1、妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞疾病診治：,2015英國皇家婦產科醫(yī)師學會指南解讀,南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院 郭躍文,靜脈血栓栓塞性疾病,靜脈血栓栓塞疾?。╒TE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。 孕產婦處于生理性高凝狀態(tài)，是發(fā)生 VTE 的高危人群。肺栓塞是孕產婦猝死的主要原因之一。在我國，盡管孕產婦死亡的主要原因是產后出血，但隨著國人生活飲食結構的改變及計劃生育政策的調整，高齡孕婦逐年增多，妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、糖尿病等的發(fā)病率升高；輔助生殖技術（ART）使得雙胎妊娠的發(fā)生率升高。這些都是發(fā)生 VTE 的危險因素，從而進一步使 VTE 的發(fā)病率及病死率升高。,妊娠期及產褥期

2、靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風險的診療指南,2015年4月，英國皇家婦產科醫(yī)師學會（ROCG） 發(fā)布了關于降低妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風險的診療指南。 該指南是對2009年版本的更新，在孕前血栓風險評估、易栓癥合并妊娠的診療、預防血栓形成的時機和持續(xù)時間，以及預防措施等方面做了更新，闡述更為詳盡。我國目前尚缺少關于妊娠期及產褥期 VTE 的指南。 根據(jù)該指南更新的循證醫(yī)學證據(jù)，對RCOG指南給出的推薦意見做一解讀，以期更好地為臨床工作者提供參考。,該指南主要更新點如下,1. 對妊娠期及產褥期 VTE 的危險因素評分細則更加完善。 2. 對有 VTE 病史的孕婦建議分層管理。 3. 對抗磷脂抗

3、體持續(xù)陽性的孕產婦，在合并其他血栓高危因素情況下，應考慮產前和產后預防血栓形成。 4. 對于剖宮產產婦，尤其是對于合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、雙胎妊娠、有剖宮產史等危險因素的產婦，應在術后 10 d 內使用低 分 子 量 肝 素（LMWH）預防血栓形成。 5. LMWH 是產前和產后預防血栓形成的首選藥物，對母乳喂養(yǎng)是安全的。 6. 在血栓形成風險極高的妊娠女性中，若存在出血風險升高可能或需局部麻醉時，普通肝素應優(yōu)先于 LMWH 使用。 7. 若在剖宮產術后使用普通肝素，應從術后第414 天開始，每 23 天監(jiān)測血小板計數(shù)直至停藥。 8. 不推薦使用阿司匹林預防妊娠期血栓形成。,

4、重視風險評估,該該指南推薦，對所有女性在孕前或早孕期進行VTE相關風險的詳細評估。對于因妊娠期合并癥住院、產程中及分娩后的孕產婦，應再次予風險評估。,新特點-肥胖,在多種 VTE 危險因素中，高齡和肥胖等危險因素更值得關注。 由于飲食結構改變、社會精神壓力及缺乏運動等原因，肥胖人數(shù)逐年增加。大量研究表明，肥胖是發(fā)生妊娠期 VTE 的危險因素，且危險程度隨體重增加而升高。,新特點-高齡,此外，由于我國計劃生育政策調整，高齡孕產婦的比例也逐漸增大。有研究顯示，35 歲以上孕婦患VTE的相對危險度增加2倍。 美國一項較大規(guī)模的隊列研究發(fā)現(xiàn)35-44歲孕婦發(fā)生VTE的風險是 25-34歲非孕婦女的2倍

5、； 對于高齡孕婦，產前發(fā)生 VTE 的風險無明顯差異，產后發(fā)生 VTE 的風險為25-34 歲孕婦的1.2倍。 因此，為了降低妊娠期及產褥期VTE的發(fā)生風險，應嚴格管理女性孕前和孕期的體重，鼓勵女性在35歲之前生育。,妊娠期及產褥期 VTE 的危險因素評分,有VTE病史的孕婦的管理,妊娠期VTE復發(fā)率為10.9%，非孕期為3.7%，妊娠期相對風險為3.5。在妊娠相關的 VTE 中，遺傳性易栓 癥占20%-50%。因此，該指南推薦對有 VTE 病史的孕婦進行分層管理。 （1）對于存在抗凝血酶缺乏或抗磷脂抗體綜合征（APS）相關的 VTE病史，以及VTE 復發(fā)的孕產婦（通常長期口服抗凝藥），產前及

