1、1,第三章 單基因遺傳病,2,本章介紹主要內(nèi)容:,遺傳學(xué)基本定律 常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X 連鎖顯性遺傳 X 連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳 線粒體遺傳,3,本章重點(diǎn)提示,概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現(xiàn)型、共顯性、復(fù)等位基因、外顯率、表現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質(zhì)性、交叉遺傳 AD、AR、XD、XR系譜特點(diǎn)、代表疾病 AD遺傳的類型（ABO血型） 動態(tài)突變的代表疾病 系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型 線粒體DNA的遺傳特點(diǎn) 代表性線粒體遺傳病,4,遺傳學(xué)基本術(shù)語,基因座（ Locus ）: 指一

2、條染色體上的特定位置，每個遺傳基因座上存在有特定的基因。 等位基因（ Alleles ）: 在同源染色體的同一基因座上的的基因。 復(fù)等位基因（ Multiple Alleles ）: 在群體中當(dāng)一個基因座上的等位基因數(shù)目有三個或三個以上時就稱為復(fù)等位基因。,IA IB i,5,純合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個體稱為純合子（Homozygotes）。 雜合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個體稱為雜合子（Heterozygote）。,遺傳學(xué)基本術(shù)語,6,復(fù)合雜合子（Co

3、mpound heterozygote）：一個個體在一個特定的位點(diǎn)上有兩個不同的突變等位基因，稱為復(fù)合雜合子。 雙重雜合體（Double heterozygote）：在兩個不同位點(diǎn)上每個位點(diǎn)帶有一種突變等位基因的個體，稱為雙重雜合體。,遺傳學(xué)基本術(shù)語,7,基因型（Genotype）： 是個體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等位基因構(gòu)成。成對存在，分別來自父母。 AA Aa aa 表現(xiàn)型（Phenotype）： 是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。,遺傳學(xué)基本術(shù)語,8,顯性（dominant）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的基因為顯性基因，所決定的性狀為顯性性狀。

4、 隱性（recessive）： 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因為隱性基因，這一基因決定的性狀是隱性的，基因為純合子時 才表現(xiàn)出性狀。,顯性,隱性,遺傳學(xué)基本術(shù)語,9,遺傳學(xué)基本定律,分離律 自由組合律 連鎖互換律,10,豌豆自花授粉,遺傳學(xué)基本定律,11,實(shí)驗材料的選擇-豌豆的性狀,遺傳學(xué)基本定律,12,分 離 律,遺傳學(xué)基本定律,13,3、假 說,細(xì)胞中含有控制性狀發(fā)育的遺傳因子； 體細(xì)胞中遺傳因子成對存在，如RR，rr； 生殖細(xì)胞成熟過程中，成對的基因彼此分離，生殖細(xì)胞中只有成對中的一個； 受精后合子中又恢復(fù)成對狀態(tài)。,遺傳學(xué)基本定律,14,4、驗證 5、 結(jié)論,測交:F1與親代雙隱性

5、雜交. Rr X rr R r r Rr rr 1 : 1,生物在形成生殖細(xì)胞時，成對的等位基因彼此分離，分別進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞，稱為分離律，即孟德爾第一定律。,15,自由組合律,遺傳學(xué)基本定律,驗證與結(jié)論,生物在配子形成過程中，不同對的基因獨(dú)立行動，可分可合是隨機(jī)組合的，稱為孟德爾第二定律。,18,遺傳學(xué)基本定律,摩爾根: 連鎖與互換律 果蠅雜交實(shí)驗 完全連鎖,遺傳學(xué)基本定律,連 鎖,連鎖：位于一條染色體上鄰近位置的基因表現(xiàn)相伴隨遺傳的現(xiàn)象，稱為連鎖。 連鎖群：位于同一條染色體上的基因彼此間必然是相互連鎖的，構(gòu)成一個連鎖群（linkage group）。,實(shí)驗： P 灰長 BBVV X bb

6、vv 黑殘 F1 灰長BbVv X bbvv 黑殘 F2 灰長BbVv bbvv黑殘 1 ： 1 分析：B V ，b v 分別連鎖在一起，只能形成兩種配子， 這種現(xiàn)象叫完全連鎖（complete linkage）,20,遺傳學(xué)基本定律,果蠅雜交實(shí)驗 不完全連鎖 互換,遺傳學(xué)基本定律,22,遺傳學(xué)基本定律,在生殖細(xì)胞形成時，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上的兩對等位基因之間的交換現(xiàn)象稱為互換。 互換率：等位基因之間發(fā)生交換的頻率。 與等位基因之間的距離有關(guān)。 距離大 互換 ；距離小 互換 1%互換率=1cM,結(jié) 論,23,單基因遺傳病 是受一對等位基因控制

