1、青春期多囊卵巢綜合征診治共識,.,前 言,多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病, 是引起不排卵性不孕的主要原因 PCOS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，不但嚴(yán)重影響患者的生殖功能，而且遠(yuǎn)期并發(fā)癥如子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增加，相關(guān)的代謝失調(diào)包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加 目前認(rèn)為，對PCOS的診斷應(yīng)從青春期開始。根據(jù)2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外青春期PCOS發(fā)病率為8.3%9.13%，國內(nèi)約為5.74%。,.,PCOS的病理生理學(xué),Franks, S. et al, Int J Obes. 20

2、08, 32:10351041,下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）功能紊亂； 胰島素抵抗和高胰島素血癥； 腎上腺內(nèi)分泌功能異常,.,PCOS的病理生理學(xué),Chang RJ , Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 688695,高雄激素、高雌激素、黃體生成素增加、卵泡刺激素降低、高胰島素,.,1. 月經(jīng)改變： 青春期PCOS的月經(jīng)模式主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)不規(guī)律和繼發(fā)性閉經(jīng)。約85女孩在初潮第1年的月經(jīng)都是無排卵的，但絕大部分在初潮后2年出現(xiàn)規(guī)律排卵，持續(xù)無排卵少女可能是發(fā)生青春期PCOS的高危人群。初潮2年后仍出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者應(yīng)高度警惕PCOS的

3、發(fā)生。青春期月經(jīng)稀發(fā)同時伴有高雄激素臨床和生化表現(xiàn)可能是PCOS的特點之一。,青春期主要臨床特征,.,2. 高雄激素血癥 患有PCOS的青少年常有多毛癥和（或）開始于初潮前或在初潮前后發(fā)生的痤瘡。國內(nèi)研究顯示，初潮后年的青春期PCOS患者Ferriman-Gallwey評分（ F-G 評分）、睪酮（T）、游離睪酮（FT）和游離雄激素指數(shù)（FAI）都明顯有別于同齡青春期對照組患者。 青春期PCOS高雄激素診斷主要依賴多毛和血雄激素的測定。 對于青春期少女，痤瘡非常普遍，并且可能只是一過性現(xiàn)象，而青春期脂溢性皮炎的研究較少，因此不推薦用痤瘡和脂溢性皮炎作為青春期PCOS高雄激素的診斷。 多毛與高雄

4、激素血癥的關(guān)系較密切，但目前中國大陸缺乏對青春期女性的體毛評價的研究。,青春期主要臨床特征,.,3. 超聲下卵巢的形態(tài)特征 正常青春期的多卵泡卵巢其卵泡數(shù)量610個，直徑410mm，卵巢基質(zhì)回聲正常，總體積較小； 多囊卵巢（PCO）青春期PCOS患者超聲下可見卵巢多個卵泡，間質(zhì)回聲增強(qiáng)及體積增大（10cm3）。 經(jīng)陰道（有性生活史者）或經(jīng)直腸超聲檢測卵巢對于青春期PCOS具有很好的診斷價值。,青春期主要臨床特征,.,診斷標(biāo)準(zhǔn)： 全球PCOS的診斷是依據(jù)“2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的專家會議”推薦的鹿特丹Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)： 1、稀發(fā)排卵或無排卵 2、高雄激素的臨床表

5、現(xiàn)和（或）高雄激素血癥 3、卵巢多囊樣改變(polycystic ovaries，PCO)：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2-9mm的卵泡數(shù) 12個，和（或）卵巢體積10 ml。以上三項中具備二項可診斷。 排除其它并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血癥，卵巢早衰和 垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常。 PCOS診斷一旦成立，宜進(jìn)一步檢查明確有無胰島素抵抗、糖耐量異常和異常脂質(zhì)血癥。,P C O S 的診斷,.,對于青春期PCOS的診斷，必須同時符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)中的全部3個指標(biāo)，高雄表現(xiàn)、初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少

