1、抗高血壓藥Antihypertention drugs,第27章,第一節(jié) 概述一、血壓和高血壓,血壓 影響血壓形成的因素 血壓=輸出量 x 總外周阻力 心輸出量：心率、心肌收縮力、回心血量等 外周阻力：血管的緊張度以及血液的粘滯度等 血壓的主要生理調(diào)節(jié)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 血管內(nèi)皮松弛因子-收縮因子系統(tǒng),高血壓 指在安靜靜息狀態(tài)下，動脈血壓持續(xù)高于正常范圍,即： 收縮壓18.7kPa(140mmHg) 和/或 舒張壓12.0kPa(90mmHg)。 分型 原發(fā)性高血壓 占90%， 原因未明, 對癥治療 繼發(fā)性高血壓 占510%，病因明確, 對因治療 如腎A狹窄、腎炎

2、、嗜鉻細胞/內(nèi)分泌疾病、腦部炎癥、腫瘤、外傷、妊娠等,二、預后與危害 可并發(fā)心肌肥厚和心力衰竭 最終導致腦、心、腎的損害 為腦卒中和冠心病等的危險因素,三、抗高血壓藥物治療目的 控制血壓，使血壓降至理想血壓范圍內(nèi) ( 140/90 mm Hg) 減輕或消除癥狀 改善病人生活質(zhì)量 減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥的發(fā)生 降低病死率，延長生命,四、抗高血壓藥作用機理與分類,針對高血壓發(fā)生的病理生理機制，藥物主要從以下環(huán)節(jié)發(fā)揮作用 降低血容量 降低交感神經(jīng)活動 減弱腎素-血管緊張素-醛固酮 擴張血管,抗高血壓藥物分類,分類 利尿藥：氫氯噻嗪 交感神經(jīng)抑制藥 影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物 血管緊張素I轉(zhuǎn)

3、化酶抑制藥（ACEI）：卡托普利等 血管緊張素受體（AT1）阻斷藥：氯沙坦等 Ca2+通道阻滯藥 硝苯地平等 血管擴張藥 直接舒張血管藥 肼屈嗪、硝普鈉 鉀通道開放藥 吡那地爾等,一、利尿藥 抗高血壓作用機理 初期降壓 與其排Na+利尿使血容量減少有關(guān)。 長期降壓 因排Na+使細胞內(nèi)Na+降低，通過Na+-Ca2+交換機制，使胞內(nèi)Ca2+減少 降低血管平滑肌對血管收縮劑的反應性 誘導動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì),第二節(jié) 常用抗高血壓藥,各類利尿藥降壓特點和應用 中效利尿藥 抗高血壓以噻嗪類利尿藥為主 特點 降壓緩慢、溫和、持久 可增強其它類降壓藥的降壓作用 消除其它降壓藥引起的水Na+潴留副作用 長期

4、應用不發(fā)生耐受性,缺點 大量久用可致高脂血癥，降低血K+，Na+，Mg2+ 增加尿酸和腎素活性 降低糖耐量 應用 常作為“基礎(chǔ)降壓藥”，與其它降壓藥合用，治療中、重度高血壓。單用可治療輕度高血壓,高效利尿藥 利尿作用強，不降低腎血流量 副作用大 僅短期用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。,吲達帕胺 Indapamide,新型非噻嗪類利尿藥 作用特點 利尿、直接擴張血管(阻滯鈣離子內(nèi)流)、降低血管對縮血管物質(zhì)的反應性而降壓 促進血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF 抗心肌肥厚 口服吸收完全,生物利用度較高不引起脂質(zhì)代謝紊亂 可致血糖、尿酸升高, 血鉀降低 用于輕、中度高血壓, 尤其伴高血脂者,二、腎

5、素血管緊張素系統(tǒng)降壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors，ACEI,卡托普利（Captopril, 巰甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 賴諾普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,血管 緊張素,血管 緊張素,BP,醛固酮 ,心室重構(gòu) 血管重構(gòu),血管緊 張素原,腎素,緩激肽,ACEI的藥理作用及機理 舒張血管，降低血壓 降壓機理 抑制循環(huán)中RA

6、AS 減少血管緊張素的生成,降低外周阻力及醛固酮分泌 抑制局部組織中RSSA 減少NE釋放，降低交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的作用。 減少緩激肽（BK）的降解 擴張血管,降壓特點 降壓時不伴有心率 可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁增厚與心肌細 胞增生肥大 不易引起脂質(zhì)代謝障礙 可糖尿病、腎病、腎實質(zhì)性損害患者腎小球的損傷 能提高高血壓病人生活質(zhì)量，降低死亡率 應用 各型高血壓，尤其是腎性高血壓； 難治性心衰,臨床評價 可較好改善高血壓病患者生活質(zhì)量 可減少與高血壓并發(fā)腦卒中 可提高心力衰竭患者的生存率 作用于腎小球出球微動脈，減少蛋白漏出，故可治療和預防蛋白尿 可減少糖尿病的蛋白尿，改善胰島素抗性，有助于