7、, 其突變引起的疾病。 它是以簡單形式傳遞，與孟德爾以豌豆為實(shí)驗材料所描述的特征相似或相同，所以稱為孟德爾遺傳病。,24,25,目前,孟德爾方式遺傳的人類單基因性狀超過18,000種 ； 約93.8%屬常染色體遺傳性狀，一半以上為AD；約5.5%為X連鎖遺傳； 表型描述和分子機(jī)理研究清楚的性狀僅占12.3%,26,常染色體疾?。褐虏』蛭挥?2對常染色體上，稱為常染色體疾病。 性連鎖遺傳病：致病基因位于性染色體上，稱為性連鎖遺傳病。 顯性遺傳：雜合子時能夠表達(dá)性狀的稱為顯性遺傳。 隱性遺傳：只有個體突變的等位基因純合時才能表現(xiàn)臨床癥狀（或者是兩個不同的突變等位基因的復(fù)合雜合子）。,單基因遺傳病

8、,27,系譜分析（pedigree analysis）:大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系形式表達(dá),系譜（pedigree）：從先證者入手，調(diào)查其家系所有成員的親屬關(guān)系及某性狀或遺傳病，按一定格式繪制成的圖解。 先證者（proband）: 家系中最先被發(fā)現(xiàn)罹患某種遺傳病或具有某種遺傳性狀的個體。,28,系譜中常用的符號,29,一.常染色體顯性遺傳 （Autosomal Dominant Inheritance,AD）,概念：一種疾病，其致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子的情況下表現(xiàn)為疾病，這類疾病就稱為常染色體顯性遺傳（AD）病 。 常見AD：家族性高膽固醇血癥 Huntingt

9、on病 Marfan綜合征 多囊腎病,30,在遺傳分析中，基因用英文字母表示， 顯性基因大寫（A） 隱性基因小寫（a） 完全顯性（complete dominance）時： 患者基因型 AA 或 Aa 正常人基因型 aa 群體中AD致病基因純合子（AA）個體極其罕見，患者通常為雜合子（Aa），所以在AD中通常是正常純合子個體和雜合子患者之間的婚配。,31,常見婚配類型：正常純合子個體和雜合子患者之間的婚配,32,Aa:aa = 1:1,正常純合子個體和雜合子患者之間的婚配,33,雜合子患者之間的婚配,AA:Aa:aa = 1:2:1,34,I,III,連續(xù)遺傳，均為雜合子發(fā)??； 同胞發(fā)病近1/

10、2 男女發(fā)病幾率均等； 雙親之一為患者；,一例A型短指癥系譜,35,AD的特點(diǎn):,1)連續(xù)遺傳或垂直傳遞; 2)雙親之一受累，子代1/2可能發(fā)病，男女發(fā)病均等； 3）雙親無病后代則不發(fā)病。 分析系譜的三要素： 首先，確定遺傳方式； 其二，說明判斷根據(jù)； 第三，寫出先癥者及父母的基因型。 除家族性高膽固醇血癥外，常見的AD還有遺傳性結(jié)腸癌，多囊腎病，進(jìn)行性舞蹈病和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等。,36,AD遺傳的不同類型,完全顯性（complete dominance）： 雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差別。 AD其他類型： 不完全顯性（incomplete dominance） 共顯性（co

11、dominance） 不規(guī)則顯性（irregular dominance） 延遲顯性（delayed dominance） 早現(xiàn)遺傳（anticipation） 從性遺傳（sex-conditioned inheritance）,37,舉例：家族性高膽固醇血癥，血中膽固醇含量增高，多為雜合子發(fā)病。 正 常：150250 mg/dl 雜合子：300600 mg/dl，1/500，4060歲，冠心病。 純合子：6001200 mg/dl，1/1 000 000，2030歲，死 于 心肌梗死或猝死。,1. 不完全顯性 （Incomplete dominance）,不完全顯性：雜合子表型介于純合子顯性