6、產后 6 周應予更高劑量 LMWH 預防血栓發(fā)生，同時應結合血液科專家的意見進行管理。 （2）對于存在無明顯誘因、特發(fā)性、與雌激素相關（包括含雌激素的避孕藥或妊娠）或存在其他危險因素（除外手術）的原發(fā)性 VTE 病史的女性，應在整個產前階段予 LMWH 預防血栓。 （3）對于存在與手術相關且無其他危險因素的原發(fā)性 VTE病史的女性，可自孕28周起預防性使用 LMWH，且需要嚴密監(jiān)測其他危險因素的出現(xiàn)和發(fā)展。,無癥狀易栓癥合并妊娠的管理,該指南推薦，應根據(jù)易栓癥的危險程度，以及是否存在家族史或其他危險因素，對孕婦進行分層管理。 （1）對于無癥狀抗凝血酶、蛋白 C、蛋白 S缺乏或存在超過 1 項血

7、栓形成傾向缺陷（包括萊頓第 V 因子純合突變，抗凝血酶基因純合突變或復合雜合子）的女性，應咨詢相關專家意見，且應考慮產前預防應用抗凝藥物。即使不存在其他危險因素，也建議此類患者產后 6 周內預防性使用抗凝藥物。 （2）該指南認為，萊頓第 V 因子雜合突變、凝血酶原基因突變、抗磷脂抗體陽性是無癥狀易栓癥女性發(fā)生血栓的危險因素。除此之外，對于存在 3 項其他危險因素（表 1 中分數(shù)為 1 分的項目）的女性，也應考慮在產前預防血栓形成。若存在 2 項其他危險因素，則考慮自孕 28 周起預防血栓形成。若只存在 1 項其他危險因素，則考慮產后 10 d 內預防血栓形成。 （3）對于無 VTE 病史及危險

8、因素，但一級親屬存在無明顯誘因或雌激素相關的 VTE 家族史（50 歲以下發(fā)?。┑脑袐D，應做易栓癥相關試驗。,抗磷脂抗體持續(xù)陽性是否需要抗凝治療,在無血栓病史及產科合并癥情況下，由于凝血障礙或結締組織病等原因，在孕產婦體內可檢測到抗磷脂抗體。與存在血栓病史、復發(fā)性流產或胎停育的孕婦相比，狼瘡抗凝物和 / 或抗心磷脂和 / 或抗 2 糖蛋白 1 抗體持續(xù)陽性的孕產婦，發(fā)生 VTE的風險很小。 英國一項研究發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體持續(xù)陽性并不會影響妊娠結局，但是多數(shù)學者認為，與萊頓第 V 因子或凝血酶原相似，抗磷脂抗體持續(xù)陽性可看作是血栓形成的危險因素。 因此，對于無VTE 病史，但抗磷脂抗體持續(xù)陽性的孕

9、產婦，在合并其他血栓形成危險因素情況下，應考慮產前產后預防血栓形成。,剖宮產術后是否應常規(guī)抗凝治療,在發(fā)展中國家，孕產婦死亡的主要原因為產后出血。而妊娠期及產褥期 VTE 發(fā)病率較低，并未引起重視。因此目前我國關于剖宮產術后是否常規(guī)抗凝研究較少。然而在發(fā)達國家，產后大出血多數(shù)能被成功救治和預防，而 VTE 成為孕產婦死亡的主要原因之一。 除了本身存在一些血栓形成的高危因素且產前行預防性抗凝治療的孕產婦外，目前我國剖宮產術后并不常規(guī)使用抗凝藥物預防血栓形成。,剖宮產術后是否應常規(guī)抗凝治療,該指南推薦，對于所有行剖宮產術的產婦應在術后 10 d 內使用 LMWH 預防血栓形成。由于剖宮產術后產婦傷

10、口疼痛及麻醉藥物作用等因素，產婦短時間內無法下床活動，或活動量較小，血液長時間處于高凝狀態(tài)，更易發(fā)生靜脈栓塞及肺動脈栓塞。尤其是對于一些合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、雙胎妊娠、剖宮產史等危險因素的產婦。 國外多項研究的結果發(fā)現(xiàn)，對于合并雙胎、妊娠期高血壓疾病、肥胖、高齡等血栓形成高危因素的孕產婦，只要不存在使用 LMWH 禁忌，為了進一步改善孕產婦圍產結局，應推薦術后 10 d 內使用LMWH。,預防血栓形成的時機,近年來大量研究結果發(fā)現(xiàn)，由于孕期血液呈高凝狀態(tài)，纖維蛋白原水平較非孕期升高，以及孕期日?；顒訙p少等因素，晚孕期發(fā)生 VTE 的風險逐漸增高。產后（特別是產后 1 周內）

