1、超聲透皮給藥,超聲透皮，即超生促滲，也稱超聲藥物透入療法、是指利用超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮或粘膜吸收。,皮膚具有特殊的屏障功能，能夠有效的限制與外界環(huán)境的交換以及外源復(fù)合物的滲透。然而，皮膚又是許多藥物的主要給藥的主要途徑。經(jīng)皮給藥的方式有很多優(yōu)點(diǎn)： （1）減少肝臟的降解： （2）血漿濃度穩(wěn)定； （3）不會(huì)被消化道降解（如多肽類藥物中的胰島素）,.,3,然而，如何才能建立廣泛的經(jīng)皮給藥，一直是經(jīng)皮給藥的研究目標(biāo)，但是傳統(tǒng)的化學(xué)促進(jìn)劑不能讓高分子量得物質(zhì)穿透皮膚。20世紀(jì)60年代，利用超聲作為物理促進(jìn)劑的經(jīng)皮給藥技術(shù)超聲促滲技術(shù)，開始廣泛的運(yùn)用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。,.,4,超聲透皮給藥的發(fā)展歷史,首先被研究用

2、于經(jīng)皮給藥的是高頻超聲（13MHz），至今高頻超聲仍被用于治療中，表皮的外層角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障 ,最初的想法是用高頻超聲在這層皮膚上聚集超聲能 ( ultrasonic energy),但療效并不確切。臨床研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中使用高頻超聲（頻率為 13 MHz、強(qiáng)度為 12 W/ cm2,治療時(shí)間為 510 min ,采用持續(xù)或脈沖模式)促滲技術(shù)治療疼痛 ,治療組與對(duì)照組沒有顯著差異。20 世紀(jì) 80 年代 ,體外研究證明超聲波能夠促進(jìn)多種藥物經(jīng)皮吸收 ,然而 ,相反的研究結(jié)果表明超聲波對(duì)皮膚滲透性的影響輕微 ,甚至無影響。,.,5,超聲透皮給藥似乎遇到了阻礙，然而，1995年，動(dòng)

3、物實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,利用低頻超聲波能夠促進(jìn)具有生物活性的大分子滲透 ,明確了頻率是超聲促滲的一個(gè)主要參數(shù)，自此開始了對(duì)低頻超聲促滲的研究。,.,6,研究發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20100 kHz) 在促進(jìn)經(jīng)皮運(yùn)輸上更有效 ,Tachibana第1 個(gè)在無毛小鼠身上用 48 kHz的超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入胰島素 5 min ,導(dǎo)致血糖明顯下降了 80 %。Tezel等通過測(cè)定離體豬皮導(dǎo)電性來測(cè)定豬皮的滲透性 ,發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20 kHz左右)比高頻超聲更能提高滲透性 ,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在特定的頻率下強(qiáng)度需要高于一定的強(qiáng)度(即閾強(qiáng)度)才能顯著提高滲透性。在無毛小鼠和人體 ,20 kHz超聲波能夠使葡萄糖的經(jīng)皮滲透比對(duì)照組提高 1

4、00倍。,.,7,藥物在不同頻率的超聲波導(dǎo)入下的促滲效果比較(體外實(shí)驗(yàn)),.,8,大分子物質(zhì)如胰島素和低分子量肝素經(jīng)皮滲透增加的更明顯 ,超聲波并沒有破壞這些藥物的生物活性 ,這些經(jīng)皮滲透入體內(nèi)的藥物在體內(nèi)顯示了它們的生物活性 ,如胰島素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。以上研究結(jié)果表明低頻超聲對(duì)提高皮膚滲透性的意義 ,目前 ,低頻超聲促滲技術(shù)的研究被廣泛應(yīng)用于臨床。,.,9,超聲促滲的作用機(jī)制,關(guān)于超聲促滲的作用機(jī)制歷來闡述較多 ,對(duì)發(fā)揮主要作用的機(jī)制說法各執(zhí)一詞 ,目前認(rèn)為超聲波可能通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和輻射壓力來促進(jìn)皮膚滲透性的增加。,.,10,1.熱效應(yīng),超聲在介質(zhì)中傳播

5、時(shí)均可顯著的產(chǎn)熱 ,產(chǎn)熱過程即是機(jī)械能在介質(zhì)中轉(zhuǎn)變成熱能的能量轉(zhuǎn)換過程。產(chǎn)熱程度與強(qiáng)度呈正相關(guān) ,與頻率呈負(fù)相關(guān) ,即強(qiáng)度越大產(chǎn)熱越大 ,Asano 等在暴露于高頻超聲波(1 MHz ,12 W/ cm2,持續(xù)模式)的小鼠皮下放置溫度探針 ,發(fā)現(xiàn)強(qiáng)度為 1 W/ cm2時(shí)溫度為 6 ;強(qiáng)度為 2 W/ cm2時(shí)溫度為 11 ,同時(shí)伴有皮膚的損傷;頻率越高 ,穿透越淺 ,吸收越多 ,產(chǎn)熱越高。此外 ,探頭的移動(dòng)與否、偶合劑的不同形式對(duì)產(chǎn)熱程度均有影響。熱效應(yīng)是高頻超聲使皮膚滲透性增加的主要影響因素高頻超聲 ( 13MHz) 使用冷卻系統(tǒng)后很多分子量1 3 8781 KD的分子(疊氮胸腺嘧啶、地高

