1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,1,定 義,變性：細(xì)胞新陳代謝障礙引起 的功能和形態(tài)改變。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性： 腦和脊髓的上述改變,2,CNS變性病分類（Bobowick）,進(jìn)行性癡呆 （皮質(zhì)） 進(jìn)行性癡呆伴其它神經(jīng)系統(tǒng)損害 （皮質(zhì) + 神經(jīng)系統(tǒng)其它部位） 姿勢(shì)和動(dòng)作異常（錐體外系） 共濟(jì)失調(diào) （小腦） 肌無(wú)力和肌萎縮（上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害） 視力障礙 神經(jīng)性耳聾,3,上述變性病的共同點(diǎn)（臨床）,起病隱匿，慢性病程，漸進(jìn)性加重。 起病時(shí)常為單側(cè)，不對(duì)稱，隨著病情進(jìn)展， 演變?yōu)殡p側(cè)較對(duì)稱的損害。 可有家族史。 疾病晚期，病損的系統(tǒng)選擇性可喪失。,4,上述變性病的共同點(diǎn)（病理）,神經(jīng)細(xì)胞萎縮或消失 膠質(zhì)細(xì)胞

2、反應(yīng) 星性膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大 小膠質(zhì)細(xì)胞增生 無(wú)炎性細(xì)胞,5,神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中各疾病間的關(guān)系,6,多系統(tǒng)萎縮和多系統(tǒng)變性的區(qū)別,多系統(tǒng)萎縮（Multiple System Atrophy） 原發(fā)性直立性低血壓（Shy-Drager Syndrome） 紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral Degeneration） 橄欖-橋腦-小腦萎縮（OPCA） 多系統(tǒng)變性（Multiple System Degeneration） 多個(gè)系統(tǒng)損害的變性病的統(tǒng)稱,7,Alzheimer Disease（AD）,癡呆最常見(jiàn)的病因，約占癡呆患者的2/3 美國(guó)有400萬(wàn)AD患者 AD成為7585歲老人的第4位

3、死因 隨著人口的老齡化，意義越來(lái)越重要,8,AD的病理學(xué),神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofubrillary tangle, NFT） 位于神經(jīng)元內(nèi) 電鏡下發(fā)現(xiàn)由變異Tau蛋白組成。 （集合成雙股螺旋纖絲，Paired helical filament） 老年斑（Senile plaque, SP） 位于神經(jīng)元外 核心是一個(gè)-淀粉樣蛋白，周圍由退變的 神經(jīng)元軸突和樹(shù)突圍繞。,9,AD的分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)進(jìn)展,1992 APP基因突變（21號(hào)染色體） 早發(fā)家族性AD，占家族性AD的23 1993 ApoE e-4（19號(hào)染色體） 晚發(fā)家族性AD，風(fēng)險(xiǎn)增加 1995 早老素Presenilin-1(

4、14號(hào)染色體) 早發(fā)家族性，占50歲前起病AD患者的75 1995 早老素Presenilin-2(1號(hào)染色體) 早發(fā)家族性，僅見(jiàn)于Volga German的家系,10,神經(jīng)化學(xué)改變,膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferas) 催化合成乙酰膽堿 其降低與AD病情嚴(yán)重的程度相關(guān) 其它神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽 （NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物質(zhì)等） 可能與AD有關(guān) 但遠(yuǎn)不如膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶重要,11,癡呆的診斷步驟,是否有癡呆？ 癡呆是由什么疾病引起？,12,可能提示癡呆的癥狀群,13,Alzheimers 癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)（DSM-II）,1. 從原有較好或正常的認(rèn)知水

5、平逐漸下降，導(dǎo)致 社會(huì)和職業(yè)技能下降。 2. 近事記憶障礙及至少下列表現(xiàn)之一： 語(yǔ)言障礙（找詞困難） 不能執(zhí)行技術(shù)性操作 視覺(jué)過(guò)程障礙（失認(rèn)和結(jié)構(gòu)障礙） 執(zhí)行功能障礙（包括抽象思維和集中能力） 3. 認(rèn)知障礙不是由精神疾病、神經(jīng)疾病或軀體疾病 引起。 4. 這種缺陷絕對(duì)不伴有譫妄狀態(tài)。,14,AD的鑒別診斷,血管性癡呆：Hachinski缺血評(píng)分 帕金森病 彌漫性Lewy小體癡呆： 臨床特點(diǎn)為PD表現(xiàn)、視幻覺(jué)、波動(dòng)性 認(rèn)知功能障礙伴注意力和警覺(jué)異常。 額顳癡呆: 包括Pick病 其它迅速進(jìn)展癡呆的疾病: CJD，腦炎等,15,AD的生物學(xué)檢測(cè),基因檢測(cè) CSF中低-淀粉樣蛋白作為AD診斷臨床

