1、.,1,妊娠期合理用藥,.,2,引言,藥物具備二重性，恰當(dāng)用藥可以治愈疾病，反之，可以帶來危害。妊娠期女性處于一個(gè)特殊的生理階段，如果用藥不當(dāng)，對(duì)孕婦、胎兒、新生兒均可能產(chǎn)生不良影響，甚至導(dǎo)致胎兒畸形。自20世紀(jì)60年代初期的“反應(yīng)停事件”至今，不斷見到藥物致畸的報(bào)道，引起人們對(duì)妊娠期用藥產(chǎn)生恐懼，甚至有些妊娠期婦女有病需要用藥治療時(shí)亦不肯應(yīng)用，以致病情加重?？梢娙焉锲诤侠碛盟幱惺址e極的現(xiàn)實(shí)意義。,.,3,一、胎盤對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：,大多數(shù)藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，也能從胎兒體內(nèi)再轉(zhuǎn)運(yùn)回母體，其交換部位在胎盤絨毛的血管合體膜。但藥物本身的特點(diǎn)和母體胎兒循環(huán)中藥物濃度的差別是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

2、速度及轉(zhuǎn)運(yùn)程度的主要因素。 分子量小、脂溶性高、非結(jié)合的（未與血漿蛋白結(jié)合的）藥物容易通過胎盤；,.,4,二、胎兒藥物代謝的特點(diǎn),1、由于胎兒血液循環(huán)的特點(diǎn)： 藥物在胎兒的肝臟和腦部相對(duì)較多；胎兒缺氧時(shí)，腦血流量相對(duì)較多，藥物相對(duì)更加集中。 2、胎兒的藥物代謝特點(diǎn)：胎兒肝臟酶系統(tǒng)的功能不完善，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性僅為成人的1%。,.,5,3、藥物排泄：胎兒腎臟發(fā)育不全，腎小球?yàn)V過率低，藥物排泄緩慢，使藥物在血內(nèi)或組織內(nèi)半衰期延長(zhǎng)。 同時(shí)藥物經(jīng)胎兒腎臟排入羊水，使藥物進(jìn)入羊水腸肝的再循環(huán)。 因此，胎兒對(duì)藥物的解毒能力極低，其藥物排泄主要靠胎盤將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)回母體內(nèi)。,.,6,三、影響藥物對(duì)胎兒不良

3、影響的因素,1、藥物的性質(zhì)：是影響藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響的主要因素，如藥物的脂溶性及分子量等 脂溶性藥物的滲透性高，易于通過胎盤；而水溶性藥物的滲透性低不容易通過胎盤。 分子量大的藥物不容易通過胎盤，如肝素、胰島素等；分子量較小的藥物容易通過胎盤，如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥等。,.,7,2、用藥時(shí)的胎齡： 不同發(fā)育階段的胚胎及胎兒對(duì)藥物的敏感性不同。一般認(rèn)為：受精后兩周內(nèi)孕卵著床前后，藥物對(duì)胚胎的影響是“全”或“無”的 “全”表現(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)， “無”則為胚胎繼續(xù)發(fā)育不出現(xiàn)異常。,.,8,受精后3-8周（即停經(jīng)5-10周）為胚胎器官分化發(fā)育階段，胚胎細(xì)胞開始分化發(fā)育，此時(shí)，受到有害藥物

4、作用后，即可產(chǎn)生形態(tài)上的異常而形成畸形，此期被稱為“致畸高度敏感期”。 如神經(jīng)組織于受精15-25日，心臟于受精后20-40日，肢體于受精后24-46日最易受藥物影響。,.,9,受精后第九周至足月是胎兒各器官生長(zhǎng)發(fā)育、功能完善的階段，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的分化、發(fā)育和增生是在妊娠晚期和新生兒期達(dá)最高峰，在此期間受到藥物作用后，仍可對(duì)上述三系統(tǒng)造成影響。 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害還可表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重和功能行為異常等。,.,10,.,11,3、藥物的劑量及用藥持續(xù)時(shí)間： 藥物的效應(yīng)與劑量有很大關(guān)系，小量藥物有時(shí)只造成暫時(shí)性損害，而劑量較大時(shí)可造成胚胎死亡

