1、抗菌藥物PK/PD參數(shù) 與臨床合理用藥,內(nèi)容提要,1 背景資料 2 pK/PD的概念與基本參數(shù) 3 藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí) 4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系 5 PK/PD對給藥方案的意義與不足 6 總結(jié),1、背景資料,WHO資料 中國住院患者抗生素使用率高達80%，其中廣譜和聯(lián)合使用者占58%，遠高于30%的國際水平,1、背景資料,63屆FIP大會03.8.319.8Pharmacy Information Section 資料 抗生素耐藥和院內(nèi)感染已成重大隱患 超過10%醫(yī)院承認(rèn)發(fā)生過院內(nèi)感染 一些發(fā)達國家中，超過60%院內(nèi)感染由抗生素耐藥病原體引起,1、背景資料,多藥耐藥在不斷增加 志

2、賀菌屬：1090%對氨芐耐藥 淋球菌：595%對青霉素耐藥 肺炎球菌：1270%對青霉素耐藥 結(jié)核桿菌：240%為MDR 金葡菌：584%對院內(nèi)感染產(chǎn)生MDR 綠膿：60%對炭青霉烯耐藥,慶大,阿米卡星、環(huán)丙耐藥達90%以上,1、背景資料,導(dǎo)致濫用的因素 醫(yī)生、患者、食品 全球每年生產(chǎn)的抗菌藥物約1/3未用于人類？ 國內(nèi)權(quán)威人士及問卷調(diào)查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%,2 藥物體內(nèi)過程的復(fù)習(xí),用藥劑量,體循環(huán)中藥物濃度,吸收（Ka）,作用位點的藥物濃度,藥理效應(yīng),臨床反應(yīng),性毒,療效,轉(zhuǎn)運常數(shù) K12 K21,分布于組織 中的藥物,消除(Ke),代謝,排泄,Cl=Ke/C,藥動學(xué) PK,藥

3、效學(xué) PD,口服給藥的二室模型曲線圖,血濃度,吸收,有效濃度,峰濃度（Cmax）,Ka,時間（t）,分布組（）,消除,（Ke）,AUC,Tmax,effect,conc,藥物效應(yīng)與濃度曲線圖,Time,concentrations,Cmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL,3 PK/PD的概念與基本參數(shù),（1）概念 PK研究機體對藥物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）藥理學(xué)兩個組成部分 PD研究藥物對機體的作用，劑量對藥效的影響，藥物對臨床疾病的效果,PK/PD 將劑量時間濃度效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究,co

4、nc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics DoseConc.vs.time,PK/PD DoseEffect.vs.time,Pharmacodynamics Conc. Effect,PK/PD的研究示意圖,（2）基本參數(shù) PK參數(shù),與吸收相關(guān)的PK參數(shù) 吸收半衰期（T1/2） 吸收速率常數(shù)（Ka） 生物利用度（F） 達峰時間（Tmax） 血藥峰濃度（Cmax）,與分布有關(guān)的PK常數(shù) 表觀分布容積（ Vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)

5、分布廣泛 血漿蛋白結(jié)合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D,與代謝和排泄有關(guān)的PK參數(shù) 消除半衰期（t 1/2） 消除速率常數(shù)（Ke） 清除率(Cl),生物利用度的概念,被試口服制劑 AUC（oral） 靜注給藥 AUC(in),F（絕對）= =,F（相對）= =,被試口服制劑 參比口服制劑,AUC(T) AUC(R),此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題,MIC,PD參數(shù) 抗生素藥效學(xué)指標(biāo),體 外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗 4.抗生素后效應(yīng) 體 內(nèi)： 1.ED50（動物） 2.人體有效（率） 體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度,PK/PD綜合

6、參數(shù) 藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖,AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA TMIC PAE,4 PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系,（1）抗菌藥物按殺菌活性分類 第一大類：時間依賴殺菌劑 持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度 -內(nèi)酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古 在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和 殺菌范圍主要依賴于接觸時間 血藥濃度超過MIC時間（TMIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù),（1）抗菌藥物按殺菌活性分類,第二大類：濃度依賴殺菌藥物 持續(xù)后效應(yīng) 氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑 投藥目標(biāo)達到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及

7、殺菌范圍也越大 24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù),第三大類：與時間有關(guān)但t 1/2 or PAE 長 頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設(shè)計給藥方案時是非常重要的依據(jù),（1）抗菌藥物按殺菌活性分類,（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮,藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力的關(guān)糸,藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素,TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥間隔時間的比值,MIC90,時間,濃度,（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮,-內(nèi)酰胺類 血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù) 給藥間期并不需要都超過MIC TMIC3040%起

8、效 TMIC 4050%保證有效細菌清除,藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) -時間依賴型抗生素,（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素,肺炎鏈球菌感染動物的模型,青霉素,頭孢菌素,有效的細菌清除： 青霉素：TMIC%40% 頭孢菌素： TMIC%50%,（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mor

9、tality after 4 days of therapy (%),藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素,肺炎鏈球菌感染動物的模型,青霉素,頭孢菌素,有效的細菌清除： 青霉素：TMIC%40% 頭孢： TMIC%50%,表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid對化膿性鏈球菌的根除率及治愈率的比較,conc,0 2 4 6 8 10 12 14 Time,MIC 0.016g/ml,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類 主要評價參數(shù)：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC,血濃度,時間（t）,MIC,Cmax,AUC（effect）,AUC024

