1、血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用湛江中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科曾蕾,凝血的生理過程 血液透析中理想的抗凝劑 肝素抗凝 低分子量肝素抗凝 枸櫞酸抗凝 結(jié)語,凝血瀑布,內(nèi)源性通路,外源性通路,VII因子激活,X 因子激活,凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,凝血酶原,凝血酶,磷脂,纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白肽A和B,血液凈化抗凝的目標(biāo),維持透析器和血路的有效性 減少透析膜和管道對機(jī)體凝血系統(tǒng)的激活作用 減少全身出血的危險性,理想抗凝劑,需要用量小 不影響或改善血濾器膜的生物相容性 抗血栓作用強(qiáng)而抗凝作用弱，出血危險性低 藥物作用時間短，抗凝作用主要局限在濾器內(nèi) 監(jiān)測方法簡單、方便，適合床邊監(jiān)測 過度抗凝時

2、有拮抗劑中和 長期使用無嚴(yán)重副作用,血液凈化治療的抗凝技術(shù),全身性抗凝 肝素 低分子量肝素 前列腺素 Orgaran Hirudin,局部抗凝 肝素 枸櫞酸溶液 無抗凝劑血液凈化治療,肝素抗凝技術(shù),最常用的血液透析抗凝劑，適用于 無出血傾向 近期無活動性出血 凝血功能正常、血小板計(jì)數(shù)正常 肝功能良好 與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合，使之構(gòu)型改變，活性增強(qiáng)，從而滅活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及緩激肽釋放酶活性的70% 半衰期為3060分鐘，個體差異較大，34小時后凝血可恢復(fù)正常,抗凝血酶,滅活Xa因子,抗凝血酶,滅活Xa因子,肝素抗凝技術(shù),全身肝素化 透析前10min給予首劑2 0

3、00u 持續(xù)追加，劑量530u/kg/h，透析結(jié)束前30min停止輸入 一般根據(jù)全血部分凝血活酶時間(WBPTT)調(diào)整劑量，要求WBPTT較基礎(chǔ)值延長50%100%,肝素抗凝技術(shù),邊緣肝素化 心包炎或低出血危險 首劑5001000u，維持劑量200100u/h WBPTT延長不超過基礎(chǔ)值的140%,體外肝素化 圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎 透析器前輸入肝素，劑量5 50u/kg/h 濾器后輸入魚精蛋白拮抗(1.01.5),肝素抗凝技術(shù)的監(jiān)測,全身肝素化的監(jiān)測 全血部分凝血活酶時間(WBPTT)：延長1倍左右 活化部分凝血活酶時間(APTT)：延長80120% 體外肝素化的監(jiān)測 體外循環(huán)凝血時間延

4、長30min， APTT、WBPTT延長5080% 體內(nèi)凝血時間：不延長 邊緣肝素化 APTT、WBPTT延長40%,肝素抗凝技術(shù),優(yōu)點(diǎn) 抗凝確切 簡便、便宜，易于監(jiān)測，護(hù)士熟悉 魚精蛋白可拮抗(1:11.5) 半衰期短,肝素抗凝技術(shù),肝素抗凝技術(shù)的缺點(diǎn) 抗凝作用強(qiáng)，過量容易導(dǎo)致出血加重 需嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo) 肝素相關(guān)性血小板減少癥 骨質(zhì)疏松 對脂肪代謝有一定的影響,肝素相關(guān)性血小板減少,I型 發(fā)生在使用肝素13 d 血小板計(jì)數(shù)輕度下降,但一般不低于10109/L 與免疫無關(guān),無需特殊處理,繼續(xù)用藥血小板計(jì)數(shù)回升 較少發(fā)生血栓性栓塞 II型 肝素治療后的714天發(fā)生不明原因的血小板減少癥 II型

5、:為免疫介導(dǎo)型 可發(fā)生血栓性栓塞,Annu Rev Med, 1999,50:129-147,肝素相關(guān)性血小板減少,確診 用肝素前,血小板計(jì)數(shù)正常(120109/L) 使用肝素后血小板進(jìn)行性下降，60100109/L或較應(yīng)用前下降50% 血小板計(jì)數(shù)較應(yīng)用肝素前下降30%,并伴有急性血栓形成 抗肝素抗體陽性 停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 排除其它引起血小板減少的原因,Annu Rev Med, 1999,50:129-147,肝素相關(guān)性血小板減少,抗血栓治療 華法令 LMWH 類肝素：達(dá)那肝素鈉等 重組水蛭素 蛇毒制劑 Argatroban(阿加曲班)起初以20 mg/h持續(xù)靜脈滴注 阿司匹林

6、必須使用抗凝劑時，也可采用上述抗凝劑替代,抗凝劑對維持性血液透析病人脂質(zhì)代謝的影響,新醫(yī)學(xué), 2005, 36(11): 658,低分子量肝素抗凝,適應(yīng)癥 輕度出血傾向 輕度凝血功能或肝功能障礙 圍手術(shù)期 優(yōu)點(diǎn)：減少出血，對血脂影響小 缺點(diǎn)：安全性、有效性未定，不易監(jiān)測，魚精蛋白拮抗差，半衰期長，仍有出血危險，價格昂貴 拮抗Xa 因子活性,低分子肝素,抗Xa:IIa比值,低分子量肝素抗凝,使用方法 4h透析可給予單劑量5000u， 首劑給予20004000u，維持劑量750u/h LMWH抗凝的監(jiān)測血漿抗Xa因子活性 無出血，宜控制在0.405U/ml 有出血傾向，0.20.3U/ml LMW