6、年或閉經(jīng)、并應(yīng)包括超聲下卵巢體積的增大（10cm3）； 同時應(yīng)排除其他導(dǎo)致雄激素水平升高的病因（包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）、其他引起排卵障礙的疾病（如高催乳素血癥、卵巢早衰或下丘腦垂體閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常）; 應(yīng)注意高風(fēng)險人群（例如肥胖、多毛癥、月經(jīng)不調(diào)），但是醫(yī)生也應(yīng)防止青春期PCOS的過度診斷；即使暫時不符合青春期PCOS診斷，但對相關(guān)的臨床表現(xiàn)如肥胖（參照WHO提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)BMI 25kg/m2）、多毛癥和月經(jīng)不調(diào)也應(yīng)予以治療。,青春期 P C O S 的診斷,.,FerrimanGallwey多毛評分,.,有專家提出了對初潮

7、2-3年后的青春期月經(jīng)不規(guī)則的青少年，如有以下高危因素，應(yīng)該進(jìn)行PCOS的相關(guān)篩查： 家族史(PCOS、男性禿頂、糖尿病、高血壓、肥胖)； 青春期前肥胖； 胎兒時生長受限、出生后快速生長或過高出生體重； 腎上腺皮質(zhì)功能早現(xiàn)或陰毛提早出現(xiàn)； 月經(jīng)初潮提早； 超重或肥胖與持續(xù)無排卵； 高雄激素血癥與代謝綜合征； 不同疾病情況下的高胰島素血癥，包括胰島素受體的基因缺陷，先天性脂質(zhì)營養(yǎng)失調(diào)的基因缺陷，因患糖原積累病而接受高劑量口服葡萄糖治療和I型糖尿病患者。,青春期 P C O S 的篩查,.,相關(guān)篩查包括： 是否有血睪酮水平升高及雄激素過多臨床表現(xiàn)（中重度多毛；持續(xù)存在的痤瘡）； 是否有排卵障礙（初

8、潮后2年及以上，月經(jīng)周期持續(xù)短于21或超過45； 15歲或乳房發(fā)育后23 年是否仍無月經(jīng)來潮。,青春期 P C O S 的篩查,.,治療原則具體包括兩方面： 基礎(chǔ)治療是生活方式的調(diào)整：包括降低體重、飲食調(diào)整和鍛煉。降低體重減少了外周脂肪生成，減少了胰島素抵抗，抑制了卵巢雄激素的產(chǎn)生，就能改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，減少了心血管疾病的風(fēng)險。需要注意的是，由于青春期患者正處于發(fā)育階段，減輕體重不宜過快，應(yīng)循序漸進(jìn)，以不影響正常生長發(fā)育為原則。 糾正內(nèi)分泌和代謝異常：包括糾正以高雄激素為主的激素內(nèi)分泌紊亂以及以胰島素抵抗為中心的糖、脂代謝紊亂。既要兼顧臨床癥狀體征的改善，也要監(jiān)控代謝指標(biāo)，

9、這點尤為重要，不但對于改善臨床癥狀是必要的，而且是預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的基礎(chǔ)。,青春期 P C O S 的治療原則,.,青春期 P C O S 的治療措施,調(diào)整生活方式 調(diào)整月經(jīng)周期 高雄激素血癥及多毛、痤瘡的治療 高胰島素血癥的治療 社會心理因素的調(diào)整,.,調(diào)整生活方式為一線治療方法，尤其對于超重（BMI 2324.9 kg/m2 ）和肥胖（BMI 25 kg/m2）的青春期PCOS患者。 調(diào)整生活方式，包括飲食控制、運動、行為訓(xùn)練和減重。雄激素過多導(dǎo)致腹部脂肪沉積，從而加劇胰島素抵抗，過多的胰島素分泌進(jìn)一步增加卵巢雄激素分泌，形成了PCOS病理生理的惡性循環(huán)。 改善腹型肥胖和減少多余體量可能會控