7、糖尿病高血壓治療 能改善左心室的“重構(gòu)”，提高生存率 降壓的同時可使心室肥厚逆轉(zhuǎn)。,不良反應 低血壓（2%）：應從小量開始 刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs所致 高血K+、血管神經(jīng)性水腫 腎功能受損，腎血管狹窄者更甚，腎功能不全者慎用 含SH化學結(jié)構(gòu)的ACEI可引起皮疹、味覺、嗅覺缺損、白細胞缺乏等,ACEI是抗高血壓藥物治療的一個重大進步！,（二）AT1 受體阻斷劑Antagonists of angiotensin receptor,血管緊張素受體（AT） 分型：AT-1和AT-2。 與G 蛋白相關(guān)的AT-1受體介導Ang的血管收縮、促腎上腺分泌和釋放兒茶酚胺、醛固酮并影響水鹽代

8、謝等作用； AT-2受體功能還不完全清楚。,AT1阻斷藥的特點 選擇性強 不影響ACE介導的激肽的降解 不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫 對AT效應的拮抗作用更完全,洛沙坦 （losartan 科索亞）,作用有高度選擇性和特異性； 口服吸收迅速，生物利用度為33%，半衰期為2小時 而代謝活性產(chǎn)物半衰期為6-9小時； 主要在肝臟代謝，大部分隨膽汁排泄，部分隨尿排出;,1. 降血壓： 選擇性阻斷AT受體拮抗Ang的血管收縮、 醛固酮釋放、心肌和血管平滑肌增殖 2 .不降低腎小球濾過率甚至升高，更好腎臟保護作用 3 .促進尿酸排泄：對痛風性高血壓好,【藥理作用】,【臨床應用】,1、各型高血壓： 降壓特點：

9、1）口服起效快，作用維持久： 24h平穩(wěn)降壓，36周后達最大效應 2）不良反應較ACEI少： 較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫； 2、充血性心力衰竭：改善左心室肥厚 ； 【不良反應】眩暈、低血壓、皮疹、高血鉀。,三、受體阻斷藥,代表藥：普萘洛爾 Propranolol 降壓作用特點 動脈壓，1520% 不引起體位性低血壓 腎素分泌 不易產(chǎn)生耐受性,降壓機制 阻斷受體通過以下環(huán)節(jié)引起降壓 抑制心收縮力和減慢心率，心輸出量BP 抑制腎素分泌 外周交感神經(jīng)活性：阻斷突觸前膜的2受體抑制NA釋放的正反饋NA釋放 中樞降壓作用 以上存在多種降壓機制，在某種疾病發(fā)病過程中，可能是某種機制起主導作用,降壓作用特

10、點 口服起效緩慢(需數(shù)周） 降壓作用溫和（與thiazides相似) 不引起體位性低血壓 長期應用不易產(chǎn)生耐受性 長期用藥不可驟然停藥，應逐漸減量（10-14d),臨床應用 輕、中度高血壓 輕度: 口服單用（一線藥物） 中、重度高血壓 利尿藥，+血管擴張藥, +ACEI/ARB 高腎素型高血壓 心排出量偏高型高血壓 伴心動過速、心絞痛、心律失常、腦血管病的高血壓療效較好 不作為老年性高血壓患者首選 因常合并心衰，慢阻肺，外周血管等疾病,禁忌證 心衰 竇性心動過緩 房室傳導阻滯 支氣管哮喘 外周血管痙攣性疾病 注意事項 能延長Insulin降血糖持續(xù)時間 長期應用可血甘油三酯 小劑量開始用藥，每

11、天不超過300mg；不能驟然停藥，應首先逐漸減量.,其他-blockers,拉貝洛爾Labetalol: 、 -blockers 降壓時血管擴張，外周阻力明顯下降 容易發(fā)生直立性低血壓 卡維地洛 Carvedilol 非選擇性blockers 具有血管擴張性能 (與阻斷1有關(guān)),四、鈣拮抗藥,抗高血壓常用二氫吡啶類 作用機制 基本作用是抑制細胞外Ca+內(nèi)流 阻滯L型電壓依賴性鈣通道胞內(nèi)Ca2+舒張小動脈 明顯抑制血管對NA及血管緊張素的反應性（高血壓大鼠） 抑制內(nèi)皮素誘導的腎血管的收縮 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,抗高血壓優(yōu)點 血壓越高，降壓效果越明顯；對正常人無降壓作用 選擇性擴張小A，主要外周血管阻力

