1、.,第17章 緩釋、控釋制劑,17.1 概述 17.2 緩釋、控釋制劑的釋藥原理和方法 17.3 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 17.4 緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝 17.5 緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià) 17.6 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng),.,.,17.1 概述,17.1.1 緩釋、控釋制劑的定義 緩釋制劑:系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑. 藥物釋放過程:一級(jí)速度釋放 控釋制劑:系指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放,使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑. 藥物釋放過程:零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放.,.,17.1.2 緩釋、控釋制劑的特點(diǎn),（l）對(duì)半衰期短的或需要

2、頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)。 （2）維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免或減小峰谷現(xiàn)象 （3）可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。 （4）可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性。 缺點(diǎn):劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低,不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案.,.,17.1.3 緩釋、控釋制劑的類型,（1）骨架型緩釋、控釋制劑 （2）膜控型緩釋、控釋制劑 （3）滲透泵控釋片 （4）經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （5）避孕給藥系統(tǒng)、植入劑、眼用控釋膜劑 （6）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng),.,17.2 緩、控釋制劑的釋藥原理和方法,骨架型緩,控釋制劑:藥物以分子或微晶,微粒的形式均勻分散在各種載體材料中. 貯庫型緩,控型制劑:藥物被包裹在高分子聚

3、合物膜內(nèi). 釋藥原理:溶出,擴(kuò)散,溶蝕,滲透壓或離子交換.,.,17.2.1 溶出原理,dC/dt = k S ( Cs C ) 溶解度下降、表面積減小溶出速度下降降藥物緩慢釋放 長效作用. 方法: （1）制成溶解度小的鹽或酯 （2）與高分子化合物生成難溶性鹽 ; （3）控制粒子大小 .,.,17.2.2 擴(kuò)散原理,1通過包衣膜擴(kuò)散 （1）水不溶性膜,.,（2）含水性孔道的膜（致孔劑） 這類藥物制劑的釋放接近零級(jí)速度過程 與恒定速度釋放藥物有關(guān)的因素： 包衣膜中聚合物與致孔劑的比例 包衣膜的厚度 硬度,.,.,2通過聚合物骨架擴(kuò)散,在骨架型緩、控釋制劑中，藥物分散在不溶性骨架材料中，藥物釋放速

4、度取決于藥物在骨架材料中的擴(kuò)散速度 Q=kt k：釋放速率常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比 膜控型緩釋,控釋制劑可獲得零級(jí)釋藥. 骨架型結(jié)構(gòu)藥物不呈零級(jí)釋放.,.,利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法:,1)包衣 2)制成微囊 3)制成不溶性骨架片劑 4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度 5)制成乳劑,.,17.2.3 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合,釋藥系統(tǒng)不可能只存在單一的溶出或擴(kuò)散機(jī)制 某些骨架系統(tǒng),不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來,而且骨架本身也處于溶蝕的過程.材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架.,.,17.2.4 滲透壓原理,均勻恒速地釋放藥物. 含藥片芯+半滲透膜殼. 滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的

5、滲透性能和片芯的滲透壓. 零級(jí)速率釋放藥物:膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)時(shí),釋藥速度恒定,以零級(jí)速率釋放藥物.,.,.,17.2.5 離子交換作用,樹脂+藥物一 + X 樹脂+X + 藥物 樹脂藥物+ + Y+ 樹脂Y+ + 藥物+ X一和Y+為體液中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來,.,17.3 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),17.3.1 影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 1藥物的理化性質(zhì) （1）水溶性:溶解度小于0.01mg/ml的難溶性藥物，一般不宜制備成緩釋、控釋制劑。 （2）油水分配系數(shù)和分子大小 （3）穩(wěn)定性,.,（4）藥物的蛋白結(jié)合 （5）劑量大?。阂话?.51.0g的單個(gè)劑量是口

6、服制劑的最大劑量 2藥理學(xué)性質(zhì),.,3藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),（1）生物半衰期 一般情況下，半衰期24 h），不適宜制成緩控釋制劑 . （2）體內(nèi)吸收 （3）組織分布 （4）藥物代謝,.,4生理學(xué)特征,胃腸排空 腸蠕動(dòng) 粘膜表面積 有效吸收部位 特殊吸收部位 食物的性質(zhì)和量等生理因素,.,17.3.2 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),1,藥物的選擇: 最適半衰期:2-8小時(shí). 半衰期小于1h或大于12h的藥物,劇毒藥,抗生素類不宜制成緩控釋制劑. 2,設(shè)計(jì)要求: 生物利用度 80-120%(相對(duì)生物利用度) 峰濃度與谷濃度之比 小于普通制劑,.,3緩控釋制劑的輔料,緩控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑控制藥物的釋