6、辛、氫化可的松、 D - 甘露醇、雌二醇、水楊酸)經(jīng)皮滲透率沒有顯著的增加 ,但熱效應(yīng)對(duì)低頻超聲促滲的影響不大 。,.,11,2.空化效應(yīng),空化就是聲致氣泡各種形式的活性 ,在液體介質(zhì)中很容易發(fā)生空化現(xiàn)象。在負(fù)性期 ,氣泡增大接近它們的平衡半徑;在正性期 ,壓力增大 ,引起氣泡半徑的減小(有時(shí)候是劇烈的減少) 。一旦氣泡發(fā)生內(nèi)爆 ,局部溫度可以升高到幾千攝氏度。氣泡增減和氣泡的壽命依賴于超聲的參數(shù)(聲壓的幅度 , 環(huán)境壓力 ,頻率 ,液體特性 ,液體中溶解氣體的存在) 。液體介質(zhì)中空化現(xiàn)象以穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)兩種形式存在。穩(wěn)態(tài)空化是指那些在平衡半徑 Rr 附近振動(dòng)多次的氣泡平衡半徑的單位m ,Rr與頻

7、率F ( kHz)有關(guān) : F Rr =3 000 ,即頻率是 1 MHz 時(shí)平衡半徑是 3m ,頻率是 20 kHz時(shí)平衡半徑是 150m ,這些氣泡在振動(dòng)過程中伴隨著一系列二階現(xiàn)象發(fā)生 ,包括輻射力和微聲流 ,后者可使振動(dòng)氣泡表面處存在很高的速度梯度和黏滯應(yīng)力 ,足以對(duì)該處的細(xì)胞和生物大分子產(chǎn)生生物效應(yīng) ,活體組織主要是這種氣泡。瞬態(tài)空化存在的時(shí)間非常短 ,在這個(gè)過程中 ,空化核迅速膨脹 ,隨即又突然收縮以至崩潰發(fā)生內(nèi)爆 ,產(chǎn)生沖擊波 ,使處于空化中心的細(xì)胞等生物體都會(huì)受到嚴(yán)重的損傷乃至破壞。空化現(xiàn)象可能在細(xì)胞和組織存在 ,并對(duì)細(xì)胞和組織造成一定影響。掃描電鏡顯示超聲波(1. 1 MHz

8、,1. 5 W/ cm2)輻照后人皮膚角質(zhì)層表面有直徑13mm的小凹陷 ,在超聲波,.,12,( 1MHz ,4. 3W/ cm2)輻照的無毛小鼠皮膚上也見到了直徑51 5 mm潰瘍形成的小凹陷 。這種“小凹陷”( pit ) 在20 kHz超聲波照射下的鋁箔表面也可以見到 12 可通過測(cè)量小凹陷來測(cè)定空化現(xiàn)象 ,小凹陷的數(shù)量與強(qiáng)度呈正相關(guān) ,與探頭到皮膚之間的距離呈負(fù)相關(guān)。掃描電鏡能顯示超聲輻照過的活體小鼠皮膚角質(zhì)層表面直徑有 100150m 的損害 13 ,與20 kHz時(shí)穩(wěn)態(tài)空化的氣泡大小相符 ,在該研究中還發(fā)現(xiàn)人離體皮膚毛囊基底有輕微改變。在研究魚皮時(shí)發(fā)現(xiàn) ,細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞間和胞質(zhì)內(nèi)

9、形成空泡 ,而皮內(nèi)的溫度沒有明顯的升高 14 。介質(zhì)除去空氣后 ,超聲波照射未發(fā)現(xiàn)這些損害 ,提示空化是主要的作用機(jī)制。然而 ,這還不能證明人體角質(zhì)層內(nèi)存在空化現(xiàn)象。理論上人體皮膚角質(zhì)層存在空化現(xiàn)象 ,因?yàn)榻琴|(zhì)層溶解了氧氣和氮?dú)?,且角質(zhì)細(xì)胞間有腔隙 ,空化現(xiàn)象在 5m 直徑的汗水和皮脂腺導(dǎo)管中都可能存在。,2020/7/7,.,13,.,14,空化作用對(duì)增加皮膚的滲透性具有重要的作用 ,它能夠引起角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的破壞、改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)、角質(zhì)層細(xì)胞間隙增加、形成角質(zhì)細(xì)胞之間水通路(water way) ,進(jìn)而使皮膚滲透性增加 ,空化作用是低頻超聲促滲的關(guān)鍵機(jī)制。利用高黏滯度的偶聯(lián)介質(zhì)選擇性