12、（AA）和純合隱性（aa）之間，又稱半顯性。,38,家族性高膽固醇血癥家系,39,40,LDL受體,基因定位：19p13.1-13.3 基因全長：45kb 含18個外顯子 mRNA：5.3kb 分子量：160kD 屬于整合膜蛋白,41,LDL受體突變,42,2. 共顯性（codominance）,舉例：人類ABO血型 ABO血型系統(tǒng)：A、B、O和AB； ABO血型由一組復(fù)等位基因（IA、IB 和i）控制； 復(fù)等位基因：群體中一個基因座位上有三個或三個以上的等位基因，每個個體僅擁有其中的兩個。,共顯性：一對等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達(dá)，分別產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物。

13、,43,IA RBC表面A抗原 IB RBC表面B抗原 IAIB相對i均為顯性 共顯性 IA IAIAi A抗原 A型 IB IBIBi B抗原 B型 ii H物質(zhì)無A/B抗原 O型 IAIB A抗原+B抗原 AB型,人類ABO血型,44,根據(jù)雙親的血型可以估計后代的血型,45,3. 不規(guī)則顯性（Irregular dominance）,不規(guī)則顯性：雜合子個體在不同的內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出表型，也可以不表現(xiàn)相應(yīng)表型，且表現(xiàn)程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式呈現(xiàn)不規(guī)則。 若攜帶致病的顯性基因的雜合子不表現(xiàn)出疾病，而后代發(fā)病隔代遺傳。 原因：1. 外顯率（penetrance）降低 2. 表現(xiàn)度

14、不一致（variable expressivity）,46,47,遺傳性紅斑性肢痛?。‥M）,定義外顯率是通過肯定基因攜帶者（雜合子）突變等位基因表達(dá)表現(xiàn)型比例確定的。 例如： 紅斑性肢痛病 外顯率9/10-90%,未外顯,48,表現(xiàn)度不一致（variable expressivity）,表現(xiàn)度：致病基因在不同的個體表達(dá)程度（病情輕重程度）。 一個家系中的不同個體得到相同的致病基因，但病情輕不同表現(xiàn)度不一致。 舉例 ：Marfan綜合征 由肌原纖維蛋白（fibrillin-1）基因突變導(dǎo)致，全身結(jié)締組織，骨胳、眼和心血管系統(tǒng)受累。,49,骨胳：身材瘦高，四肢細(xì)長（雙臂長身高），常有雞胸、漏斗胸

15、，手指細(xì)長（蜘蛛樣指）； 眼：晶狀體半脫位、白內(nèi)障、高度近視等； 心血管：二尖瓣等瓣膜功能障礙，主動脈瘤等。,50,Marfan Syndrome（骨、眼、心）,身材瘦高， 皮下脂肪少,晶狀體向上半脫位,51,指（趾）細(xì)長 （蜘蛛腳樣）,52,Marfan Syndrome,左心房、左心室、右心房明顯擴(kuò)大,53,Marfan綜合征17歲男孩,肌原纖維蛋白基因突變,54,55,Marfan綜合征的表型除致病基因突變外，還受環(huán)境和遺傳背景的影響。 遺傳背景：基因組中除了決定表型的主基因之外的其他基因。 遺傳背景中的修飾基因（modified gene）對主基因和表型有顯著效應(yīng)，既能加強(qiáng)主基因形成完

16、全表型，又能減弱主基因作用，使表型表現(xiàn)不完全，表現(xiàn)度不一致。,56,4. 延遲顯性（Delayed dominance）,延遲顯性：在生命的早期并不發(fā)病，到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病。 例1 ：遺傳性多囊腎，腎臟帶有許多囊腫，雙側(cè)腫大，血尿，高血壓，腹痛和進(jìn)行性的腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學(xué)的技術(shù)檢測，通常在20 歲以后才能檢查到。,40歲以后出現(xiàn)臨床癥狀，但20多歲可檢測到腎臟特征性囊腫。,57,例2： Huntington病,進(jìn)行性神經(jīng)病變，累及大腦基底神經(jīng)節(jié)；進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動，動作快，下肢異常運(yùn)動最常見，可合并肌強(qiáng)直；病情加重可出現(xiàn)精神癥狀，

17、伴有智力減退，最終成為癡呆。 發(fā)病平均年齡為35 歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，容許致病基因在群體中傳遞。,Huntington病正常,58,Huntington病,致病基因： IT15 定位：4p16.3 突變類型：基因5端(CAG)n 正常人934次 患者37100次 致病基因來源不同而表型不同遺傳印記： 來自父親發(fā)病早，病情嚴(yán)重； 來自母親發(fā)病晚，癥狀輕。,59,遺傳印記（genetic imprinting）,遺傳印記：由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象。雙親的基因或染色體存在功能上的差異，是一種依賴于配子來源的某些等位基因的修飾現(xiàn)象（如DNA甲基化） 。 另舉例： 15q11

