1、第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 全軍血液病中心 孔佩艷 2016.4.23,多發(fā)性骨髓瘤的治療與PN的處理,.,2,多發(fā)性骨髓瘤疾病簡介與診斷 多發(fā)性骨髓瘤的治療 治療方案的變遷 硼替佐米藥物簡介 規(guī)范化治療-最大臨床獲益的保障 不良反應(yīng)簡介及PN的處理,.,3,多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一 ，目前仍不可治愈,自然病程： 具有進展性，且不斷復(fù)發(fā),1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 5373 2. 候健. 中華血液雜志, 2000; 21: 567 - 568,無癥狀期,癥狀期,MGUS或冒煙型骨髓瘤,

2、骨髓瘤活動期,復(fù)發(fā),復(fù)發(fā),難治性復(fù)發(fā),緩解平臺期,治療,治療,治療,27, 500 新發(fā)病例 (歐洲）,70, 000 歐洲每年患者,19, 000 年死亡率 （歐洲）,M蛋白（g/L),100 50 20,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。,.,4,IL-6,骨 髓 基質(zhì)細胞,粘附因子,.,5,MMC的增生和浸潤帶來的臨床表現(xiàn),貧血：骨髓中正常紅細胞被骨髓瘤細胞所取代，以及細胞因子的抑制效應(yīng)所引起。 出血：巨核細胞系統(tǒng)受抑。15%-30%有出血過多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤細胞向外浸潤,侵犯骨骼，導(dǎo)致骨痛。MMC在骨內(nèi)的沉積易導(dǎo)致病理性

3、骨折。同時激活破骨細胞，導(dǎo)致溶骨病變。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓,高黏滯血癥; 外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：感覺異常、麻木等,.,6,M蛋白大量分泌帶來的臨床表現(xiàn),骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。 淀粉樣變性 腎臟損害 高粘滯綜合征 高鈣血癥 反復(fù)感染,.,7,主要臨床表現(xiàn)Crab,骨髓瘤的診斷標準(IMWG),IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:37

4、9-398.,*C: 鈣水平升高( 11.5 mg/L 或 ULN) R: 腎功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 貧血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥),和/或,.,9,多發(fā)性骨髓瘤疾病簡介與診斷 多發(fā)性骨髓瘤的治療 治療方案的變遷 硼替佐米藥物簡介 規(guī)范化治療-最大臨床獲益的保障 不良反應(yīng)簡介及PN的處理,Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520,2005,多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑,初治患者傳統(tǒng)化療的CR率非常低,ASCT ：顯著提高CR率、改善生存,Harousseau JL, Att

5、al M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139,新藥誘導(dǎo)治療：進一步提高治療反應(yīng)率和CR率,Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2

6、005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006,硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)+ASCT:更高的CR率,誘導(dǎo),.,15,硼替佐米為基礎(chǔ)方案顯著提高初治非移植MM的療效,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al.

7、N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114.,.,16,MM

8、治療進入新篇章，患者5年生存率已達66%,Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203.,ASCT和新藥治療使MM患者的生存明顯延長,Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-26,.,18,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010;

9、28(15): 2612-24,MR：微小緩解 PR：部分緩解 VGPR：非常好的部分緩解 nCR：接近完全緩解 CR：完全緩解 sCR：嚴格意義的完全緩解 mCR: 分子學(xué)上的完全緩解,緩解的深度與長期療效密切相關(guān),至疾病進展時間（TTP）,緩解深度 起始治療 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR,時間,CR是獲得長期生存的重要預(yù)測指標: 緩解越深，至疾病進展時間（TTP）越長，預(yù)示總體生存越長,.,19,2015NCCN指南最多推薦的新藥：以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案是MM治療的一線選擇,NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myel

10、oma,初治移植候選患者治療方案： 硼替佐米 /地塞米松（VD）（1類） 硼替佐米 /環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米 /阿霉素/地塞米松（PAD） （ 1類） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）（ 1類）,初治非移植候選患者治療方案： 硼替佐米 /地塞米松（VD） 硼替佐米/馬法蘭/潑尼松（VMP）（1類）,挽救治療： 硼替佐米 （V）（1類） 硼替佐米 /地塞米松（VD ） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /脂質(zhì)體阿霉素/地塞米松（B+PLD） （1類） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD） 硼替佐米/沙利度胺/

11、順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）,維持治療： 硼替佐米 （V）,硼替佐米是2015 NCCN新版指南中 在MM各治療階段推薦次數(shù)最多的藥物或治療方案,2.2014,.,20,CREST研究提示：1.3mg/m2劑量治療的患者長期獲益更大,Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537540,時間（月）,vs.,OS,TTP,0 12 24 36 48 60 72,1.3mg/m2(n=26) 1.0mg/m2(n=28

