1、Chapter 20 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌癥 21%,心血管疾病 50%,糖尿病 3%,瘧疾 2%,慢性呼吸道疾病 11%,結(jié)核病 8%,中國每年有300萬人死于CVD（占總死亡的50%）,2,大綱要求,1.熟悉抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的藥物分類、常用代表藥(HMG-CoA還原酶抑制劑、考來烯胺、普羅布考)的藥理作用及應(yīng)用。 2.了解各類抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的不良反應(yīng)，血脂、脂蛋白的分類及高脂蛋白血癥的分型。,概 述,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制 血脂

2、、高脂血癥分型 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥分類,動(dòng)脈粥樣硬化（AS） 一. AS（atherosclerosis）概述: 1.AS是心腦血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ);其并發(fā)癥是人口死亡的主要原因之一。 AS的發(fā)生，有許多誘發(fā)因素，繼續(xù)發(fā)展，則有可能發(fā)生心、腦、腎動(dòng)脈的痙攣、栓塞； 冠心病的基本病變就是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；已成為我國成人死亡率最高的疾病之一。,2.動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的進(jìn)展非常緩慢； AS的開始（植根）于青少年病變發(fā)展在中年病情發(fā)生在晚年；,病因： 遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。 高脂血癥：主要原因之一，高脂血癥對(duì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵性的，斑塊增長可以妨礙血流，可導(dǎo)致血管阻塞

3、及心肌梗死。,3. 發(fā)病機(jī)制未明： 脂肪浸潤學(xué)說： 脂質(zhì)代謝失常血漿中的膽固醇、甘油三脂、磷脂等脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜上與其他成分一起形成粥樣斑塊造成動(dòng)脈管腔狹窄，同時(shí)動(dòng)脈壁增厚、硬化。 損傷反應(yīng)學(xué)說： 血小板聚集和血栓形成學(xué)說：,血脂化驗(yàn)單中的常見術(shù)語,(1)TC: 這是總膽固醇 (Total Cholesterol) 的英文縮寫, 它代表的是血中所有的膽固醇。 (2)TG: 這是甘油三酯 (Triglyceride) 英文的縮寫,代表了血中所有甘油三酯的含量。 (3)LDL-C: 這是低密度脂蛋白-膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol)的英文縮寫。低密

4、度脂蛋白中含有較高的膽固醇，因此是一項(xiàng)目前最受重視的血脂指標(biāo)。 (4)HDL-C: 這是高密度脂蛋白-膽固醇（High Density Lipoprotein-Cholesterol）的英文縮寫，反映血中高密度脂蛋白的濃度。高密度脂蛋白是一項(xiàng)比較特殊的指標(biāo)，它升高是一件好事，而過低則會(huì)增加心血管病的危險(xiǎn)性。,二. 血脂的概述: 1.血脂是血漿或血清中所含的脂類; 2.包括: (1).膽固醇 膽固醇酯 總膽固醇 (Ch) 游離膽固醇 (TC) (2).甘油三脂(TG)-又稱:三酰甘油 (3).磷脂(PL) (4).游離脂肪酸(FFA),3. 血脂的轉(zhuǎn)運(yùn): (1).血脂與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成

5、脂蛋白（LP）才能溶于血漿，并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝； (2). 脂蛋白是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂等組成的復(fù)合體; (3).含膽固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高,4. 利用超速離心法，脂蛋白LP可分為： (1).乳糜微粒（CM）； (2).極低密度脂蛋白（VLDL）； (3).中間密度脂蛋白（IDL）； (4).低密度脂蛋白（LDL）； (5).高密度脂蛋白（HDL）。,5. 意義: 血脂在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)，與載脂蛋白(apo)相結(jié)合形成脂蛋白； 當(dāng)代謝發(fā)生紊亂脂蛋白比例失調(diào)則發(fā)生高脂蛋白血癥; 但并非所有的脂蛋白升高都是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病變的發(fā)生、發(fā)展的； 有的脂蛋白升高促進(jìn)、加重A