18、-13微缺失 父源性Chr.15微缺失 Prader-Willi綜合征（PWS） 母源性Chr.15微缺失 Angelman綜合征（AS）,60,PWS： 輕中度智力低下、肌張力低、巨食癥和過度肥胖。,AS： 嚴(yán)重智力低下、失語、癲癇等。,15q11-13微缺失,父,母,61,5. 早現(xiàn)（anticipation）遺傳,早現(xiàn)遺傳：某些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重的現(xiàn)象。 代表疾?。簭?qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(MD) Huntington舞蹈病 脆性X染色體綜合征 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào),62,上瞼下垂，面部消瘦，下頜和胸鎖乳突肌消瘦，肌無力，輕度智力低下； 肌無力：面

19、頸 手 全身；肌無力 肌強(qiáng)直 肌肉松弛；致病基因：MD,強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良 (myotonic dystrophy, MD),定位：19q13.2-13.3 正常 5-35 基因3端非翻譯區(qū)(GCT/ GTG)n 異常 50-100 重復(fù)數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早，病情越重,63,C：先天性 J：青少年 AD：成年 SC：無癥狀,傳遞親代：,(GCT) n重復(fù)數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早； 先天性MD 中(GCT)n 拷貝數(shù)非常高，且均源自母親 遺傳印記。,發(fā)病年齡：,64,MD早現(xiàn)遺傳家系,亞臨床癥狀,成年發(fā)病,青少年發(fā)病,先天性發(fā)病,在世代傳遞過程中，(GCT) n重復(fù)數(shù)目越來越多，發(fā)病年齡越來越早

20、早現(xiàn)遺傳。,65,遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD）,臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚 雙手振顫，不能精細(xì)動作 喝水吃飯嗆 語言含糊不清，障礙 肌張力增高，腱反射亢進(jìn) 成年后發(fā)病，進(jìn)行性加重,小腦萎縮,66,遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD）, 相關(guān)基因：SCAs ，中國主要以SCA1SCA3亞型為主。 分子基礎(chǔ)：三核苷酸動態(tài)突變 正常1736copy SCA1基因5端（CAG）重復(fù) 患者43copy 發(fā)病年齡集中在3040歲 存在遺傳印記 SCA1由父親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重 SCA5由母親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重,67,6. 從性遺傳 （sex-conditioned inheritan

21、ce）,從性遺傳：某些常染色體顯性遺傳，雜合子的表達(dá)受性別的影響，在兩種性別中表型出現(xiàn)與否以及發(fā)病率不同。 舉例 1：禿頂（baldness）：男女；雜合子：男性禿頂，女性不禿頂。(與雄激素的作用有關(guān)) 舉例 2：原發(fā)性血色素?。鸿F代謝障礙三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿?。?；男女，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵質(zhì)沉積。,68,7.限 性 遺 傳,一種性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)，但這些基因都可以向后代傳遞。這種遺傳方式稱為限性遺傳。 代表疾?。鹤訉m陰道積水 屬于AR，女性純合子表

22、現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，男性雖有該基因但不能表現(xiàn)相應(yīng)性狀，向后代傳遞該基因。,69, 病例分析,姓名：胡 主訴：走路不穩(wěn)，吃飯嗆10余年，逐年加重 查體：語言不清，雙眼震（），雙手指鼻不準(zhǔn)確，走路寬距步態(tài)，不能走直線，腱反射亢進(jìn)，肌張力高，Babinski（）。 CT示：小腦萎縮 家族史：家族中存在多名相似癥狀的患者和相似病程。多為3050歲發(fā)病。開始走路不穩(wěn)，喝水嗆，逐漸加重，后伴有說話不清，語言障礙。大約發(fā)病10余年后因癱瘓和嗆水或不能進(jìn)食而死亡。 初步診斷：遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào),70,60歲發(fā)病 70歲死亡,1 2,1 2 3,1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0,66歲死亡45歲發(fā)病,6

