1、,鎮(zhèn) 痛 藥 analgesics, 疼痛： 痛感覺 痛反應(yīng)-心血管、呼吸等方面改變； 情緒反應(yīng) 疼痛源于傷害性刺激，也是多種疾病伴隨的癥狀。 疼痛分類：軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛。 軀體痛又分為： 急性痛（銳痛） 慢性痛（鈍痛） 疼痛部位和性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)。,疼痛產(chǎn)生的機(jī)理,外源性傷害性刺激使機(jī)體釋放各種內(nèi)源性的致痛因子，致痛因子通過刺激廣泛分布于外周的神經(jīng)末梢痛覺感受器，通過一系列的神經(jīng)傳導(dǎo)引起痛覺。,致痛因子來源,損傷細(xì)胞釋放的K+、H+、 5-HT、 組胺等 損傷細(xì)胞釋放的酶在外周合成PG、緩激肽 外周感受器釋放的P物質(zhì),疼痛的雙重性,有利： 傷害刺激 警覺反應(yīng) 醫(yī)學(xué)診斷意義 不利

2、 意識(shí)痛苦 功能紊亂 失眠 休克 運(yùn)動(dòng)功能障礙（肢體回縮 緊張固定）,疼痛分類, 鎮(zhèn)痛藥分類 中樞性鎮(zhèn)痛藥 劇痛（定位清楚） 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥 鈍痛（定位模糊）,鎮(zhèn) 痛 藥 analgesics 概念 作用于CNS，選擇性抑制痛覺（通過作用于阿片受體），對(duì)其它感覺無影響，使意識(shí)保持清醒的藥物(區(qū)別麻醉藥)，同時(shí)還可緩解疼痛引起的不愉快情緒。 又稱“麻醉性鎮(zhèn)痛藥” 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大 有欣快感，反復(fù)應(yīng)用易成癮,管理：特殊管制，嚴(yán)格遵守“國(guó)際禁毒公約”和“中華人民共和國(guó)藥品管理法”和“麻醉藥品管理辦法”。,鎮(zhèn)痛藥的分類,阿片生物堿類：?jiǎn)岱?、可待因、罌粟堿等。 人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替定、安那度、芬太

3、尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等。 其他類鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、布桂嗪、羅通定,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 opioids,嗎啡 morphine,Morphine 是德國(guó)藥師 Serturner 1806 從 opium 中分離出來的； opium 是罌粟果的“漿汁”， Morphine “睡夢(mèng)之神” （欣快感） 從opium 又提取甲基嗎啡（可待因）、罌粟堿 1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現(xiàn)成為當(dāng)今世界最主要的非法濫用（drug abuse）(成癮性強(qiáng)于嗎啡,脂溶性高于嗎啡,鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的4-8倍,世界毒品之王。）,.,.,.,大片罌粟,.,Institute of Clinical Pharmacology

4、 Central South University,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),.,3種阿片類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu),嗎啡受體的發(fā)現(xiàn),1962年，鄒剛發(fā)現(xiàn)嗎啡作用部位 1973年，提出并證實(shí)阿片受體 1974年，受體分離，找到其拮抗藥 1975年，腦內(nèi)存在相應(yīng)的內(nèi)源性配體,發(fā)現(xiàn)腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等,作用機(jī)制 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽、阿片受體 藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制：藥物與脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位的阿片受體結(jié)合，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流減少，K+外流增多，使突觸后膜超極化,模擬內(nèi)阿片肽，減少感覺神經(jīng)末梢P物質(zhì)釋放，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性