10、的抑制空化 ,發(fā)現(xiàn)皮膚表面的空化對(duì)低頻超聲引起的皮膚滲透性的增加起關(guān)鍵作用 ,其中又以瞬態(tài)空化的作用為主。 。,.,15,3.機(jī)械效應(yīng),機(jī)械效應(yīng)是超聲波最基本的原發(fā)效應(yīng) ,超聲波的振動(dòng)和產(chǎn)生的聲壓對(duì)細(xì)胞和組織有直接影響。例如 ,剪切力和微聲流能夠破壞細(xì)胞膜。機(jī)械效應(yīng)能夠使細(xì)胞間隙增寬,機(jī)械效應(yīng)對(duì)增加皮膚的滲透性具有一定的作用。,.,16,4.輻射壓力,藥劑以流動(dòng)的形式滲透皮膚 ,超聲波傳播過程中產(chǎn)生的輻射壓力 ,能夠促進(jìn)藥物穿透皮膚和血栓。,.,17,超聲促滲的臨床應(yīng)用,臨床應(yīng)用于治療主要是低頻超聲。對(duì)局部皮膚病變和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病來說 ,最佳的給藥方式是局部給藥 ,使藥物在病變局部達(dá)到有效濃

11、度 ,超聲促滲技術(shù)能夠增強(qiáng)藥物的局部濃度 ,因而被廣泛用于治療這類疾病 ,目前臨床應(yīng)用比較成熟的主要在以下幾方面：,.,18,防治瘢痕 局部皮膚病變 肌肉骨骼系統(tǒng)疾病 皮膚美容 其他 超聲促滲技術(shù)也被用于其他領(lǐng)域,例如空化現(xiàn)象可能在細(xì)胞和組織間存在,并對(duì)細(xì)胞和組織造成一定的破壞作用,利用這種現(xiàn)象來抑制腫瘤生長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明利用超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入胰島素降低動(dòng)物的血糖也是可行的。,.,19,超聲促滲的局限性,超聲波對(duì)皮膚有損害作用 離體皮膚在強(qiáng)度為23 W/ cm2,高頻超聲(13 MHz)輻照下能發(fā)生肉眼可見的改變 ,組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞的多種改變?nèi)绫砥冸x、水腫和真皮上層膠原纖維的降解 ,而單用

12、熱處理未發(fā)現(xiàn)這些損害,透射電子顯微鏡可見胞漿內(nèi)細(xì)胞器和膠原纖維的改變、皮膚表面可見孔洞。但只要不是長(zhǎng)期的 ,這些損害是可逆的。,.,20,超聲促滲只能對(duì)局部有效 Gogstet ter等采用超聲波導(dǎo)入氫化可的松治療頑固性皮膚結(jié)節(jié)病 ,效果良好 ,但結(jié)節(jié)很快又在其他部位復(fù)發(fā) ,提示超聲促滲技術(shù)無全身效應(yīng) ,對(duì)系統(tǒng)性皮膚肌肉骨骼疾病預(yù)后效果欠佳。,.,21,缺少系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究 盡管超聲促滲技術(shù)在臨床雖然已廣泛推廣使用 ,但目前對(duì)超聲促滲技術(shù)的機(jī)制和在不同工作狀態(tài)(超聲波頻率、強(qiáng)度、皮膚耐受性、偶合劑的形式等)的治療效應(yīng)還缺少系統(tǒng)的人在體研究。,.,22,對(duì)脂溶性藥物滲透性影響低 超聲波僅對(duì)親水性藥物的導(dǎo)入效果好 ,對(duì)脂溶性藥物可通過加入化學(xué)促進(jìn)劑再采用超聲波導(dǎo)入。,.,23,低頻超聲促進(jìn)藥物透皮研究中存在的問題及展望,目前關(guān)于低頻超聲促進(jìn)藥物透皮的研究還很不充分，除報(bào)道最多的 20kHz 外，對(duì)于其他超聲條件也應(yīng)該做一些考察，以確定最優(yōu)化的超聲條件?？傊捎玫皖l超聲促進(jìn)藥物透皮轉(zhuǎn)運(yùn)具有很好的前景和應(yīng)用價(jià)值，與化學(xué)促進(jìn)劑相比安全性高，超聲停止后皮膚屏障功能恢復(fù)更快。與直流電離子導(dǎo)入相比，超聲導(dǎo)入選用藥物范圍廣，不限于電離物質(zhì)和水溶物質(zhì)；透藥程度更深；藥物不會(huì)被