23、2歲死亡50歲發(fā)病,56歲死亡 45歲發(fā)病,26歲死亡 19歲發(fā)病,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,65歲 50歲發(fā)病,48歲 36歲發(fā)病,系譜分析： 1 遺傳方式：AD 2 延遲顯性: V代15個子女無一發(fā)病 3 早現(xiàn)遺傳：I1II2、4、5 4 遺傳印記：III5后代患病多，III4少,36歲因肺結(jié)核死亡,71,純合受累個體問題,對于罕見的AD 疾病，受累的個體常為雜合子發(fā)病。然而，當(dāng)這個基因足以常見時

24、，兩個雜合子受累個體婚配，后代可見純合子患者。在大多數(shù)病例中，純合子患者比雜合子患者嚴(yán)重的多。 如家族性高膽固醇血癥：純合子膽固醇高水平增加，在兒童期發(fā)生動脈粥樣硬化，心血管疾病。 如純合子軟骨發(fā)育不全和Marfan 綜合征在幼年時致死。,72,二、常染色體隱性遺傳 (Autosomoal recessive inheritance，AR),常染色體隱性遺傳：致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子時并不發(fā)病，只有隱性純合子即突變基因的純合性個體才表現(xiàn)為疾病。 Phenylketonuria PKU （苯丙酮尿癥） Albinism （白化?。?Sickle cell anemia （鐮形細(xì)

25、胞貧血） Alcaptonuria （尿黑酸尿癥） Galactosemia （半乳糖血癥） 突變基因純合子或同一基因座上有兩個不同突變等位基因的復(fù)合雜合子才發(fā)病。,73,AR 基因(A)突變 隱性基因（a） 患者基因型 aa 正常人基因型 AA 或 Aa 攜帶者（carrier）： 帶有致病基因而表型正常的個體。 婚配類型： 正常人（AA）患者（aa） 攜帶者（Aa）患者（aa） 攜帶者（Aa）攜帶者（Aa）,74,雜合子攜帶者（Aa）之間的婚配,同胞中1/4發(fā)病， 表型正常同胞中2/3攜帶者。,75,攜帶者（Aa）與患者（aa）之間的婚配,同胞中1/2發(fā)病,表型正常同胞全是攜帶者。,76,

26、正常人（AA）和攜帶者（Aa）之間的婚配,同胞表型全正常，但1/2是攜帶者。,77,正常人（AA）和患者（aa）之間的婚配,同胞表型全正常，但全是攜帶者。,78,苯丙酮尿癥（ Phenylketonuria， PKU）, 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全長85kb，含13個外顯子 基因缺陷以點(diǎn)突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn):苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 患者毛發(fā)和皮膚顏色淺.尿有特殊氣味.,79,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲狀腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,80,PKU,81,AR遺傳特點(diǎn)：,通常

27、為散發(fā)病例（隔代遺傳）； 患者雙親一般不患病，但都是肯定攜帶者； 患者同胞1/4發(fā)病, 表型正常的同胞中2/3是攜帶者； 男女發(fā)病機(jī)會相等； 近親婚配時子女發(fā)病 風(fēng)險明顯增高。,82,1. 近親婚配時發(fā)病風(fēng)險增高？,近親婚配：在34代之內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配。 有共同祖先的兩個個體，在某一基因座上帶有相同等位基因的概率用“親緣系數(shù)”衡量。,83,依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別,84,某AR， 若群體攜帶者頻率1/50，則后代發(fā)病概率： 隨機(jī)婚配 1/50 1/50 1/4 =1/10,000 表兄妹近親婚配 1/50 1/8 1/4 =1/1,600 近親婚配發(fā)病風(fēng)險為隨機(jī)婚配的

28、6.25倍。 若攜帶者頻率1/500， 隨機(jī)婚配 1/500 1/500 1/4 =1/1,000,000 表兄妹近親婚配 1/500 1/8 1/4 =1/16,000 近親婚配發(fā)病風(fēng)險為隨機(jī)婚配的62.5倍。,近親婚配時發(fā)病風(fēng)險增高,85, 為什么近親婚配時子女發(fā)病風(fēng)險明顯增高？,設(shè)某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10 000 攜帶者頻率：1/50,近親婚配時：1/31/31/4=1/36,隨機(jī)婚配時： 1/31/501/4=1/600,86,1的發(fā)病風(fēng)險為？,87,1的發(fā)病風(fēng)險為: 2/3 1/41/4,88,2. 患者同胞發(fā)病風(fēng)險1/4 ？,調(diào)查AR病時，常以已出生患兒為依據(jù)確定雙親為攜帶