7、H抗凝仍有出血危險，可給予魚精蛋白中和 不同LMWH產(chǎn)品需要的魚精蛋白量不同：速避林10mg需要6mg的魚精蛋白,低分子量肝素抗凝,影響LMWH抗Xa因子活性的因素 LMWH的分子量 LMWH的結(jié)構(gòu),分子量與抗凝活性,抗凝活性 (u/ml) 糖單位數(shù)分子量抗 Xa 抗 II a 82,4001.30無 123,6002.58無 164,8001.60無 185,4000.950.51 247,2001.301.21,只有分子量 18個糖單位（ 5,400 道爾頓）的鏈才能與 AT III 和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗 II a 作用。,AT III,5, 18 糖單位 50-75%,LMWH,Xa,5

8、,較少抑制凝血酶(IIa),抑制 Xa, 18 糖單位 25-50%,LMWH,AT III,Xa,LMWH,抑制凝血酶(IIa),抑制 Xa,LMWH,AT III,IIa,H,AT III,IIa,H,5,分子量與抗凝活性,Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16,Lane content: (a)豬腸粘膜肝素Porcine intestinal heparin (b) GPC*法制備的LMWH LMWH prepared by GPC* size fractionation (c)那屈肝素鈣 Nadr

9、oparin calcium (d)達(dá)肝素鈉Dalteparin sodium (e)依諾肝素鈉 Enoxaparin sodium (f)亭扎肝素鈉Tinzaparin sodium *gel permeation chromatography,不同的解聚方法，產(chǎn)生了完全不同的產(chǎn)品 LMWH 是一類物質(zhì)，不是一種物質(zhì),J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad

10、. Sci. 1989; 556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依諾肝素 克賽,Dalteparin達(dá)肝素,Tinzaparin 亭扎肝素,Heparin (PM)普通肝素,由不同生產(chǎn)工藝得到的低分子肝素相差甚遠(yuǎn)如同普通肝素和任何低分子肝素間存在差異一樣,R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Ch

11、em; 1990; 33; 1639-1645,平均分子量不同， 分子量分布也不同,歐洲藥典顯示低分子肝素依諾肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1,1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measur

12、ed using activated partial thromboplastin time4,Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干質(zhì))(IU/mg 干質(zhì)) Enoxaparin1依諾肝素102.824.94.1 Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5 Reviparin2瑞肝素127363.5 Dalteparin1達(dá)肝素167.264.22.4 Certoparin1舍托肝素106.444.72.4 Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9 UFH3普通 肝素1931931.0,Collignon et al Thromb Haemost 19

13、95;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401,相應(yīng)劑量下的血漿抗 Xa 活性，克賽最強(qiáng)從凝血級聯(lián)反應(yīng)上游即強(qiáng)烈抑制凝血反應(yīng),各種低分子肝素按照建議預(yù)防DVT劑量皮下注射給藥: 達(dá)肝素 2,500 IU anti-Xa, 那屈肝素 3,075 IU anti-Xa, 依諾肝素 2,000 IU anti-Xa ，而且數(shù)據(jù)被標(biāo)準(zhǔn)化至 1000IU anti-Xa,無抗凝劑血液凈化治療,適應(yīng)癥 出血傾向 凝血功能或肝功能障礙 活動性出血 手術(shù)前后 優(yōu)點(diǎn)：無出血危險 缺點(diǎn)：濾器凝血，治療無法繼續(xù),枸櫞酸抗凝原理,枸櫞酸

14、可以絡(luò)合血液中的離子鈣，使血離子鈣濃度降低，起到抗凝作用 枸櫞酸的抗凝有效濃度在0.51.5mmol /L，2mmol/L (46)才能保證足夠的抗凝效果 維持濾器中血液的WBPTT或APTT延長80，試管法凝血時間2030min 體內(nèi)血液的WBPTT或APTT不延長，試管法凝血時間不延長 維持濾器后離子鈣濃度0.250.35mmol/L (1.0 1.4mg/dL) 體內(nèi)血液離子鈣濃度1.01.3mmol/L(4.05.3mg/dL),枸櫞酸抗凝,適應(yīng)癥 出血傾向 凝血功能 肝功能障礙 活動性出血 手術(shù)前后 心包炎 血小板減少(50109/L),優(yōu)點(diǎn) 無出血危險 不影響體內(nèi)凝血過程,枸櫞酸抗

15、凝,缺點(diǎn) 監(jiān)測繁雜 護(hù)士不熟悉 副作用：低血鈣，低血壓、堿中毒 價格昂貴 需監(jiān)測血鈣、血碳酸氫根濃度，調(diào)整方案,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagulant during hemodialysis therapy. Only a few single cells adhering to the inner surface were observed. No thromb

