1、.,1,非何杰金氏淋巴瘤治療進(jìn)展 傳達(dá)27屆ESMO會(huì)議相關(guān)內(nèi)容,廣州第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院血液科 徐 兵,.,2,隨著免疫治療（單克隆抗體、放射免疫、非清髓異基因造血干細(xì)胞移植及獨(dú)特型疫苗等）的應(yīng)用，非何杰金氏淋巴瘤（NHL）的治療已取得重要成果。,.,3,鑒于目前大多數(shù)臨床研究仍以惰性或進(jìn)展性淋巴瘤兩大類進(jìn)行報(bào)道，故就這兩類NHL治療進(jìn)展及MALT淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤及原發(fā)性縱隔及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等的治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。,.,4,一、惰性淋巴瘤,主要包括濾泡性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤。其中套細(xì)胞淋巴瘤具有典型t(11;14)染色體異常

2、，導(dǎo)致周期素1（Cyclin D1）過度表達(dá)，這類病人預(yù)后較差，5年總生存率僅27。,.,5,1單抗 （1）Colombat報(bào)道美羅華單藥作為濾泡型NHL的一線治療方案，78天后總有效率73（33CR），但若觀察至1年，則總有效率則可上升至80（41CR），說明美羅華具有持續(xù)后效應(yīng)。,.,6,（2）Hainsworth報(bào)道單用美羅華治療初治濾泡性NHL總有效率47（7CR及40PR），若每6月進(jìn)行美羅華維持治療，則15月時(shí)總有效率可提高至65（27CR），2年無病生存率為67，提示美羅華維持治療的重要性。瑞士小組報(bào)道每2月4次美羅華單藥維持治療較未維持治療組明顯延長復(fù)發(fā)時(shí)間1倍（36月18月）

3、。,.,7,（3）美羅華單藥對于復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤（包括即使是自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)病人）總有效率可達(dá)48。 （4）抗CD52單抗及CD22單抗已證實(shí)均可成功地與美羅華聯(lián)用，療效可進(jìn)一步提高。,.,8,2放射免疫治療 （1）大部分惰性淋巴瘤均對射線高度敏感，即使CD20-及處于免疫抑制的病人也對放射免疫治療有效。常用同位素包括碘131和鐿90。,.,9,（2）有報(bào)道采用鐿90偶聯(lián)美羅華與單用美羅華治療惰性NHL的隨機(jī)對照期臨床試驗(yàn)表明，放射免疫治療總有效率可達(dá)80，而單用美羅華組僅44，對美羅華無效或復(fù)發(fā)的病人40對放射免疫治療有效。 （3）骨髓毒性是限制放射免疫治療的主要障礙，目前認(rèn)為它的

4、主要適應(yīng)癥為誘導(dǎo)后鞏固強(qiáng)化治療及與化療聯(lián)用。,.,10,3單抗或放射免疫治療與化療的聯(lián)合 （1）美羅華聯(lián)合CHOP方案治療40例病人（其中75病人以前化療過），總有效率達(dá)100（63CR），隨訪65.1月發(fā)現(xiàn)75病人仍維持緩解狀態(tài)。該研究組同時(shí)觀察氟達(dá)拉濱聯(lián)合美羅華治療，CR率可進(jìn)一步提高達(dá)80，總有效率為93。,.,11,（2）意大利研究組比較FM（氟達(dá)拉濱聯(lián)合米托蒽醌）美羅華與CHOP美羅華療效。前者CR率66，PR27，bcl2/IgH分子生物學(xué)緩解為61，后者則分別為41、51和41。,.,12,（3）隨機(jī)對照比較FCM（氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺及米托蒽醌）聯(lián)合或不聯(lián)合美羅華治療難治復(fù)發(fā)濾泡

5、NHL或套細(xì)胞NHL，所有病人均為CHOP方案治療無效。結(jié)果表明單用化療組CR率為15，總反應(yīng)率為53，而聯(lián)用美羅華組CR率可提高至36，總有效率達(dá)89，特別需指出的是套細(xì)胞淋巴瘤只有應(yīng)用FCM美羅華才能達(dá)到CR（46）。,.,13,（4）西南腫瘤協(xié)作組報(bào)道104例腫塊10cm的期低度惡性淋巴瘤病人應(yīng)用每隔21天CHOP方案6療程治療后加用美羅華，CR率可從37提高至54（使17原PR病人獲到CR），中位生存曲線2.7年。,.,14,（5）西南腫瘤協(xié)作組報(bào)道CHOP聯(lián)合碘131 tositumomab放射免疫治療作為一線方案治療濾泡性NHL，可取得52CR及28PR。,.,15,4MALT淋巴

6、瘤 胃MALT淋巴瘤（占MALT淋巴瘤40）病人90存在幽門螺旋桿菌，清除該菌可使23病人獲得腫瘤消失，提示胃MALTNHL可能依賴于幽門螺旋桿菌的抗原刺激。目前報(bào)道該病的分子生物學(xué)緩解50。,.,16,德國一項(xiàng)最新研究表明MALT最常見的基因改變?yōu)閠(11;18)，可表達(dá)HP12和MALT兩個(gè)基因，它們可使B細(xì)胞不穩(wěn)定并可進(jìn)一步演變?yōu)閺浡驜細(xì)胞NHL，這項(xiàng)研究提示應(yīng)選擇一部分病人采用進(jìn)展性淋巴瘤的治療方案，對于清除HP治療無反應(yīng)、復(fù)發(fā)、大細(xì)胞比例較高及腫塊體積較大的病人應(yīng)考慮應(yīng)用CHOP或氟達(dá)拉濱等方案化療。,.,17,5套細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞NHL對化療效果欠佳，大部分病人僅獲得PR，一般