5、鎮(zhèn)痛作用 。,.,體內(nèi)過程 吸收：口服首過效應(yīng)強(qiáng)，常皮下注射 分布：廣，少量透過血腦屏障（但中樞作用 明顯） 代謝：肝。主要代謝物 嗎啡-6-葡萄糖苷酸 排泄：腎，少量乳汁排泄。 注意：可透過胎盤屏障。 孕婦、授乳婦禁用（掌握）。,鎮(zhèn)痛特點(diǎn)： 效能高：對(duì)創(chuàng)傷急性銳痛有效 強(qiáng)度高：皮下注射5-10mg 顯著減輕疼痛 鎮(zhèn)痛范圍廣：急性銳痛 慢性鈍痛 絞痛 伴有有鎮(zhèn)靜和欣快癥狀，意識(shí)清楚。,嗎啡 morphine藥理作用 （一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),鎮(zhèn)痛：強(qiáng)大，對(duì)各種疼痛有效 （激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管阿片-R） 鎮(zhèn)靜：消除緊張/恐懼/焦慮，有欣快感 （激動(dòng)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核的阿片受體） 鎮(zhèn)咳：抑制咳

6、嗽中樞/激動(dòng)孤束核阿片受體 催吐：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ） 縮瞳：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體 中毒指標(biāo)：針尖樣瞳孔,2.興奮作用,1. 抑制作用（三鎮(zhèn)）,3、抑制呼吸：致死主要原因 小劑量：呼吸變慢而深 大劑量：呼吸慢而淺 機(jī)理：作用于腦干臂旁核的阿片受體，降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性以及抑制延髓腦橋呼吸調(diào)整中樞。 急性中毒：呼吸頻率可降至3 4次/分 需用中樞興奮劑拮抗 搶 救：人工呼吸、給氧；拮抗藥納洛酮,4 、對(duì)內(nèi)分泌-抑制 抑制下丘腦的促性腺激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，使血漿ACTH（促皮質(zhì)激素）、LH（黃體生成素）、FSH（卵泡刺激素）降低。,（二）對(duì)平滑肌作用,興奮

7、胃腸道平滑肌和括約肌 腸管張力 ，胃腸推進(jìn)性蠕動(dòng) 便秘； 興奮膽囊括約肌 膽囊壓力 誘發(fā) 膽絞痛 興奮膀胱括約肌 尿潴留 大劑量興奮支氣管平滑肌 誘發(fā)/加重哮喘（促進(jìn)組胺釋放） 抑制子宮平滑肌 ,對(duì)抗催產(chǎn)素作用 延長(zhǎng)產(chǎn)程。,膽道：,Oddi括約肌收縮,膽道平滑肌收縮,膽內(nèi)壓,上腹不適 誘發(fā)膽絞痛,阿托品,（）,平滑肌收縮 括約肌收縮 消化道：便秘 止瀉 a.延緩腸內(nèi)容物通過 b.胃竇張力增加胃排空速度減慢 c.小腸靜息張力增加 推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢 d.結(jié)腸張力增加 推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢或消失 e.中樞抑制 便意遲鈍,擴(kuò)張全身血管 體位性低血壓 顱內(nèi)血管擴(kuò)張 腦脊液增多，顱內(nèi)壓升高 機(jī) 理： 促組胺釋放

8、降低中樞交感張力 抑制呼吸，體內(nèi)CO2聚集引起 CO2 積蓄 腦血管擴(kuò)張 顱內(nèi)壓增高,（三）心血管系統(tǒng),其他作用： 抑制免疫功能 抑制HIV（人類免疫缺陷病毒）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 -嗎啡吸食者易感染HIV病毒。,一次給藥后早期出現(xiàn)短暫的IL-1、IL-2、TNF- 、TNF- 和IL-10增加，隨后出現(xiàn)持久下降，直到給藥后48小時(shí)才恢復(fù) 抑制NK細(xì)胞活性、抑制刀豆素A刺激T細(xì)胞增殖、抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能,嚴(yán)重的創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等及晚期癌痛。 內(nèi)臟絞痛如膽絞痛、腎絞痛等，需與解痙藥合用。 心梗引起的疼痛，血壓不低可使用。 皮下注射5-10mg 顯著減輕疼痛，作用持續(xù)6小時(shí) 分娩止痛禁用 ? 顱