6、S的； 有的脂蛋白升高起降低血脂作用抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL） ； 現(xiàn)在，將降血脂藥更名為調(diào)血脂藥；,AS的危險(xiǎn)因子-促進(jìn)、加重AS的: (1).血漿中濃度高于正常值為高脂蛋白血癥易致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)者； 極低密度脂蛋白（VLDL） ; 中間密度脂蛋白（IDL）; 低密度脂蛋白（LDL） ; 載脂蛋白(apo) B VLDL(極低密度脂蛋白)中含有較多載脂蛋白(apo) B-;,(2).血漿中濃度低于正常者，也是AS的危險(xiǎn)因子 包括： 高密度脂蛋白(HDL)； 載脂蛋白(apo) A； 高密度脂蛋白(HDL) 中含有較多載脂蛋白(apo) - A;,概述,高脂血癥分型,分型 脂蛋

7、白變化 脂質(zhì)變化 CM TC TG a LDL TC b VLDL LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM VLDL TC TG,總之： 凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（總膽固醇）、TG（甘油三酯）降低的藥物; 使HDL、apoA升高的藥物； 均有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用。,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 調(diào)血脂藥（降血脂藥）； 抗氧化藥； 抗動(dòng)脈壁損傷藥； 抗血小板聚集及血栓形成藥。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥物: 一 . 主要降低TC、LDL的藥物 Ch (膽固醇)分為 ： 膽固醇酯和游離膽固醇，兩者相加為TC(總膽固醇); 主要藥物： 他汀類； 膽汁酸結(jié)合樹脂（膽酸鰲合劑）,(一

8、). 他汀類: - HMG-CoA還原酶抑制劑： 羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA). 常用藥物: 70年代：美伐他汀; 80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀;,2.作用機(jī)制: (1).HMGN(羥甲基戊二酸單酰) -CoA還原酶是肝細(xì)胞合成Ch (膽固醇)過程中的限速酶;是內(nèi)源性Ch (膽固醇)合成的關(guān)鍵; (2). 他汀類競爭性抑制HMG-CoA還原酶，使內(nèi)源性Ch (膽固醇)合成減少;,抑制HMGCoA還原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA還原酶,MVA,Ch合成,他汀類,（）,血漿Ch,細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性,血LDL和TC,升高HDL,羥甲基戊二酰輔酶

9、A,甲羥戊酸,【藥理作用】 1.調(diào)(降)血脂作用: Ch 合成減少 降低血漿Ch濃度; 還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL(低密度脂蛋白)受體增加 降低血漿LDL濃度； 繼而導(dǎo)致極低密度脂蛋白（VLDL） 代謝加快 VLDL； 繼發(fā)高密度脂蛋白(HDL) ,2. 改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，穩(wěn)定和縮小動(dòng)粥斑塊，降低血漿C反應(yīng)蛋白使動(dòng)粥炎癥反應(yīng)減輕，抑制單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的功能，抗血小板聚集等。,【臨床應(yīng)用】 (1).調(diào)血脂:是臨床常用,有效的藥物之一. 為目前降血漿膽固醇最強(qiáng)的他汀類藥物主要用于高膽固醇血癥; 對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子高膽固醇血癥、糖尿病或腎性高脂血癥。 氟

10、伐他汀改善胰島素抵抗糖尿病首選;,他汀類降脂藥臨床應(yīng)用的三大優(yōu)點(diǎn)： 積極、有效、安全,積極：心血管高危險(xiǎn)人群降脂治療。 有效：LDL-C達(dá)標(biāo)或有顯著幅度降低。 安全：避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。 美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：“他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物。”,(2).腎病綜合征 (3).血管成形術(shù)后再狹窄. (4). 預(yù)防心腦血管急性事件 不良反應(yīng): 輕,胃腸道、肌痛等，注意肝損害,肝病慎用;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致畸,(二) 膽汁酸結(jié)合樹脂 （膽酸鰲合劑） 特點(diǎn):為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。

11、 主要藥物： 考來烯胺（消膽胺）,考來替泊（降膽寧）; 共同機(jī)制： 與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，大量消耗Ch， 降低血漿TC、LDL-C。,藥理作用： (1).阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，排出。 激活7-羥化酶，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸; 膽固醇減少可刺激細(xì)胞合成LDL受體以攝取血漿LDL，使LDL； (2).減少膽固醇吸收：其吸收需膽汁酸參與,臨床應(yīng)用： (1). 主要用于雜合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血癥（以LDL、Ch增多為主）； (2).對(duì)純合子家族性高LDL血癥無效;,不良反應(yīng)： (1).影響脂溶性維生素吸收; 水溶性維生素：B