7、生存時(shí)間34年。單純CHOP或氟達(dá)拉濱并不能改善這類病人的預(yù)后，應(yīng)用CHOP聯(lián)合美羅華可使有效率提高至90（CR50），但長期生存率并無明顯改善。,.,18,目前考慮將Hyper-CVAD、自體造血干細(xì)胞移植及非清除髓異基因造血干細(xì)胞移植列入一線治療方案，并應(yīng)用美羅華進(jìn)行造血干細(xì)胞的凈化。此外碘131偶聯(lián)美羅華的放射免疫治療也是一種嘗試。,.,19,歐洲一個(gè)腫瘤協(xié)作組采用適時(shí)定量PCR技術(shù)檢測套細(xì)胞NHL免疫球蛋白基因，發(fā)現(xiàn)具有免疫球蛋白基因突變病人對治療反應(yīng)較好，預(yù)后較佳。,.,20,二、進(jìn)展性NHL,大部分進(jìn)展性NHL主要是彌漫大B細(xì)胞NHL（DLCL），約40病人有其他部位侵犯，只有CR

8、病人才可獲得6070治愈機(jī)會(huì)。,.,21,1期進(jìn)展性NHL治療 （1）西南腫瘤協(xié)作組觀察401例期進(jìn)展性NHL，A組8CHOP，B為3XCHOP侵犯部位4055GY放療，8.4年后統(tǒng)計(jì)示B組復(fù)發(fā)率及相關(guān)死亡率高，建議B組方案僅適用于無預(yù)后不良因素（年齡60歲、腫瘤10cm、I期、LDH正常）病人。,.,22,（2）ACVBP方案較CHOP方案對于60歲無預(yù)后危險(xiǎn)的病人5年總的生存率有提高（89:80，P0.02）。 （3）韓國一篇摘要報(bào)道94例DLCL病人與凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)關(guān)系，得出表達(dá)bax DLCL預(yù)后較好，而P53和bcl2表達(dá)則與預(yù)后無關(guān)。多參數(shù)統(tǒng)計(jì)示IPI積分，腫塊大小及bax表達(dá)水

9、平與DLCL的DFS和OS密切相關(guān)。,.,23,2期進(jìn)展性NHL治療 （1）CHOP及相關(guān)化療一直是期進(jìn)展性NHL金標(biāo)準(zhǔn)方案。但目前這一地位至少在6080歲人群中受到挑戰(zhàn)，GELA協(xié)作組報(bào)道399例老年人病人比較CHOP與CHOP美羅華組療效，隨訪2年發(fā)現(xiàn)加美羅華組總生存率提高10，無病生存率提高20。,.,24,（2）一般認(rèn)為早期應(yīng)用自體造血干細(xì)胞支持下大劑量化療并不比標(biāo)準(zhǔn)CHOP更好，但這一觀念目前受到挑戰(zhàn)。法國一個(gè)多中心協(xié)作用組報(bào)道60歲具有高危IPI病人應(yīng)用自體造血干細(xì)胞支持下大劑量化療5年總生存率較標(biāo)準(zhǔn)8個(gè)療程CHOP顯著提高（74:43 P=0.005）。,.,25,3原發(fā)縱隔NH

10、L 原發(fā)縱隔NHL不同于DLCL，其特點(diǎn)是好發(fā)于年輕患者，腫塊生長迅速。目前該病的治療方案主要是CHOP及相關(guān)方案等，由于是小樣本研究，具體那種方案更佳很難評價(jià)。,.,26,目前報(bào)道的療效與DLCL相近，僅有3988治愈率，由于這類病人年輕且很少有骨髓浸潤，因此目前療效是不能令人滿意。放療效果也不理想，復(fù)發(fā)率太高。目前有報(bào)道應(yīng)用造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療治療化療后微小殘留病或PET陽性殘留包塊，可以大大提高治愈率。,.,27,4原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）NHL 原發(fā)于CNS NHL預(yù)后較差，目前尚無較統(tǒng)一的治療方案。大劑量氨甲喋呤聯(lián)合鞘注已證實(shí)不能進(jìn)一步改變預(yù)后。放療的效果也不肯定，意大利

11、最近報(bào)道應(yīng)用氨甲喋呤治療CR的病人再進(jìn)行頭顱放療，總的生存率并無提高，反而神經(jīng)精神障礙的發(fā)生率增加，尤其是老年人患者。目前報(bào)道療效最佳的方案是氨甲喋呤聯(lián)合大劑量阿糖胞苷。美羅華對CNS NHL治療是有效，但遠(yuǎn)期療效尚不明確。,.,28,5復(fù)發(fā)的進(jìn)展性NHL的治療 盡管大部分復(fù)發(fā)的進(jìn)展性NHL對挽救性化療有反應(yīng)，但僅有2030病人獲CR，且只有10病人可取得3年持續(xù)緩解時(shí)間，故對于65歲、挽救性化療有效病人，自體造血干細(xì)胞支持下大劑量化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,.,29,但對原發(fā)耐藥或?qū)ν炀刃曰煙o效病人，目前尚無較理想治療方案。或許標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)處理強(qiáng)度減弱的異基因造血干細(xì)胞移植可能是一條出路。但對于身體狀況較差的老年患者，只能采用姑息的放化療治療。,.,30,小 結(jié),對于惰性NH