10、,理論上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，實際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時，Cmax,某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法較為理想,血濃度,A C D B,MIC,Cmax,Cmax,時間(t),喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高 ，病原菌清除越快，細菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測臨床療效,Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC024/MIC125時，療效

11、和細菌清除率為42%和26%，當(dāng)AUC024/MIC125時，兩者分別為80和82%，因此認(rèn)為，AUC024/MIC為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值,表 氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的 AUC/MIC及Cmax/MIC比較表,AUC=藥時曲紅下面積，Cmax =血漿藥物濃度峰值，MIC=最小抑菌濃度,圖 三種喹諾酮藥物AUIC比較,192,64,47.5,200 150 100 50 0,莫西沙星 加替沙星 左氧,5. PK/PD對給藥方案的指導(dǎo)意義,(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥,提高抗菌活性 氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān) 在日劑量不變情況下，單次給藥可

12、獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效 但注意Cmax不得超過最低毒性劑量,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98, 降低耐藥性發(fā)生 體外試驗可見細菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時再接觸時出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥效應(yīng)（adaptive resistsnce）是抗生素后效應(yīng)期（PA phase）藥物持續(xù)作用的結(jié)果 日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng)，此時氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳 日劑量單次給藥可通過減少細菌與藥物接觸時間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性, 降低腎毒性 腎皮質(zhì)對氨

13、基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關(guān)系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質(zhì)對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，造成蓄積中毒, 降低耳毒性,本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時間長 短時較高血藥濃度在耳外淋巴不會產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物降低耳毒性 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,20001

14、4(2):475,(2)氟喹諾酮類抗菌藥,諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物，且有較長的后效應(yīng),評價療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達2530,Cmax/MIC達8-10較合適. 給藥間隔可參考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多為每日1-2次,(2)-內(nèi)酰胺類,-內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物 TMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù) 要達到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上,T1/2大于

15、2的-內(nèi)酰胺類12g，TMIC達12小時如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時如頭孢曲松 T1/2 為12-內(nèi)酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日23次可使大部分給藥間隔時間內(nèi)藥物濃度高于MIC T1/2為3060min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥 碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖期和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，因此可適當(dāng)延長給藥間隔時間，采取每日1-2次方案,臨床常見頭孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,頭孢西丁,頭孢甲肟,頭孢孟多,孢頭噻肟,頭孢呋辛,頭孢磺啶,頭孢唑肟,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢派酮,拉他頭孢,頭孢替坦,頭孢曲松,1克靜脈注射,小

16、時,T,Knothe et al., 1984,頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素： 610小時 平均 8小時,頭孢曲松1.0靜脈單次給藥,0公斤成7人注射1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MIC90的時間(TMIC90)與MIC90A,A: MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。 B：藥代動力學(xué)資料取自Vozeh等1980。 C：這個數(shù)值很高，一般說頭孢曲松和頭孢噻肟對金黃色葡萄球菌的MIC差別不會這么大。Pfaller等（1993）測得頭孢曲松 對苯甲異惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4

17、.0,主要抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù),血清濃度與MIC的比值,Jap.J.Antibiotics. 1991;44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362,頭孢地尼 MIC80 0.2 g/mL,頭孢克洛 MIC80 2 g/mL,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h）,0,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h),0,給藥后時間,(g/mL),血清濃度,血清濃度/ MIC,10,8,頭孢地尼,頭孢克洛,(金葡菌 MSSA),血清濃度,血清濃度/MIC,給藥后時間,化膿鏈球菌,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0

18、.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,7.5h or over,頭孢地尼,（h）,MIC80 0.025 g/mL,4.5h,MIC80 0.13 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,頭孢克洛,（h）,0,(g/mL),(g/mL),1.11,100mg 頭孢地尼,250mg 頭孢克洛,頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較,血清濃度,血清濃度,給藥后時間,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data

19、 of Yamanashi Red Cross Hospital,給藥后時間,肺炎鏈球菌（PSSP）,MIC80 0.39 g/mL,1.11,（h）,2.4h,MIC80 1 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h）,0,5.4h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,(g/mL),(g/mL),100mg 頭孢地尼,250mg 頭孢克洛,全澤復(fù),頭孢克洛,頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較,血清濃度,血清濃度,給藥后時間,給藥后時間,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(1

20、0):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,8,金葡菌 （MSSA）,1.11,1,2,3,4,7.2h,5,6,7,頭孢地尼,100mg 頭孢地尼,MIC80 0.2 g/mL,（h）,1.7h,MIC80 2 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,頭孢克洛,250mg 頭孢克洛,（h）,0,頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較,Jap.J.Ant

21、ibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,(g/mL),(g/mL),血清濃度,血清濃度,給藥后時間,給藥后時間,流感嗜血桿菌（BLA-),MIC80 0.25 g/mL,6.6h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,頭孢地尼,（h）,1.7h,MIC80 2 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,頭孢克洛,（h）,0,(g/mL),(g/mL),250mg 頭孢克洛,100mg 頭孢地尼,1.11,頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較,血清濃度,血清濃度,給藥后時間,給藥后時間,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,卡他莫拉菌,5.4h,頭孢地尼,（h）,MIC80 0.39 g/mL,1.1h,MIC80 4 g/mL,7.43,10,