6、使用的敏感性為100，特異性63 CSF中Tau蛋白測(cè)定的敏感性82，特異 性70 其它：腦脊液中神經(jīng)元纖絲蛋白(NTP)、 生長(zhǎng)抑素及托吡卡胺擴(kuò)瞳反應(yīng)。,16,AD的治療,中樞膽堿酯酶抑制劑 Tacrine(Cognex)： FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)上市藥物 安理申： 5-10mg qd 衛(wèi)材公司 艾斯能（exelon）：1.5-4.5mg bid 諾華 代謝加強(qiáng)劑 氫化麥角堿（腦通）：FDA也已批準(zhǔn) 腦復(fù)康 三樂(lè)喜 其它：尚未定論 MAO-BI（司來(lái)吉蘭） 鈣通道阻滯劑 興奮性氨基酸加強(qiáng)劑等,17,肌張力障礙 (Dystonia),定義: 促動(dòng)肌和拮抗肌的不協(xié)調(diào)，導(dǎo) 致的不自主動(dòng)作和異常姿勢(shì)。

7、以前曾經(jīng)被翻譯為：肌張力不全 是僅次于PD的第二大常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙,18,肌張力障礙的臨床分類（根據(jù)受累范圍）,局灶性（1/2） 多為成人發(fā)病 眼瞼部 口周部 喉部 頸部 前臂或手部 節(jié)段性（1/3） 累及鄰近數(shù)個(gè)部位 全身性（1/6） 多為兒童發(fā)病,19,肌張力障礙的病因分類,原發(fā)性 （特發(fā)性） 繼發(fā)性 遺傳性：（1/10） 多巴敏感性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia)等 代謝性：銅、鐵、氨基酸和脂質(zhì)等代謝異常。 其它: 感染，外傷，腫瘤，血管性，藥物中毒等。,20,肌張力障礙的臨床特點(diǎn),慢性病程，癥狀主要取決于受累的部位 兒童起病者傾向演變?yōu)槿硇?成人則傾向局灶

8、性 多巴敏感性肌張力障礙 兒童起?。号远嘁?jiàn)（6-16歲） 多表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩，有晨輕暮重。 嬰兒起?。侯愃颇X癱表現(xiàn)，痙攣性步態(tài)為主， 但說(shuō)話和智能正常。 成人起?。核芇D表現(xiàn)，但小劑量多巴制劑即顯 效，且長(zhǎng)期應(yīng)用不出現(xiàn)PD中見(jiàn)到的 副作用（藥效衰退和異動(dòng)癥）。,21,肌張力障礙的治療(藥物治療),所有兒童起病的全身型肌張力障礙 值得試用多巴制劑。一旦顯效，終身服用。 用法：美多巴或息寧（50/200） # Bid-Tid 其它各型肌張力障礙 安坦、氯硝基安定、卡馬西平、力奧來(lái)素、 氟哌啶醇 全身型肌張力障礙或軀干型肌張力障礙 鞘內(nèi)注射力奧來(lái)素,22,肌張力障礙的治療（肉毒毒素）,分型：A、B、

9、C、D、E、F、G 機(jī)制：選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭部位， 抑制乙酰膽堿的釋放，致肌肉麻痹。 適應(yīng)證：主要為各種局灶性肌張力障礙。 療效：多數(shù)患者可顯著緩解，尤其是眼瞼痙 攣和頸性肌張力障礙（包括痙攣性 斜頸）。 存在問(wèn)題：遠(yuǎn)期會(huì)復(fù)發(fā)，但可重復(fù)注射。,23,肌張力障礙的治療（手術(shù)治療）,痙攣性斜頸： 三聯(lián)術(shù) 選擇性頸后伸肌切斷術(shù) 選擇性周圍神經(jīng)切斷術(shù)等 難治性全身性肌張力障礙： 腦立體定向手術(shù) Thalamotomy Pallidotomy DBS (Deep Brain Stimulation),24,特發(fā)性震顫（臨床特點(diǎn)）,各年齡組均可起病。 病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢。 常有家族史（60）。 震顫為

10、姿位性。累及手、頭、聲音。 受體阻滯劑有效，多巴制劑無(wú)效。 無(wú)強(qiáng)直和動(dòng)作遲緩。 飲酒后常能緩解特發(fā)性震顫。 部分患者可合并PD或轉(zhuǎn)化為PD。,25,特發(fā)性震顫（藥物治療）,受體阻滯劑：阻滯外周和中樞的內(nèi)源性兒茶酚胺。 心得安 120mg-240mg/d 50-70患者緩解，緩解幅度為50-60 心功能不全、哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯相對(duì)禁忌癥 阿爾馬爾 受體阻斷作用較心得安強(qiáng)56倍。 (arotinolol)10mg/# 起始5mg Bid 若效果不佳，可加至10mg Bid 撲癇酮(Primidone) 125mg/d,可漸加量至750mg/d 氯氮平，氯硝基安定,26,特發(fā)性震顫（外科治療）,毀損