12、),無進展患者比例,時間（天）,1.3mg/m2 1.0mg/m2,總生存率,1.3mg/m2劑量組患者疾病進展緩慢，5年存活率更高，總生存期更長,.,21,接受中位累積劑量39mg/m2的患者較39mg/m2患者OS更長(中位OS分別是66.3VS 46.2個月),Mateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation ,硼替佐米更高累積劑量帶來更長生存獲益,更高累積劑量硼替佐米，反映長期治療持續(xù)時間和/或給藥強度，與改善OS密切相關(guān)。 硼替佐米維持治療的患者，必要時需進行劑量及療程調(diào)整和不良反應(yīng)處理，從而獲得最大累積劑量，獲得

13、更高OS。,.,22,國外多項權(quán)威臨床研究中，以萬珂為基礎(chǔ)的方案用藥均在8個療程以上,8,VMP方案，療程1-4，萬珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1療程（相當于第1,4,8,11天，3周1療程方案8個療程），馬法蘭9 mg/m2 和潑尼松60 mg/m2：第1-4天。療程5-9，萬珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2：第1-4天 VMP方案，療程1-9，萬珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2第1-4天 萬珂1.3 mg/m2 IV

14、：第1,4,8,11天，3周1療程，8個療程 萬珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1療程，8個療程誘導(dǎo)治療。萬珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1療程，3個療程維持治療 萬珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1療程，最多應(yīng)用8個療程,5 4 3 2 1,療程,1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008; 359(9):906-17. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2010; 116:4745-4753. 3. Richardson PG, et al. N E

15、ngl J Med. 2003, 348:2609-2617. 4. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2005;352:2487-98. 5. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172,.,23,多發(fā)性骨髓瘤疾病簡介與診斷 多發(fā)性骨髓瘤的治療 治療方案的變遷 硼替佐米藥物簡介 規(guī)范化治療-最大臨床獲益的保障 不良反應(yīng)簡介及PN的處理,.,24,75%的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生外周神經(jīng)病變,約1%20%多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者診斷時（基線）存在外周神經(jīng)病變（PN） 治療過程中高達75%的患者曾經(jīng)歷

16、不同程度的PN,Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608.,26,多發(fā)性骨髓瘤外周神經(jīng)病變（MMPN）的兩大主要發(fā)病原因,PN指任何形式的外周神經(jīng)損傷、炎癥或變性，臨床出現(xiàn)感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)、自主神經(jīng)損傷的癥狀或體征1。,1. Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95. 2. 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,原發(fā)疾病相關(guān)PN,由于骨髓瘤疾病本身所導(dǎo)致的PN2,藥物治療相關(guān)PN,化療藥物治療相關(guān)的PN2,藥物

17、治療相關(guān)PN是MMPN的主要影響因素,1. Morawska M, et al.Hematol Oncol. 2014 Nov 14. doi: 10.1002/hon.2149. Epub ahead of print 2. Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 3. Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608.,藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生率較高，如： TiPN的發(fā)生率為25%75% BiPN的發(fā)生率為40%60% 長春新堿治療相關(guān)2級以上PN發(fā)生率為10%24

18、%,沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點,沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點包括小纖維，傳入感覺神經(jīng)，背根神經(jīng)節(jié)，傳出運動神經(jīng)。,Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95.,硼替佐米積累在背根神經(jīng)節(jié)細胞質(zhì)中 而繼發(fā)神經(jīng)功能障礙,從BiPN小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米積累在背根神經(jīng)節(jié)細胞質(zhì)中，進而誘導(dǎo)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，并可能損傷背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星細胞營養(yǎng)支持作用，而發(fā)生繼發(fā)神經(jīng)功能障礙。 也可能在用藥過程中由于短時間大量的信號通路阻斷造成的退行性病變，蛋白酶異?；罨瘜?dǎo)致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接，也可導(dǎo)致PN發(fā)生。,Cavaletti

19、G, et al. Exp Neurol. 2007 ;204(1):317-25.,基線存在PN是導(dǎo)致BiPN發(fā)生的主要危險因素,Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31.,硼替佐米治療相關(guān)PN（BiPN）主要與基線時是否存在PN有關(guān)，患者年齡、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未顯示出對BiPN發(fā)生率的影響。,BiPN相關(guān)危險因素多變量分析,SNP位點變異與BiPN發(fā)生有關(guān),信號傳導(dǎo)通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎癥因子通路及DNA損傷通路等，基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點變異與BiPN發(fā)生有關(guān)。,Vangsted

20、A, et al. Eur J Haematol.2012 ;88(2):93-117.,法國骨髓瘤工作組研究結(jié)果進一步證明SNP與BiPN相關(guān),法國骨髓瘤工作組IFM 2005-01 臨床試驗中鑒定并在HOVON-65/GMMG-HD4驗證的細胞色素P450c17，7-羥化酶（CYP17A1）的SNP狀態(tài)也與BiPN密切相關(guān)。,Corthals SL, et al. Haematologica. 2011 Nov;96(11):1728-32.,年齡可能與沙利度胺治療相關(guān)PN （TiPN）的發(fā)生相關(guān)。65歲及以上患者也許較65歲以下患者TiPN發(fā)生率更高。,TiPN的影響因素尚不明確,Bar