7、放速度。 阻滯方式:骨架型,包衣膜型,增粘作用等。 骨架型阻滯材料:溶蝕性,親水性凝膠,不溶性骨架材料.如蠟類,MC,EC等 包衣膜阻滯材料:不溶性高分子,腸溶性高分子材料.如EC,CAP等. 增稠劑:明膠,PVP,CMC等.,.,17.4 緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝,17.4.1 骨架型緩釋、控釋制劑 1、親水性凝膠骨架片 一種為將高分子骨架材料加入適量的稀釋劑如乳糖，再加入藥物混勻，制顆粒壓片； 另一種是將高分子骨架材料加入適量的稀釋劑如乳糖，制顆粒，再加入藥物壓片。 不加粘合劑制顆粒，也可采用粉末直接壓片法。,.,2、溶蝕性骨架片,溶蝕性骨架片是以惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及酯類等骨架材料，與

8、藥物一起制成的片劑。 制備方法 ：凝固法 ，水分散法 ，熱混合法,.,3、不溶性骨架片,不溶性骨架片常用不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物、無毒塑料等微骨架材料來制備。,4、骨架型微丸,.,5、胃內(nèi)漂浮型滯留片,不崩解的親水性凝膠骨架片 該制劑口服接觸胃液后，表面水化形成凝膠，體積膨脹，比重減小而能漂浮于胃液上。 胃內(nèi)滯留片(胃內(nèi)漂浮片)系指一類能滯留于胃液中,延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時(shí)間,改善藥物吸收的片劑.,.,17.4.2 膜控型緩釋、控釋制劑,膜控型緩控釋制劑是指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。 膜控功能的包衣材料，即醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物。

9、膜控型緩控釋制劑有微孔膜包衣片、膜控釋小片、膜控釋微丸和腸溶膜控釋片等多種類型。,.,17.4.3 滲透泵型控釋制劑,由藥物,半透膜材料,滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成. 半透膜材料:醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素等 滲透壓促進(jìn)劑:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖 推動(dòng)劑:聚羥甲基丙烯酸烷基酯,.,17.5 緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià),17.5.1 體外釋放度評(píng)價(jià) 釋放度試驗(yàn)方法 溶出度試驗(yàn)方法: 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度. a,第一法:轉(zhuǎn)籃法 轉(zhuǎn)籃,1000ml圓底燒杯,溶劑量:900 ml;溫度:370.50C;6片的溶出量. b,第二法:漿法:25

10、0ml或1000ml圓底燒杯,溶劑量900ml;溫度:370.50C;6片的溶出量. c,第三法:小杯法:,.,17.5.2 體內(nèi)評(píng)價(jià),生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 1,生物利用度是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度. 2,生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下,給以相同的劑量,其吸收速度和程度沒有明顯差異.,.,17.5.3 體內(nèi)外相關(guān)性,系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。 1體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立 2體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗(yàn),.,17.6 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng),17.6.1 口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)

11、 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)：又稱智能給藥系統(tǒng)，根據(jù)人體的一些生理功能具有生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。 根據(jù)疾病發(fā)作的時(shí)間規(guī)律及藥物的特性來設(shè)計(jì)不同的給藥時(shí)間和劑量方案,選用合適的劑型,從而降低藥物的毒副作用,達(dá)到最佳療效,.,17.6.2 口服定位釋藥系統(tǒng),口服定位釋藥系統(tǒng)指利用制劑的物理化學(xué)性質(zhì)以及胃腸道局部pH值、酶、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等生理學(xué)特征，制備的能使藥物于胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。 目的:改善藥物在胃腸道的吸收,避免在胃腸生理環(huán)境下失活;提高療效,減少劑量,降低副作用;改善緩釋,控釋制劑中藥物的吸收. 胃定位,小腸定位,結(jié)腸定位釋藥系

12、統(tǒng).,.,1胃定位釋藥系統(tǒng),主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng). 易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物（如VB2）和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。 胃內(nèi)漂浮型；胃內(nèi)膨脹型；胃壁粘附型。,.,2口服小腸釋藥系統(tǒng),在胃內(nèi)保持完整,進(jìn)入小腸后,按設(shè)計(jì)要求釋放藥物,達(dá)到速釋和緩釋目的. 主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng).,.,3口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),藥物口服后避免在胃,十二指腸,空腸和回腸前端釋放藥物,運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng). 優(yōu)點(diǎn):提高結(jié)腸局部藥物濃度,提高療效;避免首過效應(yīng);有利于多肽,蛋白質(zhì)類的吸收;延長固體制劑的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

13、.,.,OCDDS類型:,（1）pH敏感型OCDDS ; （2）時(shí)控型OCDDS ; （3）酶解型OCDDS ; （4）壓力控制型OCDDS .,.,（1）pH敏感型OCDDS：利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH敏感的高分子聚合物包衣制成結(jié)腸遲釋制劑，使藥物在結(jié)腸部位釋放而發(fā)揮療效。有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。常用的包衣材料為Eudragit S100或L100、醋酸纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸-殼聚糖、半合成琥珀酸-殼聚糖等。,.,（2）時(shí)控型OCDDS：利用控制釋放技術(shù)使藥物在胃、小腸不釋放，而到達(dá)結(jié)腸開始釋放，達(dá)到結(jié)腸定位給藥的目的。此類OCDDS由藥物貯庫和外面包衣層或控制塞組成，包衣或控制塞可在一定時(shí)間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從貯庫內(nèi)芯中迅速釋放而發(fā)揮療效,.,（3）酶解型OCDDS：利用含偶氮鍵的