12、族(B1、B2、B6、煙酸）、PP、C、K（K3、K4）等； 脂溶性維生素：A、D、K （K1、K2）、E等; (2).由于應(yīng)用劑量較大消化道反應(yīng)： 例：考來烯胺(消膽胺)有特殊的臭味和一定的刺激性腹脹、便秘、食欲等。,二. 主要降低TG類： (一).貝特類: 苯 氧芳 酸衍生物. 藥物：氯貝特（氯貝丁脂，安妥明）, 吉非貝齊、苯扎貝特、 非諾貝特、環(huán)丙貝特等; 【藥理作用】 1. 降低血漿 TG、VLDL、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗血栓等,【臨床應(yīng)用】 本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于b、型高血脂癥。尤其對(duì)家族性型高血脂癥效果更好。 【不良反應(yīng)】 苯氧酸類藥物不

13、良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、失眠、肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。,(二) 煙酸 nicotinic acid 特點(diǎn): 1. 為水溶性B族維生素;廣譜 2. 機(jī)制：降低TG ： （1）抑制脂肪酶 肝臟TG 、VLDL合成 ； （2）繼發(fā)高密度脂蛋白(HDL) （3）抑制HMG-CoA還原酶，TC ,【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥: (1).對(duì)多種高脂血癥有效（b、最好）； (2).主要用于混合型高脂血癥、高TG 血癥、低HDL血癥； 【不良反應(yīng)】 1.大劑量時(shí)，皮膚潮紅、瘙癢， 2.胃黏膜刺激重潰瘍病慎用,飯后服; 3.可使血糖糖尿病慎用。 4.肝功能異常,第二節(jié) 抗氧化劑 一.

14、氧自由基: 1.氧自由基影響動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展中的多個(gè)過程和環(huán)節(jié) 2.新近研究發(fā)現(xiàn): (1). VLDL可被氧化 促AS 作用; (2). HDL(高密度脂蛋白)也可被氧化 抗AS 作用,而轉(zhuǎn)化為促AS 作用;,在下列因素作用下，HDL也會(huì)變“壞”,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon

15、 M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脈粥樣硬化 DM 血液透析 高飽和脂肪酸飲食 感染 類風(fēng)濕 手術(shù) SLE ,3. 防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾是阻止動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展的重要措施; 二. 常用藥物: 1. Vit C 、Vit E有很強(qiáng)的抗氧化作用 以減少氧自由基的生成；,2.普羅布考(丙丁酚):抗氧化作用較強(qiáng)調(diào)血脂作用; (1) 抗氧化作用較強(qiáng): 普羅布考(丙丁酚)被氧化為普羅布考自由基阻斷脂質(zhì)過氧化減少脂質(zhì)過氧

16、化物的產(chǎn)生減緩動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展過程; (2) 調(diào)血脂作用較弱: 抑制HMGCoA還原酶，使TC、LDL (3) 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 通過和脂蛋白結(jié)合抑制細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾。,3.與他汀類-洛伐他汀等合用可增強(qiáng)其調(diào)血脂作用(協(xié)同作用); 4.主要用于各型高膽固醇（Ch）血癥; 5.長期使用延緩、減輕動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展降低冠心病的發(fā)病率、死亡率提高患者的生存質(zhì)量。,【不良反應(yīng)】少，腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。肝功能異常、高血糖、高尿酸血癥。個(gè)別患者心電圖Q-T延長，對(duì)心肌損傷、心室應(yīng)激增強(qiáng)病人應(yīng)避免使用。,第三節(jié) 多烯脂肪酸類,N-3型多烯脂肪酸： 二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、魚及貝殼類生物中。 N-6型多烯脂肪酸： 亞油酸、g-亞油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、紅花油、亞麻籽油和大豆油等植物油中。,臨床應(yīng)用： 主要用于高TG血癥，對(duì)心肌梗死的患者的預(yù)后有改善作用。亦可用于糖尿病并發(fā)高脂蛋白血癥。 不良反應(yīng)： 長期或大劑量應(yīng)用免疫力低下、出血時(shí)間延長等。,第四節(jié) 保護(hù)血管內(nèi)皮藥,主要是指