16、us formation was seen. Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy. (A) Overview showing a dense fi

17、brin network with large amounts of aggregated erythrocytes. (B) Pseudomembraneous formation (magnification of lower frame in panel A) of aggregated erythrocytes. (C) Magnification of aggregated erythrocytes (magnification of upper frame in panel A). Similar observations were made in the dialyzers ob

18、tained from the other patients.,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using low molecular weight heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy. (AC) A stronger fibrin network is shown, but much less erythrocytes. (D) A platelet in a

19、 fibrin network using a high magnification.,枸櫞酸配方,枸櫞酸鈉分子量為258，枸櫞酸的分子量為192 ACAD配方(Baxter) 血庫保存血液用 1000ml枸櫞酸溶液 含1水枸櫞酸8.0g(38.1mmol/L)，2水枸櫞酸22.0g (74.8mmol/L)，1水葡萄糖24.5g 終濃度枸櫞酸為112.9mmol/L，糖濃度124 mmol/L，鈉濃度為224.5mmol/L 自配枸櫞酸溶液：47%枸櫞酸鈉(1.6mol/L)，滅菌后使用,枸櫞酸抗凝的操作,枸櫞酸抗凝的操作,枸櫞酸抗凝的操作,測定基礎(chǔ)WBPTT和血鈣濃度 以枸櫞酸鈉溶液500

20、ml循環(huán)沖洗濾器20分鐘 濾器前輸入枸櫞酸 輸入速度 (ml/min )血流量Qb(35)1000枸櫞酸濃度(mmol/L) 濾器后輸入鈣劑 3060min復(fù)查血鈣、體內(nèi)血液的WBPTT或APTT、濾器后血液的WBPTT或APTT，以調(diào)整枸櫞酸溶液、鈣劑的輸入速度,枸櫞酸抗凝的操作,鈣劑的補(bǔ)充 需維持體內(nèi)血液離子鈣濃度1.0mmol/L 使用無鈣透析液或置換液時，鈣劑速度取(20 g葡萄糖酸鈣溶解于1 000ml 5葡萄糖液) 血鈣0.91.0mmo1/L， 輸入速度70ml/h 血鈣1.01.1mmol/L，速度60m1/h,枸櫞酸抗凝的監(jiān)測,監(jiān)測指標(biāo) 濾器后ACT 濾器后離子鈣濃度 體內(nèi)離

21、子鈣濃度 體內(nèi)碳酸氫根濃度 監(jiān)測頻率,枸櫞酸抗凝的副作用,低鈣血癥 口周麻木、抽搐等 補(bǔ)充鈣劑 低血壓 代謝性堿中毒 1:3轉(zhuǎn)換成碳酸氫鹽 代謝性酸中毒：肝功能衰竭患者 高鈣血癥 高鈉血癥：配方錯誤,枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用,前瞻、交叉對照研究 ICU中伴ARF危重病人 CVVH治療，49套濾器 23套普通肝素抗凝，26套枸櫞酸抗凝 濾器使用壽命：肝素40h，枸櫞酸70h 每天輸血比例：肝素1.0，枸櫞酸0.2 副作用：肝素出血1例，枸櫞酸者鹼中毒1例 枸櫞酸抗凝優(yōu)于普通肝素,Intensive Care Med, 2004, 30(2): 260-5,CVVHF中濾器失功原因分析,枸櫞酸抗凝的肝

22、衰竭患者中的應(yīng)用,15例伴出凝血功能障礙肝功能衰竭患者，CVVHDF 枸櫞酸抗凝，無碳酸氫鹽透析液 10例沒有任何與抗凝劑相關(guān)的不并發(fā)癥 1例嚴(yán)重酸中毒，高鈣血癥，持續(xù)時間8h，需要靜脈補(bǔ)充碳酸氫鈉，減少枸櫞酸劑量，使用碳酸氫鹽透析液 枸櫞酸溶液可以用于肝功能障礙患者的CVVHDF治療，但必須監(jiān)測血碳酸氫根和離子鈣濃度,Blood Purif 2006, 24:248,枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用,Blood Purif 2006, 24:262,56例次枸櫞酸抗凝HVHF，12例次肝素抗凝HVHF 枸櫞酸抗凝濾器壽命33h，肝素抗凝濾器壽命24h 平均超濾劑量為49ml/kg/min 枸櫞酸抗凝 沒

23、有枸櫞酸中毒 1例鹼中毒，1例低血鈉，1例低血鉀，1例高血鉀,枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用,枸櫞酸抗凝中全血ACT的變化,時間濾器前濾器后 治療前118.5 19.1 4h100.925.3198.9 25.1 12h115.8 23.1169.5 43.7 24h116. 5 46.5191.7 76.6 36h113.5 29.8179.2 34.1 48h107.9 18.9190.7 26.7,Chinese Medical Journal 2003, 116(3): 360363,枸櫞酸抗凝在普通血液濾過中的應(yīng)用,18例ARF患者，活動性出血，或高危出血傾向 On-line HF 5h，置換液鈣濃度1.25mmol/L 4(136mmol/