10、制這種惡性循環(huán)，改善PCOS的代謝并發(fā)癥，同時也能減少雄激素的過多分泌。 但減輕體重不宜過快，應(yīng)循序漸進(jìn)，以不影響青春期正常生長發(fā)育為原則。,青春期PCOS的治療 - 調(diào)整生活方式,.,1.周期性使用孕激素： 青春期PCOS患者體內(nèi)常由于不排卵或排卵不好導(dǎo)致孕激素缺乏或不足，子宮內(nèi)膜受單一雌激素作用而發(fā)生子宮內(nèi)膜過度增生，應(yīng)周期性使用孕激素對抗雌激素作用。 該治療方案的優(yōu)點在于對代謝影響小、不抑制或輕度抑制下丘腦垂體，但不能降低血雄激素水平、無治療多毛及痤瘡的作用；適用于無高雄激素血癥、多毛、痤瘡癥狀及無胰島素抵抗者。 用藥時間一般為每周期1014。 推薦首選口服制劑。,青春期PCOS的治療-

11、 調(diào)整月經(jīng)周期,.,1.周期性使用孕激素： 具體藥物：地屈孕酮（1020，1014月）、微粒化黃體酮（100200，1014月）、醋酸甲羥孕酮（10，1014月）、肌注黃體酮（20，35月）。 常規(guī)用法：在月經(jīng)周期后半期地屈孕酮1020 mg/d，每月10 d，至少每兩個月撤退出血1次；撤退出血可以肌內(nèi)注射黃體酮57 d，如長期應(yīng)用仍需肌內(nèi)注射10 d以上才能保護(hù)子宮內(nèi)膜。 優(yōu)點： （1）調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生； （2）可能通過減慢黃體生成素（LH）脈沖分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平； （3）適用于無嚴(yán)重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者。,青春期PCOS的治療- 調(diào)

12、整月經(jīng)周期,.,2.短效口服避孕藥： 適用于有多毛、痤瘡、月經(jīng)量過多或經(jīng)期延長及有高雄激素血癥的患者。 常用藥物為達(dá)英-35 。 青春期患者常常存在肥胖、糖脂代謝紊亂，應(yīng)用之前需對糖脂代謝進(jìn)行評估。有重度肥胖和糖耐量受損的患者長期服用可加重糖耐量受損程度，應(yīng)聯(lián)合二甲雙胍治療。同時注意的禁忌證。,青春期PCOS的治療- 調(diào)整月經(jīng)周期,.,達(dá)因-35成分： 2mg醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)和35g乙炔雌二醇(EE),達(dá)因-35作用機(jī)制： EE升高 SHBG，以降低游離睪酮水平； CPA抑制P450c17 /17、20裂解酶活性，減少雄激素合成并在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用； 抑

13、制下丘腦-垂體LH分泌，降低卵泡膜細(xì)胞雄激素生成,達(dá)英-35用法： 從月經(jīng)第天開始服用，每日一片，連續(xù)應(yīng)用為一周期。個周期后可停藥觀察，癥狀復(fù)發(fā)后可再用藥。,青春期PCOS的治療- 調(diào)整月經(jīng)周期,.,3. 雌孕激素序貫治療： 適用于雌激素水平偏低的患者。少數(shù)患者雄激素水平較高、胰島素抵抗嚴(yán)重，使子宮內(nèi)膜對單一孕激素?zé)o撤藥出血反應(yīng)。 該類患者常需要采取雌孕激素序貫治療 可口服雌二醇，月，后加用孕激素。,青春期PCOS的治療- 調(diào)整月經(jīng)周期,.,高雄的治療主要針對多毛、痤瘡嚴(yán)重的PCOS患者 各種短效口服避孕藥，復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）為首選 通常，痤瘡需治療3個月，多毛需治療6個月，停藥后

14、高雄的癥狀將恢復(fù),青春期PCOS的治療- 高雄激素血癥及多毛、痤瘡的治療,.,短效口服避孕藥： 低劑量可通過多種途徑降低雄激素水平、減輕多毛癥。 通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)源性促性腺激素分泌；還可直接抑制卵巢內(nèi)雄激素生成；增加血漿性激素結(jié)合球蛋白水平，因而降低血中游離雄激素水平；可抑制雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合從而降低雄激素活性。 建議 作為青春期患者高雄激素血癥及多毛癥、痤瘡的首選治療。 對于有高雄激素臨床和生化表現(xiàn)的初潮前女孩，若青春期發(fā)育已進(jìn)入晚期（如乳房發(fā)育 級），亦可選用治療。,青春期PCOS的治療- 高雄激素血癥及多毛、痤瘡的治療,.,2. 螺內(nèi)酯是一種雄激素抑制劑，結(jié)構(gòu)與睪酮相近，主要

