1、.,華法林治療指南,肖宏,.,一、藥理學,華法林藥理學比較復雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應變化也可能導致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。也是歐美臨床藥師的工作重點。,.,作用機制,肝臟合成的凝血因子II、VII、IX、X需要經(jīng)過羧化過程才能變成有活性的蛋白，羧化過程需要還原型維生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。華法林為口服的維生素K拮抗劑(VKA)，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)VK無法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK，阻止VK的循環(huán)應用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、

2、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而達到抗凝的目的(圖2)。,.,作用機制,與此同時，肝臟合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要經(jīng)過羧化才能變成有活性的蛋白，因此理論上華法林有致凝的可能性，但在多數(shù)情況下，華法林抗凝的作用占優(yōu)勢。,.,華法林的藥化結構,臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物 ，為兩種光學同分異構體R型和S型的消旋體(racemic)混合物，其中S異構體的抗凝作用比R異構體更強5倍。,.,令人驚奇的華法林對映體間的相互作用,Kunze研究表明，在人體肝臟微粒體中R-體競爭性地抑制S-體的羥化代謝，相反，S-體是R-體的弱抑制劑。這增加了藥物相互作用

3、的復雜性。一些藥物雖然對藥理活性強的S-華法林清除無直接影響，但若它能抑制R-華法林的清除，則會連鎖反應似地對S-華法林的代謝產(chǎn)生有顯著臨床意義的影響。例如，西咪替丁抑制R-華法林的清除，而對S-體幾乎無影響。但臨床上西咪替丁與華法林并用后能增加華法林的抗凝特性。然而非活性體R-體的累積不會導致華法林藥理活性的增強，這個奇怪的現(xiàn)象可用上述連鎖反應似地R-體抑制S-體羥化的機制來解釋,.,藥代動力學,胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。 華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合，在肝臟中儲積。 華法林在肝臟蓄積，幾乎完全通過肝臟代謝清除，但兩種異構

4、體的代謝途徑不同，華法林代謝產(chǎn)物只有微弱的抗凝作用。華法林主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。,.,影響藥效的因素遺傳因素,(1)編碼負責華法林S異構體氧化代謝的肝臟微粒體酶細胞色素P450 2C9的基因變異，單獨這些基因的多態(tài)性就可以導致個體華法林的需要量降低，并且這些基因突變也與臨床不良反應增加有關； (2)有個體存在遺傳上的華法林抵抗，需要比平均高520倍的劑量才可以達到同樣的抗凝效果，這些個體華法林受體的親和性發(fā)生改變，需要更高的血漿華法林濃度才能達到抗凝效果； (3)因子IX肽原的變異導致在華法林治療過程中因子IX

5、選擇性地顯著下降，而凝血酶原時間(PT)并無明顯延長。因子IX活性降低到正常的大約1%3%，而其他VK依賴性凝血因子降低到正常的30%40%，已經(jīng)報道了因子IX肽原編碼區(qū)兩個不同的錯義突變，在人群的出現(xiàn)率約為不到1.5%，表現(xiàn)為華法林介導的選擇性的因子IX活性明顯下降。,.,Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase Tao Li1, Chun-Yun Chang1, Da-Yun Jin1, Pen-Jen Lin1, Anastasia Khvorova2 & Darrel W. Stafford1 1Departm

6、ent of Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA 2Dharmacon, Inc., 1376 Miners Drive 101, Lafayette, Colorado 80026, USA Vitamin K epoxide reductase (VKOR) is the target of warfarin,the most widely prescribed anticoagulant for thromboembolic disorde

7、rs. Although estimated to prevent twenty strokes perinduced bleeding episode1, warfarin is under-used because of the difficulty of controlling dosage and the fear of inducing bleeding. Although identified in 1974 (ref. 2), the enzyme has yet to be purified or its gene identified. A positional clonin