9、腦損傷禁用 ?,臨床應(yīng)用（掌握）,1.疼痛,心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療。,2. 心源性哮喘,機(jī)制：擴(kuò)血管，降低外周阻力，心臟前負(fù)荷 (回心血量減少,有利于緩解左心衰竭和消除肺水腫)； 鎮(zhèn)靜，消除患者緊張情緒，降低氧耗； 抑制呼吸，降低中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促的淺表呼吸。（呼吸由淺快變深慢） 注意：休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用,3. 止瀉：?jiǎn)渭冃愿篂a。細(xì)菌感染者同時(shí)應(yīng)用抗生素 4. 止咳：止咳作用強(qiáng)，但一般不用（成癮?。闷浼谆苌?可待因。,1. 治療量 嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、呼吸抑制,2、連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生

10、耐受性和成癮性,不良反應(yīng)（掌握）,耐受性 藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。 可能原因： 1.受體下調(diào) 2.受體磷酸化 3.受體下陷 4.G蛋白脫偶聯(lián) 5.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào) 6.孤啡肽生成增加 對(duì)抗阿片類藥物作用。,成癮性 表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識(shí)喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。,戒斷癥狀 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。,替代療法 美沙酮或二氫埃托啡 單獨(dú)或聯(lián)合治療， 6 7 天可基本脫癮。聯(lián)合應(yīng)用，治療期間情緒穩(wěn)定，不出現(xiàn)戒斷癥

11、狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。,成癮的治療,3. 過 量（急性中毒） 呼吸極度抑制，瞳孔極度縮小 （針尖樣瞳孔）、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。 解救：納洛酮（掌握），人工呼吸，輸氧。,呼吸抑制 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，抑制腦 橋呼吸調(diào)整中樞； 治療量下即有呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少。 急性中毒：呼吸頻率可降至3 4次/分，需用中樞興奮劑拮抗 呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因,中樞神經(jīng)系統(tǒng),鎮(zhèn) 痛,各型劇痛,鎮(zhèn) 咳,中樞性鎮(zhèn)咳,呼吸抑制,嗎啡致死 主要原因,其他,縮瞳（針尖樣瞳孔） 惡心、嘔吐 促進(jìn)激素釋放,外周神經(jīng)系統(tǒng),消化 系統(tǒng),止瀉,鎮(zhèn)靜、

12、欣快,消除緊張、恐懼,便秘,平 滑 肌,尿潴留,誘發(fā)膽絞痛,延長(zhǎng)產(chǎn)程、誘發(fā)哮喘,心血管系統(tǒng),升高顱內(nèi)壓,體位性低血壓,其他 免疫抑制作用,支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷等，孕婦、哺乳期婦女禁用，產(chǎn)婦分娩痛禁用（抑制呼吸、延長(zhǎng)產(chǎn)程）。新生兒、嬰兒禁用。,禁 忌 癥(掌握),作 用： 鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4， 鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕?？煽诜▍^(qū)別嗎啡） 用 途：中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛 注意：可致依賴性(成癮性輕于嗎啡),可待因 codeine (甲基嗎啡),人工合成鎮(zhèn)痛藥,激動(dòng)型阿片受體。鎮(zhèn)痛效價(jià)低于嗎啡，其他作用相當(dāng)。因作用時(shí)間短，較少引起便秘和尿潴留。 臨床應(yīng)用（掌握

13、） （1）鎮(zhèn)痛 替代嗎啡 （2）麻醉前給藥和人工冬眠 （3）心源性哮喘 （4）不用于止咳、止瀉 （5）不影響子宮收縮，不延緩產(chǎn)程（區(qū)別嗎啡）。用于分娩痛為避免影響胎兒呼吸，產(chǎn)前2-4小時(shí)內(nèi)禁用。（能透過胎盤）,哌替啶（度冷丁dolantin）,與嗎啡的比較,藥理作用基本相似（稍弱）：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、欣快、呼吸抑制、擴(kuò)張血管、免疫抑制，收縮支氣管 差別：無明顯止瀉及引起便秘作用； 無鎮(zhèn)咳作用； 無縮瞳作用； 不顯著延緩產(chǎn)程，可用于分娩止痛（臨產(chǎn)前2-4小時(shí)禁用/抑制新生兒呼吸）。,哌替啶與嗎啡比較,縮瞳、鎮(zhèn)咳、 對(duì)抗催產(chǎn)素,平滑肌作用,哌替啶,嗎啡,有,無,強(qiáng)，長(zhǎng),弱，短,便秘 止瀉,有,無,尿潴留