11、術(shù)：丘腦毀損術(shù) 深部電刺激（Deep Brain Stimulation，DBS） 丘腦深部電刺激 優(yōu)點(diǎn)：可逆性 破壞性小 可調(diào)節(jié) 易適應(yīng) 可控制雙側(cè)癥狀 ,27,Huntington舞蹈病,特點(diǎn)： 常染色體顯性遺傳 多中年隱匿起病，緩慢進(jìn)展 主要臨床表現(xiàn) 舞蹈樣動(dòng)作 進(jìn)行性認(rèn)知障礙,28,Huntington舞蹈病 第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類動(dòng)態(tài)突變疾病,動(dòng)態(tài)突變（Dynamic Mutation） 一些遺傳病的發(fā)生可能是由于某些基因的三核苷酸拷貝數(shù)大大增加所致，且這種變化隨著世代的不斷傳遞而擴(kuò)大擴(kuò)增。 特點(diǎn): 臨床嚴(yán)重程度與CAG的拷貝數(shù)相關(guān) 存在早發(fā)現(xiàn)象（Anticipation）,29,已發(fā)現(xiàn)

12、的三核苷酸動(dòng)態(tài)突變疾病,30,小腦性共濟(jì)失調(diào)（分類）,遺傳性： 常色體隱性 Friedreich、共濟(jì)失調(diào)伴毛細(xì)血管擴(kuò)張等。 常染色體顯性 不伴視網(wǎng)膜變性：SCA16。其中SCA3為 Mechedo-Joseph病。 伴視網(wǎng)膜變性： SCA7。 非遺傳性： 特發(fā)性 癥狀性：中毒、維生素E缺乏、甲減等。,31,丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟(jì)失調(diào),丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動(dòng)劑，對(duì)DA受體也 有中等強(qiáng)度的親和力。以往在臨床主 要作為一種新型的抗焦慮藥。 用法： 5mg qd在4周內(nèi)加量至10mg tid 療效評(píng)價(jià)：共濟(jì)失調(diào)量表 穩(wěn)定性 協(xié)調(diào)性 構(gòu) 音 眼球運(yùn)動(dòng) 輕：0-20分 中：20-50分 重：50

13、-70分 特重：70分,32,丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟(jì)失調(diào),結(jié)果 (n=24) 治療前 29.7113.16（1460） 治療三月后 21.0012.85（642）(P0.001) 穩(wěn)定性、協(xié)調(diào)性、構(gòu)音和眼球運(yùn)動(dòng)各項(xiàng)功 能均顯著改善。 副反應(yīng)：頭暈（5例），頭昏和心慌（1例）,33,肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?1912 Wilson詳細(xì)描述并命名該病 1921 Hall通過(guò)家系分析提出為常染色體隱性遺傳 1948 Cuming報(bào)道本病與銅代謝障礙有關(guān) 1956 Walshe首次應(yīng)用青霉胺治療 1985 致病基因被定位于13q 1991 致病基因被定位于13q14.3 1993 致病基因被克隆

14、，共有21個(gè)外顯子。該基因 編碼一個(gè)P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 的代謝過(guò)程。,34,肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄅR床表現(xiàn)）,神經(jīng)系統(tǒng) 多為首發(fā)癥狀。主要為錐體外系表現(xiàn)。 包括：震顫、少動(dòng)、強(qiáng)直、肌張力障礙、 姿位異常、步態(tài)障礙、言語(yǔ)含糊等 精神異常 早期人格和情感障礙 后期常出現(xiàn)智力下降 眼 KF環(huán) 腎臟 血尿、蛋白尿、浮腫等 骨骼 關(guān)節(jié)畸形、身材小、甚至病理性骨折等 血液 急性溶血性貧血、出血傾向等 皮膚 色素沉著，皮膚黝黑,35,肝豆?fàn)詈俗冃裕▽?shí)驗(yàn)室檢查）,生化檢測(cè) 血清銅藍(lán)蛋白小于200mg/L 24小時(shí)尿銅排泄量大于100ug 肝銅含量大于250ug/g(干重) 基因診斷 有助于對(duì)癥狀前患者和可疑患者確診 限制性長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP） 短串聯(lián)重復(fù)順序（STR） 單核苷酸多態(tài)性（SNP） 不同種族的患