5、。 用藥持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)及重復(fù)使用都會(huì)加重對(duì)胎兒的危害。,.,12,4、機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性： 藥物對(duì)機(jī)體的損害與機(jī)體的遺傳素質(zhì)有關(guān)。 同樣的藥物，對(duì)動(dòng)物與動(dòng)物，動(dòng)物與人之間有不同的影響。 不同的人因遺傳素質(zhì)不同，對(duì)藥物反應(yīng)不盡相同。如反應(yīng)停（thalidomide），人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。,.,13,三、美國(guó)FDA關(guān)于藥物在孕期的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：,美國(guó)食品和藥物管理局根據(jù)藥物對(duì)胎兒的致畸情況，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D、X 5個(gè)級(jí)別： A類：在人類有對(duì)照組的研究中，證明對(duì)胎兒無危害。包括多種維生素，孕期維生素制劑，但不包括大劑量維生

6、素制劑。,.,14,B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)胎仔無危害，但尚無在人類的研究；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有不良作用，但在人類有良好對(duì)照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。 C類：尚無很好的動(dòng)物試驗(yàn)或人類的研究，或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒有不良作用，但在人類尚缺乏可利用的資料。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類。,.,15,D類：已有證據(jù)證明對(duì)胎兒有危害，但在孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時(shí)，仍可使用。如苯妥英納、卡馬西平等。 X類：已證明對(duì)胎兒的危險(xiǎn)明顯大于任何益處。例如：治療痤瘡的異維甲酸，可致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管的多種畸形。,.,16,四、各類藥物在妊娠期的分級(jí)及應(yīng)用,1、抗生素類藥物： 青霉素類：為B類藥，毒性小，是對(duì)孕

7、婦最安全的抗感染藥物，包括廣譜青霉素如氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等其它-內(nèi)酰胺制劑。 、頭孢菌素類：B類藥。此類藥可通過胎盤，但目前無此類藥致畸的報(bào)道，在孕期血漿半衰期較非孕期短。孕期可用。,.,17,氨基糖甙類： 屬D類或C 類藥。此類藥物易通過胎盤，臍血藥物濃度明顯升高，對(duì)孕婦及胎兒有一定危害，孕期禁用或慎用。 大環(huán)內(nèi)脂類： 多為B類，因分子量較大，不易通過胎盤?？捎糜谇嗝顾剡^敏者和衣原體、支原體感染者。,.,18,四環(huán)素類：包括四環(huán)素(D)、土霉素(D)、強(qiáng)力霉素(D)、美滿霉素(D)等。 此類藥容易通過胎盤和進(jìn)入乳汁，為致畸藥。四環(huán)素?zé)晒馕镔|(zhì)可沉積于牙釉質(zhì)及胎兒骨骼，影響胎兒牙釉質(zhì)及

8、體格發(fā)育，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。當(dāng)孕婦腎功能不全時(shí)，可致孕婦急性脂肪肝，孕期禁用。 此類藥物在乳汁中濃度較高，哺乳期需權(quán)衡利弊使用或暫停哺乳。,.,19,氯霉素： 可通過胎盤并進(jìn)入乳汁，對(duì)骨髓有抑制作用，用于早產(chǎn)兒可引起“灰嬰綜合征”。孕期和哺乳期禁用。,.,20,喹諾酮類： 多為C類藥，包括吡哌酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等等。此類藥物作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，此類藥物對(duì)骨和軟骨有很強(qiáng)的親和力，可引起動(dòng)物不可逆的關(guān)節(jié)病，或影響胎兒軟骨發(fā)育，孕期禁用。,.,21,磺胺類：多為C類， 本類藥物易通過胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類無報(bào)道。 孕晚期應(yīng)用可使新生兒血小板減少、溶血性

9、貧血。同時(shí)還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥。 孕期慎用，分娩前禁用。,.,22,潔霉素類： 包括潔霉素、克林霉素等，為B類藥。 可通過胎盤并進(jìn)入乳汁，無對(duì)胚胎不良影響的紀(jì)錄，相對(duì)安全。,.,23,甲硝唑： 過去分類為C類。有報(bào)道1700例早孕婦女應(yīng)用后并未增加畸胎率，近來FDA已將其列為B類藥。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。 但替硝唑?yàn)镃類藥，孕期慎用。 奧硝唑：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無致畸性，但在妊娠婦女中無對(duì)照研究，慎用,.,24,2、 抗病毒類藥物： 病毒唑：即三氮唑核苷，為X類藥， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動(dòng)物應(yīng)用本品后，都出現(xiàn)致畸和殺胚胎作用