15、通過與循環(huán)雄激素競爭受體發(fā)揮抗雄激素作用。此外可以抑制細(xì)胞色素P450 C17酶活性，減少卵巢和腎上腺的雄激素合成，并可抑制皮5 a-還原酶活性，還可通過促進(jìn)外周組織中雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，增加雄激素的分解代謝。因為螺內(nèi)酯的作用機(jī)制與口服避孕藥不同，兩種藥物聯(lián)合治療可提高療效。劑量通常是從每天25 mg的低劑量開始逐漸增加，3周后增加至每天100200 mg。該藥對腎上腺抑制不明顯，可長期使用。抗多毛作用出現(xiàn)較慢，一般在6個月可明顯起效。不良反應(yīng)輕微。 3. 氟他胺( flutamide )是一種有效的非類固醇選擇性抗雄激素藥物，能夠抑制雄激素與其靶組織的核受體結(jié)合，直接阻斷雄激素受體，對睪酮

16、的生物合成也有弱的抑制作用。氟他胺不影響血清雌激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素水平，也無抗促性腺激素作用，因此是一種純粹的抗雄激素藥物。研究證實其療效優(yōu)于螺內(nèi)酯，但不良反應(yīng)更少。每天250 mg，單獨或與OCs聯(lián)合用藥，都被認(rèn)為可明顯改善PCOS患者的多毛和痤瘡。大多數(shù)患者單獨用藥3個月以上癥狀改善明顯，但血清雄激素水平無變化。然而，氟他胺有潛在的肝毒性，可以導(dǎo)致10的患者轉(zhuǎn)氨酶升高。因此在服藥期間要定期監(jiān)測肝功能。,青春期PCOS的治療- 高雄激素血癥及多毛、痤瘡的治療,.,4. 非那雄胺(finasteride)是特異性型5 a -還原酶抑制劑，特異地競爭性抑制5a-還原酶，明顯降低血二氫睪酮和3

17、a-葡萄糖醛酸雄烯二酮水平，不影響循環(huán)中促性腺激素、雌激素、雄激素和SHBG水平，是治療多毛癥的一種有效藥物。每天5 mg口服，36個月可減少多毛，聯(lián)合達(dá)英-35用藥可以放大OCs治療多毛的作用，并縮短治療周期。 5. 地塞米松：主要用于治療高雄激素來源于腎上腺的 患者。根據(jù)高雄水平，每日口服（半片片），建議定期復(fù)查雄激素，及時減量與停藥。 6. 物理治療：青春期女性多毛癥狀主要造成患者巨大的心理負(fù)擔(dān)，加之毛發(fā)本身生長周期的特性及藥物治療周期較長的特點（一般需要個月以上），患者往往更愿意采用物理治療方法快速解決問題。主要方法有刮除、蠟除、拔除及脫毛劑，均可有效改善外觀，且并不會加重多毛癥狀。此

18、外，激光及電凝除毛也能有效治療多毛癥。,青春期PCOS的治療- 高雄激素血癥及多毛、痤瘡的治療,.,二甲雙胍是目前應(yīng)用最為廣泛的胰島素增敏劑，對于肥胖的青春期及糖耐量減退患者可明顯改善糖耐量，同時降低較高的雄激素水平。 常規(guī)用法為，次，治療時每個月復(fù)診次。主要不良反應(yīng)有腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道癥狀，該類癥狀為劑量依賴性，可通過逐漸增加劑量或餐中服用而減輕。 噻唑烷二酮類為患者中應(yīng)用的另一種胰島素增敏劑，包括曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮，但在青春期的應(yīng)用較少，有待于進(jìn)一步研究。,青春期PCOS的治療-高胰島素血癥的治療,.,二甲雙胍 適應(yīng)癥：輔助用藥，合并IGT 或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無效的PCOS 患者。預(yù)防糖尿病和PCOS 患者在接受體外受孕治療中卵巢過度刺激綜合征( OHSS) 的發(fā)生。 機(jī)制：增加胰島素的敏感性,改善血管炎癥、脂質(zhì)代謝等動脈粥樣硬化危險因素，