29、者。 均為攜帶者的一對夫婦若一生中只生過正常子女，那么他們不會去就診，造成漏檢，即“不完全確認(rèn)”。,89,白 化 病, 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 基因全長50kb，含5個外顯子 基因缺陷以點(diǎn)突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn)： 皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白 虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫，易患皮膚癌,90,白 化 病,91,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲狀腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,92,白化病典型家系,93,先天性耳聾 （congenital deafness ）,相同突變等位基因純合子兩個個體婚配，其后代均為純

30、合受累個體，I-3和I-4，II-10和II-11，他們后代均為與雙親相同的先天聾啞。然而，III-7和III-9的后代（16），沒有一個是先天聾啞。,94,遺傳異質(zhì)性（Genetic heterogeneity）,遺傳異質(zhì)性：不同的突變引起相同或相似的表型。 基因座異質(zhì)性：不同基因座上的基因突變引起相同或相似的表型。例如先天性耳聾純合患者之間婚配正常表型后代（圖）。 等位基因異質(zhì)性：同一基因的不同突變引起相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突變DMD（重）/BMD（輕）。,95,三、性連鎖遺傳,性連鎖遺傳（sex-linked inheritance）：性染色體上的基因控制遺傳性狀

31、或遺傳病，上下代之間的傳遞總是和性別相關(guān)。 交叉遺傳（cross inheritance）：男性的X連鎖基因只能從母親傳來，將來只能傳給他的女兒，不存在男性到男性的傳遞。 限雄遺傳（holandric inheritance）：男性的Y染色體只能由父親傳來，將來只能傳給他的兒子，再由兒子傳遞給孫子。,96,X-連鎖隱性遺傳 (X-linked recessive inheritance，XR),X-連鎖隱性遺傳：致病基因位于X染色體上，雜合子時不發(fā)病，只有突變基因的男性半合子和純合子女性發(fā)病。 半合子（hemizygote）：男性只有一條X染色體， X染色體上的基因只有成對的等位基因中的一個。

32、 男性有一個致病基因就發(fā)病，所以 男性 女性。 常見XR： 紅綠色盲 甲型血友病、乙型血友病 Duchenne肌營養(yǎng)不良癥,97,基因型： 正常男性 XAY；正常女性 XAXA、XAXa 男性患者 XaY ；女性患者 XaXa 特 點(diǎn)： 帶有致病基因的所有男性（XaY）均發(fā)病，發(fā)病率為q； 女性為突變基因純合子（XaXa）才發(fā)病，故發(fā)病率為q2； 女性攜帶者（XAXa或XaXA）為男性患者的2倍（2q）。,98, 常見婚配類型 男性患者（ XaY ）和正常女性（XAXA ）之間的婚配,99, 常見婚配類型 女性攜帶者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之間的婚配,100,典 型 系 譜,10

33、1,XR特點(diǎn)：,1、人群中男患者遠(yuǎn)多于女患者，往往只 有男患者；男患后代子女均不發(fā)病; 2、雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，致病基因來自母親交叉遺傳； 3、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的發(fā)病風(fēng)險； 4、 若女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者.,102, XR遺傳病中觀察到女性患者的原因,1 群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間的婚配,患者從父母各獲得一個拷貝。 XaY XAXa XAXa XaXa XAY XaY,2 女性患有某種罕見的性染色體病 Turner綜合征（女性只有1條X染色體）,103, XR遺傳病中觀察到女性患者的原因,3

34、 少見的染色體重排 DMD患者伴Xp21與常 染色體之間的易位,4 遺傳異質(zhì)性 類DMD與DMD （常染色體 vs X染色體）,104,甲 型 血 友 病,遺傳方式：XR 發(fā)病率：1/10,000（男） 病因：F基因遺傳性缺陷 (缺失、點(diǎn)突變、插入、重復(fù)、倒位) 基因定位：Xq28 基因全長186kb，含26個外顯子 臨床表現(xiàn)：外傷后出血不止，關(guān)節(jié)血腫,105,血 友 病,106,血液凝固的級聯(lián)式過程,107,“Royal disease”,108, F因子基因的功能克隆,功能克隆是從蛋白質(zhì)著手進(jìn)行基因克隆的策略。,因子 多肽 不同多肽片段,蛋白酶消化,分離,氨基酸序列測定,設(shè)計合成寡核苷酸,