10、，孕期禁用。 本品在體內(nèi)消除很慢，停藥四周尚不能自體內(nèi)完全清除。,.,25,無環(huán)鳥苷：即阿昔洛偉，為B類藥。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報(bào)道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。 萬乃洛偉：B級(jí)； 更昔洛偉為C類 干擾素：孕期最好不用 拉米夫定、齊多夫定為C級(jí)，可用于孕期AIDS的治療。,.,26,3、抗結(jié)核藥： 異煙肼：為C類藥。 此藥脂溶性高，分子量低、幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，故容易通過胎盤，臍血中濃度高于母血。 但對(duì)4900名使用異煙肼的孕婦回顧性資料分析顯示其胎兒畸形率并未增加，目前認(rèn)為妊娠合并結(jié)核者可用。,.,27,利福平：C類藥。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)懷孕的大鼠及小

11、鼠應(yīng)用RFP，胎仔可出現(xiàn)脊柱裂和腭裂。但有報(bào)道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加。屬孕期慎用。但乳汁中藥物濃度低，哺乳期可用。 乙胺丁醇：B類藥。目前認(rèn)為本品對(duì)人類無致畸作用，孕期患結(jié)核時(shí)首選。,.,28,4、抗真菌藥 制霉菌素和克霉唑，均為B類藥，孕期可用； 咪康唑、氟康唑?yàn)镃類藥； 二性霉素B用于治療全身性霉菌感染，未見增加先天畸形的報(bào)道。 依曲康唑(C)缺乏在人類早期妊娠的研究,孕期慎用。 大劑量氟康唑可致動(dòng)物胎兒畸形，但無人類孕期致畸的報(bào)道。,.,29,5、鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥： 地西泮(D)：即安定。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用；人類有個(gè)例報(bào)道致腭裂及肢體畸形，但大樣本研

12、究未發(fā)現(xiàn)其致畸率增加。 由于胎兒排泄功能較差，安定及其代謝產(chǎn)物在胎兒血中的濃度較母體為高，且聚集在胎兒心臟較多，可引起胎心率減慢，還可引起新生兒高膽紅素血癥、肌張力降低及Apgar評(píng)分降低等。,.,30,巴比妥類(D)： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有致畸性； 孕婦長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，屬孕期慎用藥。 鋰鹽：過去認(rèn)為是致畸藥物，可引起嚴(yán)重心臟畸形及開放性神經(jīng)管畸形。1992年一項(xiàng)包括148例患者的研究表明，新生兒心臟畸形發(fā)生率為2.8%。現(xiàn)FDA將其分為D級(jí)。,.,31,抗抑郁藥： 三環(huán)類抗抑郁藥多為CD類藥，在早孕期用藥可能致畸，另外此類藥可引起體位性低血壓，減少子宮的血

13、流灌注。但有人調(diào)查100萬用過該藥的婦女，先天畸形的發(fā)生率并未增加。 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為BC類藥，不增加先天畸形的發(fā)生率。為孕期抑郁癥患者的首選藥物。,.,32,抗精神病藥： 氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的發(fā)生率，但分娩過程中應(yīng)用，應(yīng)注意對(duì)新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對(duì)新生兒肌張力的影響。,.,33,6、解熱鎮(zhèn)痛藥： 阿司匹林：CD級(jí)。 過去認(rèn)為可引起腭裂及心臟畸形，但大樣本研究證明早孕期應(yīng)用不增高致畸率。但孕晚期應(yīng)用，影響孕婦血凝并可致羊水過少、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉等。 有人觀察了66例自孕15周起使用小劑量阿司匹林的患者，并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管的副作用。認(rèn)為孕期小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用是安全

14、的。,.,34,撲熱息痛：為B類藥。對(duì)500余例的調(diào)查顯示，不增加胎兒先天畸形的發(fā)生率，亦無阿司匹林的副作用，相對(duì)安全 消炎痛、布洛芬：此2種藥物并不致畸，但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過少，消炎痛還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎。孕早中期為B級(jí)，孕晚期為D級(jí)。,.,35,麻醉性止痛藥： 嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級(jí)，但長(zhǎng)期大量使用時(shí)為D級(jí)；不增加致畸率，但能迅速透過胎盤屏障使胎兒成癮，產(chǎn)時(shí)應(yīng)用可對(duì)新生兒呼吸有抑制作用，應(yīng)在用藥4小時(shí)后結(jié)束分娩。,.,36,7、降壓藥： 硫酸鎂：安全，對(duì)胎兒無致畸作用。分娩前大量應(yīng)用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑

15、制，應(yīng)慎用。 肼屈嗪（肼苯達(dá)嗪）：為C類藥。動(dòng)物發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但在人類妊娠早期應(yīng)用本品未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。其降壓效果不穩(wěn)定，現(xiàn)妊娠期少用。,.,37,利血平：可通過胎盤產(chǎn)前應(yīng)用可致新生兒肌張力降低及鼻塞，產(chǎn)前不宜應(yīng)用。 甲基多巴：為B類藥：本品廣泛用于妊娠期高血壓的治療，尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有嚴(yán)重不良影響。 硝苯地平（心痛定）：C類藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，人類無報(bào)道，孕早期慎用。本品不降低子宮胎盤的血流灌注。但舌下含化可引起母親嚴(yán)重低血壓和胎兒抑制。,.,38,拉貝洛爾：C類藥。在人類中無致畸報(bào)道。口服不減少子宮胎盤血流灌注，但靜脈注射可致胎盤血流減少，孕期不宜靜注。 酚妥拉

16、明：為C類藥。孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者 硝普鈉：C類藥?？赏ㄟ^胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。,.,39,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：為高度可疑致畸藥?？梢鹛耗I臟畸形，腎毒癥及新生兒無尿，孕期禁用。 心得安：孕期長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動(dòng)過緩和低血糖，應(yīng)慎用。,.,40,8、利尿藥： 呋塞米（速尿）：C級(jí)，無致畸報(bào)道，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。 氫氯噻嗪：C類藥。無致畸報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂。,.,41,9、抗甲狀腺藥及碘制劑： 丙基硫氧嘧啶（PTU）：

17、為D類藥。與血漿蛋白結(jié)合率較高，可通過胎盤，為孕期甲亢首選藥。但人類應(yīng)用有致胎兒畸形的個(gè)案報(bào)道。乳汁內(nèi)濃度低，哺乳期可用。 甲硫氧嘧啶：為D類藥。易通過胎盤，孕期應(yīng)用副作用發(fā)生率為8%，現(xiàn)已少用。,.,42,他巴唑：D類藥。很少與血漿蛋白結(jié)合，能很容易得通過胎盤，可致胎兒畸形。 碘制劑：可通過胎盤，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒甲狀腺功能低下。 甲狀腺素及左甲狀腺素：為A類藥。不通過胎盤，對(duì)胎兒幾無影響。,.,43,11、激素類藥物： 己烯雌酚：為明確的致畸劑?？墒固荷称鞴侔l(fā)育異常，子代女嬰或在青春期發(fā)生宮頸透明細(xì)胞癌或陰道腺病。孕期禁用。 孕激素：黃體酮為D類藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類未發(fā)現(xiàn)。安宮

18、黃體酮及炔諾酮均為D類，為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用。,.,44,雄激素：可致女嬰外生殖器男性化。孕期禁用。 口服避孕藥：過去報(bào)道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。擴(kuò)大樣本后與對(duì)照組相比致畸率無顯著差異?，F(xiàn)在認(rèn)為只要是孕期不用即可。 。,.,45,米非司酮：催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報(bào)道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠。 毓婷：TERIS報(bào)道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發(fā)生率增加,.,46,12、抗凝藥物： 肝素、分子量大，不易通過胎盤，對(duì)胎兒幾乎無影響，孕期可用。 華法令：D類，可致畸。分子量小，可通過胎盤，早孕期應(yīng)用約15-25%致畸，孕中晚期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)

19、育遲緩及凝血機(jī)制異常。,.,47,13、降糖藥物： 胰島素：分子量大，不易通過胎盤，對(duì)胎兒影響小，孕期首選。 口服降糖藥：可通過胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖。,.,48,14、預(yù)防接種： 幾乎所有的免疫接種制劑均被FDA劃為C類。孕婦及接種后3個(gè)月內(nèi)可能妊娠的婦女不應(yīng)接種活病毒疫苗和活菌苗。 乙型肝炎滅活疫苗：C類?，F(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。,.,49,甲肝滅活疫苗：C類。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見不良影響，對(duì)胎兒安全性的研究未見報(bào)道。 狂犬病疫苗：C類。現(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，有報(bào)道，孕期使用本疫苗后未見新生兒畸形率增加。妊娠期用于接觸后的預(yù)防接種不是禁忌。,.,50,風(fēng)疹病毒疫苗：C類。為活疫苗。孕期及孕前3個(gè)月應(yīng)避免接種。但對(duì)于接種本疫苗后3個(gè)月內(nèi)妊娠者，不必常規(guī)終止妊娠，在對(duì)患者詳細(xì)解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續(xù)觀察。 如果孕期有下列傳染病風(fēng)險(xiǎn)者，