì)胞凋亡。IL-4可誘導(dǎo)IL-2、LPS激活的單核/巨噬細(xì)胞凋亡。,細(xì)胞因子參與對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) Fas抗原與其配體或抗體結(jié)合后可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IL-2、TNF、IFN-可促進(jìn)Fas抗原的表達(dá)，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。某些細(xì)胞因子（如IL-1，IL-3，IL-5，TNF，GM-CSF等）可通過(guò)影響某些腫瘤原癌基因（c-myc,c-cos等）表達(dá)而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。某些細(xì)胞因子則可抑制細(xì)胞凋亡，如IL-3可阻止肥大細(xì)胞凋亡，IL-2，IL-7可抑制T細(xì)胞凋亡促進(jìn)增殖。,第四節(jié) 細(xì)胞因子受體 （cytokine receptor, CKR）,一、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)和分類 二、細(xì)胞因

8、子受體中的共用鏈 三、可溶性細(xì)胞因子受體,胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū) 根據(jù)CKR三個(gè)區(qū)域cDNA序列及胞膜外區(qū)氨基酸 序列的同源性和結(jié)構(gòu)特征，將CKR分為： （一）造血細(xì)胞因子受體超家族 （二）腫瘤壞死因子受體超家族 （三）免疫球蛋白超家族受體 （四）趨化因子受體,一、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)和分類,CKR多為兩個(gè)或兩個(gè)以上的異源二聚體或多聚體，常包括特異性配體結(jié)合鏈和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。 共用鏈： 一條肽鏈參與多種CKR的組成，稱為“共用鏈”，主要與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。特異性配體結(jié)合鏈稱為“私有鏈”。CK功能的重疊性主要是由CKR共用鏈決定的。,二、細(xì)胞因子受體中的共用鏈,細(xì)胞因子受體共用鏈,三、可溶性細(xì)胞因

9、子受體 (sCKR ),sCKR 是CKR的一種特殊形式。sCKR的氨基酸序列與mCKR 胞膜外區(qū)同源，僅缺少跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)區(qū)。通過(guò)膜受體脫落或mCKR的不同剪接而形成。sCKR與細(xì)胞因子特異性結(jié)合，但親和力一般比mCKR低。,可溶性細(xì)胞因子受體形成機(jī)制,sCKR生物學(xué)功能,1. 將細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞 因子濃度，有利于細(xì)胞因子在局部發(fā)揮作用。 2. 作為膜受體的清除機(jī)制,是使細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的 反應(yīng)降低. 3.與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞因子，下調(diào)相應(yīng)細(xì)胞因子的作用。 4.一些sCKR和相應(yīng)細(xì)胞因子特異性結(jié)合后，再與靶細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位結(jié)合，上調(diào)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物

10、作用。,白細(xì)胞分化抗原和黏附分子,第六章,第一節(jié) 人白細(xì)胞分化抗原,免疫細(xì)胞間相互識(shí)別及傳遞信息的物質(zhì)基礎(chǔ)是表達(dá)于細(xì)胞膜表面的功能分子，即細(xì)胞表面標(biāo)志（surface marker），包括多種表面抗原、表面受體和其他分子。,白細(xì)胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA) 是指不同譜系白細(xì)胞在正常分化、成熟的不同階段及活化過(guò)程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志,多屬跨膜糖蛋白,分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)。,此類抗原除在白細(xì)胞表達(dá)外，也可在紅系和巨核細(xì)胞/血小板譜系表達(dá)；亦廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等非造血細(xì)胞。,人白細(xì)

11、胞分化抗原的鑒定與分類 應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法,將不同實(shí)驗(yàn)室所鑒定的同一白細(xì)胞分化抗原歸為同一個(gè)分化群（cluster of differentiation，CD），并以序號(hào)表示不同的分化群。,CD也可指單克隆抗體群，但在實(shí)際研究中若無(wú)特別說(shuō)明，CD主要是指分化抗原，即細(xì)胞膜分子的命名編號(hào)（1339）。 CD分子參與機(jī)體多種重要的生理和病理過(guò)程.,第二節(jié) 黏附分子,黏附分子（adhesion molecules, AM） 是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、結(jié)合和作用的一類分子,多為糖蛋白。以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生黏附，參與細(xì)胞的

12、識(shí)別、活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生長(zhǎng)、分化、遷移等過(guò)程，是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等發(fā)生的分子基礎(chǔ)。,分布 廣泛分布于幾乎所有細(xì)胞表面,也可成為可溶性的黏附分子分布于細(xì)胞外基質(zhì)中。,據(jù)黏附分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可將其分為： （一）免疫球蛋白超家族 （二）整合素家族 （三）選擇素家族 （四）鈣黏蛋白家族 （五）其他黏附分子,分 類,（一）免疫球蛋白超家族(IgSF) 概念:是一類肽鏈折疊方式與Ig相似,其氨基酸組成與Ig高度同源的黏附分子，包括TCR、BCR，MHCI和MHCII類抗原等。 功能:主要介導(dǎo)細(xì)胞間相互識(shí)別和作用及對(duì)抗原的識(shí)別。,（二）整合素家族(integrin family) 概念：一類主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附，使細(xì)胞得以附著形成整體的黏附分子。 功能: 主要介導(dǎo)細(xì)胞與ECM粘附，以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。,（三） 選擇素家族(selectin family) 全名是選擇凝集素，包括L-、P-、E-選擇素，配體是寡糖基團(tuán)。 功能: 主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部黏附。,（四）鈣黏蛋白(cadherin)家族 概念：一類依賴Ca2+抵抗蛋白酶水解作用,介導(dǎo)細(xì)胞間相互聚集的黏附分子；目前已知的鈣黏素家族共有3