35、篩選cDNA文庫,109,Duchenne型肌營養(yǎng)不良 （ Duchenne muscular dystrophy, DMD）,遺傳方式： XR 發(fā)病率：1/3400（男） 臨床表現(xiàn)：雙下肢肌無力、Gower征、腓腸肌假性肥大、進(jìn)行性肌萎縮（一般20歲）。 病因：DMD基因突變，抗肌萎縮蛋白（dystrophin）。 基因定位：Xp21.23，全長2,400kb，含79個外顯子，是已知最大的致病基因。,110,Gower綜合征,111, DMD基因的定位克隆,定位克隆是在蛋白質(zhì)產(chǎn)物未知的情況下進(jìn)行基因克隆的策略。,家系資料 精細(xì)定位 消減克隆,連鎖分析,獲得差異片段,染色體異常,篩選cDNA文

36、庫,克隆全長,112,功能克?。簭牡鞍踪|(zhì)著手進(jìn)行基因克隆的策略。 定位克?。涸诘鞍踪|(zhì)產(chǎn)物未知的情況下進(jìn)行基因克隆的策略。,因子,酶消化、分離,氨基酸序列測定,設(shè)計合成寡核苷酸,篩選cDNA文庫,不同多肽片段,家系資料,連鎖分析,獲得差異片段,染色體異常,篩選cDNA文庫,克隆全長基因,精細(xì)定位,消減克隆,113,紅綠色盲（red-green blind）,我國人群中男性發(fā)病率為7%； 致病基因頻率=男性發(fā)病率為7%(q)； 女性發(fā)病率為0.49%(q2)； 發(fā)病率：男性女性。,114,2、X連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance，XD,致病基因位于X染色體上，

37、伴隨著X染色體傳遞而遺傳，致病基因是顯性的，稱為X連鎖顯性遺傳（XD）。,115,X連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance，XD,基因型 表型 XAXA 純合子患者 XAXa 雜合子患者 女 XaXa 正常 XAY 患者 男 XaY 正常,從基因型和表現(xiàn)型看，女性有兩條X染色體，男性只有一條X 染色體，而致病基因是顯性的，只要有一個致病基因就發(fā)病，顯然，女性攜帶致病基因的頻率高于男性，發(fā)病率為2：1，群體中女患男患。,116, 常見婚配類型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之間的婚配,女患后代 兒、女均有1/2的機(jī)會接受來自母親帶有突變等位基因

38、的X染色體而發(fā)病。,117, 常見婚配類型 男性患者（XAY）和正常女性（XaXa）之間的婚配,男患后代女兒都發(fā)病，兒子都正常。,118,抗維生素D佝僂病, 臨床表現(xiàn)：低血磷、佝僂病,119,抗VD佝僂病,無男性 男性傳遞. 男患者的女兒全都患病；兒子正常. 男女患者比例為1:2，反映了男女性X染色體的比例. 男患者（半合子發(fā)?。┑陌Y狀比女患者（雜合子發(fā)?。┲?,120,XD特點(diǎn)： 1）連續(xù)發(fā)??； 2）系譜中（或人群中）女患男患，近于2：1，男患較雜合子女患病情重； 3）男患后代女兒發(fā)病，兒子則不不發(fā)病（不存在男傳男）；女患后代均有1/2 可能發(fā)病； 4）雙親無病后代則不發(fā)病。,121,3、Y

39、連鎖遺傳,如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現(xiàn)癥狀。 這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現(xiàn)相應(yīng)的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）。 由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現(xiàn)，這種現(xiàn)象又稱為限雄遺傳（holandric inheritance）。,122,外耳道多毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。外耳道多毛性狀基因位于Y染色體上，到了青春期外耳道長出23CM的叢狀黑色硬毛。 下列是外耳道多毛性狀一個家系：,123,124,五、線粒體遺傳 Mitochondrial inheritance,每個細(xì)胞含有2100個Mi，每個Mi含有510個環(huán)狀染色體，Mi環(huán)狀染色體即Mi基因組DNA，約16.5kb，編碼 2個RNA gene 22個tRNA gene 13 個多肽gene,125,mtDNA的遺傳特點(diǎn),半自主性； 遺傳密碼和通用密碼不同； 母系遺傳； 在有絲分裂和減數(shù)分裂期間經(jīng)過復(fù)制分離 遺傳瓶頸（genetic bottleneck）； 雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)； 突變率極高。,126,Leber 遺傳性視神經(jīng)病 （Lebe