12、和后負荷 不降低心、腦、腎血流量，適合合并有以上臟器病變的高血壓患者 預防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；可保護缺血心肌 降壓同時不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝 耐受性好，內(nèi)在性利尿作用；抗動脈粥樣硬化作用 適合老年性高血壓病人：此類病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動脈順應性的降低,抗高血壓缺點 反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用blockers，ACEI/ARBs可減輕此反應，并增加其降壓作用; Nifedipine的擴血管作用較強，故常有頭痛，面部潮紅等;,硝苯地平（Nifedipine 心痛定）,作用特點 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h 降壓同時不降低

13、重要器官血流量 可逆轉(zhuǎn)高血壓患者心肌肥厚，對缺血心肌有保護作用 不引起脂質(zhì)代謝與葡萄糖耐量改變 舒張血管，反射性引起心力、心率、腎素（加用受體阻斷藥）,臨床應用 輕、中、重度高血壓 血壓波動大：降壓急劇，持續(xù)時間短，對重要臟器影響大 建議使用其緩釋劑或控釋劑 不良反應 血管舒張頭痛、頭暈、臉部潮紅 心悸，踝部水腫,第二代：多為二氫吡啶類,尼群地平、尼索地平、氨氯地平、非洛地平 第二代優(yōu)點： 對血管平滑肌的選擇性更強。 長效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓所引起的交感神經(jīng)活性增強的不良反應。 抗動脈粥樣硬化的作用更強。,尼群地平（nitrendipine） 對血管平滑肌選擇性較高，對心臟作用弱，

14、增加冠脈流量，適于各型高血壓。 尼索地平（nisoldipine） 選擇性舒張冠狀血管 硝苯地平 410倍，增加冠脈側(cè)枝循環(huán)和冠脈流量，對心率及心肌收縮力的影響極小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。 氨氯地平（amlodipine） 長效，血管選擇性高，對心率、房室傳導及心肌收縮力均無明顯影響，t1/23050h，口服一次維持24h。,一、抗去甲腎上腺素能神經(jīng)藥 中樞性抗高血壓藥：可樂定等 神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥：利血平、胍乙啶等 腎上腺素受體阻斷藥 受體阻斷藥：普萘洛爾等 受體阻斷藥：酚妥拉明、酚芐明等 1受體阻斷藥：哌唑嗪等 和受體阻斷藥：拉貝洛爾,第三節(jié) 其它抗

15、高血壓藥,一、抗去甲腎上腺素能神經(jīng)藥,（一）中樞性抗高血壓藥 可樂定 Clonidine 甲基多巴 Methyldopa 莫索尼定 Moxonidine,可樂定 Clonidine,咪唑啉類衍生物 藥理作用 降壓作用 口服吸收良好，起效快 降壓效力中等偏強 中樞鎮(zhèn)靜作用 輕度直立性低血壓 久用腎血流量降低水鈉潴留耐受性 促進內(nèi)源性阿片肽釋放：擴管，BP 中樞鎮(zhèn)靜、抑制胃腸運動和分泌作用,降壓作用機制,中樞機制 延腦孤束核次一級抑制性神經(jīng)元突觸后膜2受體 延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端I1-咪唑啉受體,外周交感神經(jīng)活性,血壓,外周機制 激活外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜2受體,NA釋放,血壓,增強交感神經(jīng)末梢NA

16、釋放 的負反饋調(diào)節(jié),應用 中度高血壓 口服 重度高血壓 +利尿藥 高血壓危象 靜脈點滴 嗎啡類藥物所致戒斷癥狀,1-blockers 哌唑嗪 prazosin 特拉唑嗪 terazosin 多沙唑嗪 doxazosin,（四）腎上腺素受體阻斷藥 1受體阻斷藥-哌唑嗪prazosin,藥理作用特點 高度選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜1受體,舒張小動脈和靜脈 對突觸前膜2受體無作用,不影響其負反饋功能 降壓時不引起心率加快，對心排出量無明顯影響 對腎血流量和腎小球濾過率無影響，不影響腎素分泌, 可應用于腎功不全,問題:為什么降壓作用優(yōu)于酚妥拉明等受體阻斷劑?,選擇性阻斷突觸后膜1受體,外周小動脈擴張,突觸后膜1受體阻斷,臨床應用 適用于中度高血壓及并發(fā)腎功能不良者 不良反應 一般反應 鼻塞、口干、嗜睡等 首劑效應 部分病人首次給藥出現(xiàn)嚴重體位性低血壓，出現(xiàn)頭痛、心悸、出汗、甚至暈厥等癥狀。 避免方法：首次劑量減為0.5 mg并在臨睡前服用。,肼屈嗪（Hydralazine, 肼苯噠嗪）,特點 擴張小動脈, 中效降壓藥，適用于中度高血壓 可誘發(fā)心絞痛發(fā)作 大劑量可導致全身性狼瘡樣綜合征400mg/日， 發(fā)生率1020%,二、直接血管的藥物,三、鉀通道開放劑,激活平滑肌細胞的