14、,有,少有,強(qiáng)度,高,低10倍,鎮(zhèn)痛 心源性哮喘,可用,可用,麻醉前給藥 人工冬眠,不用,可用,阿法羅定（alphaprodine,anadol） 短效，皮下注射1020，5分鐘起效，維持0.51小時(shí)，用于小手術(shù)鎮(zhèn)痛。 芬太尼（fentanyl） 鎮(zhèn)痛作用= 100倍嗎啡 +氟哌啶 神經(jīng)安定（松弛）鎮(zhèn)痛術(shù),美沙酮（methadone） 口服與注射同樣有效； 作用與嗎啡相似，主要是受體激動(dòng)藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛； 其耐受性、依賴性產(chǎn)生較慢，戒斷癥狀輕且易于治療，故臨床常用于脫毒。（理由：口服美沙酮后再注射嗎啡不引起欣快感，也不出現(xiàn)戒斷癥狀，使嗎啡成癮性降低）,噴他佐辛 pentazocine，鎮(zhèn)痛新

15、,阿片受體的部分激動(dòng)藥，激動(dòng)、受體，拮抗受體，故不易產(chǎn)生藥物依賴性，成癮性??； 藥理作用與嗎啡相似而較弱，呼吸抑制作用不隨劑量增加而加大，故相對(duì)安全；（列入非麻醉藥品） 對(duì)心血管作用與嗎啡不同，大劑量可使心率加快，血壓升高。,拮抗 受體 成癮性小,噴他佐辛與嗎啡比較,和激動(dòng),強(qiáng),弱,嗎啡,噴他佐辛,鎮(zhèn)痛作用,呼吸抑制,受體,成癮性,心率,血壓,弱,強(qiáng),拮抗,激動(dòng),弱,強(qiáng),非麻醉品,麻醉品,加快,無影響,升高,急性銳痛，等,弱,強(qiáng),藥政管理,下降,應(yīng)用,慢性疼痛,二氫埃托啡 鎮(zhèn)痛作用效果為嗎啡的500-1000倍。,其他鎮(zhèn)痛藥,羅通定： （延胡索乙素） 作用機(jī)制與嗎啡不同，阻斷DA受體，促進(jìn)內(nèi)源

16、性阿片肽的釋放。 臨床：對(duì)鈍痛效果好于銳痛；分娩痛可用。,曲馬朵：（曲馬多） 中樞性鎮(zhèn)痛藥，可口服 用于中度和重度疼痛，成癮。,阿片受體拮抗劑,本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性 對(duì)各型阿片受體有拮抗作用 嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等 嗎啡成癮者：與嗎啡競(jìng)爭(zhēng)阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。 對(duì)各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用。,阿片受體拮抗劑,臨床應(yīng)用 用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀 用于對(duì)吸毒成癮者的診斷(有催癮作用) 試用于嗎啡類、乙醇中毒所致的呼吸抑制、休克、循環(huán)衰竭等,納洛酮 naloxone （掌握） 結(jié)構(gòu)似嗎啡，本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性 與阿片受體結(jié)合，阻斷嗎啡的作用，與受體親合力嗎啡和腦啡肽（競(jìng)爭(zhēng)性拮抗） 用于：解救嗎啡中毒0.40.8mg 藥理工具藥 納曲酮 naltrexone,癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法,世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國(guó)衛(wèi)生部1991年4