8、g approach has become possible after the mapping of warfarin resistance to rat chromosome 1 (ref. 3) and of vitamin K dependent protein deficiencies to the syntenic region of human chromosome 16 (ref. 4). Localization of VKOR to 190 genes within human chromosome 16p12-q21 narrowed the search to 13ge

9、nes encoding candidate transmembrane proteins, and we used short interfering RNA (siRNA) pools against individual genes totest their ability to inhibit VKOR activity in human cells. Here,we report the identification of the gene for VKOR based on specific inhibition of VKOR activity by a single siRNA

10、 pool. We confirmed that MGC11276 messenger RNA encodes VKOR through its expression in insect cells and sensitivity to warfarin.The expressed enzyme is 163 amino acids long, with at least one transmembrane domain. Identification of the VKOR gene extends our understanding of blood clotting, and shoul

11、d facilitate development of new anticoagulant drugs.,.,影響藥效的因素藥物的相互影響（一）,消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。 催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。 雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構體代謝清除（S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構體的代謝尤為重要）。 與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除，適當延長PT。 胺碘酮對S-和R-華法

12、林異構體代謝清除都有抑制作用。,.,影響藥效的因素藥物的相互影響（一）,有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。 阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。 紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。 食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關。,.,影響藥效的因素 飲食,接受華法林長期治療的病人對飲食

13、中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。 富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。,.,影響藥效的因素 疾病狀態(tài),肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。 發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。 腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收 。,.,抗血栓作用,華法林的抗栓作用主

14、要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃訙p少比因子、減少更重要。 凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。,.,抗血栓作用的監(jiān)測,多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負荷量更合理。,.,二、口服抗凝治療策略,.,抗凝強度監(jiān)測,、PT 是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三

15、種維生素K依賴凝血因子（、）的減少，但不夠精確。 、INR 標準模型在1982年被采用，計算公式為 INR=（PT/平均正常PT）ISI （ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）,.,INR監(jiān)測存在的一些問題,INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。 不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（Local ISI），以進一步減少誤差。 INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。,.,劑量與監(jiān)測 （一）,中國人華法林的初始劑量建議為3mg，目標INR依

16、病情而定，一般為2.03.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應從2mg開始，每天一次口服，目標INR可以調(diào)低至1.62.5。 不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導致血栓合并癥。華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR2.0。 對華法林敏感的病人、大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應從2mg開始，每天一次口服，目標INR可以調(diào)低至1.62.5。 根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。 如需快速抗凝，可同時給予肝素4天，INR達到目標范圍后2天停用肝素。,.,劑量與監(jiān)測

17、 （二）,華法林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。 調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現(xiàn)很大波動。 華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內(nèi)。INR高于目標上限時出血危險性急劇增加，INR低于2.0時栓塞危險性增加。,.,對于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每日測定INR，如果連續(xù)2日INR在治療范圍(TTR)，改為每周2次，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過渡到每4周1次。開始每日測定INR的目的是及

18、時調(diào)整劑量，盡快使INR達到治療范圍。 對于門診患者，用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結果；如果INR與基礎水平比較變化不大，可以增加1mg/d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達到目標值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標范圍)，每4周查1次INR。,.,華法林抗凝治療的管理,建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。 教育患者：

19、抗凝治療的風險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應用其他抗血栓藥物；定期檢測INR；掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓。 定期舉辦血栓防治講座。,.,高INR治療策略 （一）,INR和出血危險性密切相關。當INR4時出血危險性增加，5時危險性急劇增加。 以下三種方法可降低INR： 停用華法林治療 使用維生素K1 輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物 目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。,.,高INR治療策略 （二）,停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1， INR將在

20、24小時內(nèi)降到正常。 高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。 靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴重的并發(fā)癥。 維生素K1皮下注射效果不可預測，有時起效延遲。 與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的高INR， INR在4-10之間時，口服1.0-2.5mg維生素K1 已足夠，當INR10時需口服5 mg維生素K1 。,.,2001年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP） 對降低高INR的建議（一）,INR 9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用； 有嚴重出血或華法林過量（INR20）時，可根據(jù)情況應用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。