21、logie B, et al. N Engl J Med. 2006 ;354(10):1021-30.,Bi相關(guān)PN發(fā)生率與藥物劑量密切相關(guān),1. Moreau P,et al. Blood.2011;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,VD：硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈注射 VTD：硼替佐米1 mg/m2，靜脈注射,BiPN癥狀通常在4或5個療程（累積劑量約26mg/）后出現(xiàn)，8個療

22、程后（累積劑量42mg/）PN癥狀一般不會隨著劑量增加而繼續(xù)加重。,BiPN常在4或5個療程后出現(xiàn)，8個療程后達到平臺期,Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009 ;144(6):895-903.,Ti相關(guān)PN發(fā)生率與療程密切相關(guān),1. Moreau P,et al. Blood.2011;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,沙利度胺：初始劑量200

23、mg/d，口服,TiPN的發(fā)生率和嚴重程度呈劑量累積效應(yīng),1. Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(27):4507-14. 2. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,TiPN發(fā)生率和嚴重程度呈劑量累積效應(yīng)，沙利度胺200mg/d使用約14周（累積劑量低于20g）即可出現(xiàn)TiPN ，長期用藥PN將逐漸加重。,VISTA研究：多數(shù)BiPN具可逆性，60%BiPN在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月癥狀消失或緩解至基線水平,Dimopoulos MA, et al. Eur J Hae

24、matol. 2011 ;86(1):23-31.,多數(shù)BiPN患者在降低劑量或停藥后具有可逆性,60%BiPN患者： 在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月癥狀完全消失或緩解至基線水平,79%BiPN患者： 在降低劑量或停藥后中位時間1.9個月至少改善一個等級,病史及癥狀體征,四肢末端感覺異常、麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，但少數(shù)情況下可致殘。神經(jīng)根受壓時可表現(xiàn)為不同程度的根性疼痛。 MM治療藥物較少單純引起運動障礙。運動神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠端肌肉無力。 自主神經(jīng)也稱植物神經(jīng)（交感、副交感神經(jīng)），分布在全身各器官，自主神經(jīng)病變表現(xiàn)包括

25、： 體溫調(diào)節(jié)和出汗異常； 消化系統(tǒng)癥狀：便秘、腸梗阻等； 泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：排尿障礙、尿潴留等； 心血管系統(tǒng)癥狀：直立性低血壓、暈厥、心衰、肺水腫等。,詳細詢問病史，對骨髓瘤的發(fā)病情況、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴隨其他疾病如糖尿病等情況。,感覺神經(jīng)病變,運動神經(jīng)病變,自主神經(jīng)病變,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,根據(jù)PN分級標準進行嚴重程度分級,NCI-CTC AE 4.0版本周圍神經(jīng)病變的分級,美國國立癌癥研究所常見不良事件標準（National Cancer Institutes Common Terminolo

26、gy Criteria for Adverse Events，NCI-CT-CAE）4.0版本給出了PN最新分級標準，對PN程度進行分級。,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,PN的診斷標準,1,明確的MM病史,2,診斷骨髓瘤疾病時或藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征,3,以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個方面中任何1項或1項以上異常：,感覺神經(jīng)檢查（痛覺、溫度覺、觸覺、振動覺等） 運動神經(jīng)檢查（肌力、踝反射、橈反射等） 自主神經(jīng)相關(guān)檢查（發(fā)汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等） 神經(jīng)電生理檢查中NCV有1項或1項以上減慢,中國醫(yī)師協(xié)會血液科

27、醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,預(yù)防是藥源性PN最有效的策略,目前已在臨床應(yīng)用于治療MM相關(guān)PN的預(yù)防措施包括：,補充維生素（B1、B6、B12、葉酸、維生素E等復(fù)合物） 補充鎂 增加膳食鉀攝入量 營養(yǎng)補充劑（魚油，-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油等） 應(yīng)用阿米福?。ò绷淄。?加強足部、雙下肢、上肢及手部護理等,調(diào)整藥物劑量、給藥時間及給藥方式,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,2015MMPN診療中國專家共識對沙利度胺劑量調(diào)整的推薦,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,TiPN若不及時調(diào)整劑量或停藥，會使癥狀加重且不可逆。,.,44,2015MMPN診療中國專家共識對提高硼替佐米治療耐受性的推薦,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.,提高硼替佐米耐受性的策略,調(diào)整用藥頻率,調(diào)整用藥劑量,調(diào)整給藥時間,調(diào)整給藥方式,萬珂說明書推薦對PN應(yīng)首先調(diào)整劑量,BiPN具有劑量依賴性并多數(shù)可逆，可嚴格遵照藥物說明書中的劑量調(diào)整方案改變硼替佐米用藥頻率或用藥劑量，使PN發(fā)生率和嚴重程度下降。,硼替佐米相關(guān)神經(jīng)痛或外周感覺及運動神經(jīng)病變劑量調(diào)整指