11、發(fā)生 VTE 的風險也高于孕前 。因此，整個孕期都應警惕 VTE的發(fā)生，并積極預防血栓形成。 1. 產前：該指南推薦，對于存在 VTE 病史的女性，產前應盡早開始預防血栓形成。對存在 4 項及以上危險因素（見表 1，除外 VTE 病史及易栓癥）的孕婦，應考慮預防性使用 LMWH 至產后 6 周；對存在 3 項危險因素（除外 VTE 病史、易栓癥）的孕婦，應考慮自孕 28 周起預防性使用 LMWH 至產后 6 周，且產后應再次評估血栓形成的風險。,預防血栓形成的時機,2. 產 程 中： 該 指 南 推 薦， 對 于 產 前 使 用LMWH 的女性，若發(fā)生陰道出血或一旦臨產，應建議立即停藥，且在入

12、院后評估血栓形成的風險。對于產前使用 LMWH 且行擇期剖宮產的孕婦，應在手術前 1 d 注射 1 次預防劑量 LMWH，手術當天不再用藥。 3. 產后：大量基于人群的隊列研究表明，產后發(fā)生 VTE 的風險包括產程延長、制動、感染、出血及輸血等。因此，對于明確存在發(fā)生 VTE 風險的孕產婦，應根據(jù)其實際情況在產后 10 d 至 6 周內預防血栓形成。,預防血栓形成的藥物-低分子肝素,1.LMWH： 在預防妊娠期 VTE 方面，LMWH與普通肝素一樣安全有效的。但使用 LMWH 可降低肝素誘導性血小板減少癥的發(fā)生風險。一項 2 777 例孕婦使用 LMWH 預防 VTE 的系統(tǒng)回顧研究中，并未發(fā)

13、現(xiàn)發(fā)生肝素誘導性血小板減少癥的病例。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用普通肝素可能導致骨質疏松和骨折，但 LMWH 發(fā)生此類問題的風險較低。 因此，指南指出，LMWH是產前和產后預防血栓形成的首選藥物；LMWH的劑量主要取決于患者的體重。對應用過普通肝素的孕婦，只需監(jiān)測血小板計數(shù)，不需要監(jiān)測抗凝血因子 a 水平。同時，母乳喂養(yǎng)過程中應用 LMWH是安全的。,低分子肝素的禁忌癥,該指南還提出了 LMWH 的使用禁忌證， 包括： （1）已知的出凝血障礙（如血友病、血管性血友病或獲得性凝血?。?。 （2）活動性產前或產后出血。 （3）存在發(fā)生產前、產后大出血風險的孕 婦（ 如 前 置 胎 盤）。 （4） 血

14、小 板 減 少 癥（ 血小板計數(shù) 7510 9 /L）。 （5）急性中風（出血或 缺 血 性） 的 前 4 周。 （6） 嚴 重 腎 臟 疾 病， 腎小球濾過率低于 30 ml/（min1.73 m 2 ）。 （7）嚴重肝臟疾?。冈瓡r間超過正常范圍，或存在靜脈曲張）。（8）血壓控制不佳（收縮壓200 mmHg 或 舒 張 壓 120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。,預防血栓形成的藥物-普通肝素,2. 普通肝素：普通肝素的優(yōu)點是半衰期短于LMWH，且與魚精蛋白硫酸鹽的結合完全可逆。該指南指出，在血栓形成風險極高的孕婦中，如果存在出血風險升高的可能，或需要行局部麻醉時，與LM

15、WH 相比，普通肝素可優(yōu)先用于產褥期。,預防血栓形成的藥物-華法林,3. 華法林：研究表明，華法林可穿透胎盤，導致胎兒先天性異常的發(fā)生風險升高，如特征性華法林胚胎病（約 5%，表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不全、先天性心臟缺陷、室管膜缺損、腦室增寬、胼胝體發(fā)育不全或點狀骨骺）、自然流產、胎死宮內、胎兒神經系統(tǒng)異常及母胎出血等。 因此華法林僅限于在孕期不適用肝素的少數(shù)情況，如裝有機械心臟瓣膜的孕婦。對于長期口服華法林抗凝治療的孕婦，在產后出血發(fā)生風險降低后（通常在產后 57 d），可以從 LMWH 轉為華法林繼續(xù)抗凝治療。華法林對母乳喂養(yǎng)也是安全的。,預防血栓形成的藥物-其他,4. 其他：除上述藥物外，小劑量阿司匹林、口服凝血酶和凝血因子 a 抑制劑、右旋糖酐等也可用于預防血栓，但指南強調，當前不推薦在孕期及哺乳期使用非維生素 K 拮抗劑口服抗凝。目前尚無關于妊娠期使用阿司匹林預防血栓的對照研究。但對非妊娠期術后住院患者的研究發(fā)現(xiàn)，與肝素相比，每日口服 300 mg 阿司匹林對預防深