1、摘要：老年癡呆癥(alzher s disease，AD)是老年慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知障礙為主要林爽癥狀。隨著社會(huì)老年人口的增加、AD發(fā)病率的增加，對(duì)癡呆的國際研究也越來越深入，如下介紹了AD的相關(guān)概念、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展。關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病治療劑阿爾茨海默病(老年癡呆，ad)是老年癡呆最常見的原因。1907年以德國精神和神經(jīng)解剖學(xué)家A lo is Alzheimer命名。老年人常見的這種疾病是進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶能力損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。據(jù)調(diào)查，隨著認(rèn)知和記憶功能持續(xù)惡化，日常生活能力進(jìn)行，出現(xiàn)了各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。老年多病，潛在疾病，經(jīng)過緩慢，

2、不可逆轉(zhuǎn)，臨床智能損傷為主。主要病理特征是細(xì)胞外空間b-淀粉樣蛋白沉積形成的老年性斑點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化t a u蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)突觸連接的喪失。成語目前，AD已成為導(dǎo)致人類死亡的第四大疾病，嚴(yán)重影響著老年人的身體和心理健康和生活質(zhì)量。在易感人群中，阿爾茨海默病會(huì)引起很多家庭社會(huì)問題，因此早期研究、早期預(yù)防和控制、大癥狀治療具有重要意義。近年來隨著老年人神經(jīng)生化、生理學(xué)、藥理學(xué)等方面的研究，對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究和治療也有了新的進(jìn)展。1病因：AD的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是以下： 膽堿能假說。淀粉樣蛋白()沉積；氧化應(yīng)激和自由基損傷；炎癥機(jī)制。其中淀粉樣蛋白沉積被認(rèn)為是更重要的發(fā)病因素。隨

3、著分子生物學(xué)技術(shù)的滲透，對(duì)AD的分子機(jī)制也有了進(jìn)一步的了解。以下是目前比較廣為人知的AD的發(fā)病概述。1.1淀粉樣蛋白()沉積1.1.1 淀粉樣蛋白(-淀粉樣蛋白，A)是硒化合物(SP)的主要成分，沉積可能是所有因素對(duì)AD的共同途徑。據(jù)悉，A 的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，其具體機(jī)制包括破壞細(xì)胞內(nèi)Ca的正常狀態(tài)，促進(jìn)自由基的生成，減少k通道的功能，增加炎癥細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增加大腦興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等，A 引起的慢性炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷的主要途徑，在該機(jī)制中，老年性斑點(diǎn)周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物起著主要作用?？捎眯詀寡聚體是AD的病理

4、學(xué)基礎(chǔ)之一，現(xiàn)在指a的是a單體沉積，沒有什么毒性，也存在于正常老年人的大腦中，a單體通過胰島素作用排出細(xì)胞外，a排出細(xì)胞外的老化，a排出細(xì)胞外。斑塊不是疾病的原因，而是細(xì)胞外存在的垃圾。AD患者的a由于基因和環(huán)境作用，a單體的肽鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，形成可溶性a寡糖。聚集在軸突上，影響突觸傳遞和突觸可塑性，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，與膽堿能神經(jīng)元受體和胰島素受體結(jié)合，或通過某種機(jī)制直接損傷線粒體功能?？扇苄詀寡糖是實(shí)際神經(jīng)毒性物質(zhì)，是AD的病理基礎(chǔ)。1.1.2 T型(tau)微管結(jié)合蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)AD的主要腦病理變化為NFT和SP，前者與AD林爽癡呆癥狀相關(guān)。NFT的主要成分是一對(duì)

5、雙螺旋絲般的結(jié)構(gòu)(PHF)，形成凝聚異常磷酸化的tau蛋白。如果tau蛋白發(fā)生高磷酸化、異常糖化、異常糖化及泛素蛋白化，tau蛋白就會(huì)失去對(duì)穩(wěn)定微管的束縛，神經(jīng)纖維退化，產(chǎn)生AD。tau蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD的早期，由于大部分患者腦脊液中的tau蛋白在增加，因此定量測(cè)定腦脊液中的tau蛋白可能是AD早期診斷的有用指標(biāo)。NFT的形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要與tau蛋白的異常高度磷酸化發(fā)生有關(guān)，病理上，某些蛋白激酶活性增強(qiáng)，或一種磷酸水解活性減弱，AD患者tau蛋白異常高磷酸化，自發(fā)聚集到phfs (paired helical filaments)形成NFTs期間，由于微管的畸變變性，營養(yǎng)物質(zhì)不能正

6、常傳遞，神經(jīng)元1.2膽堿能假說DEUTSCH等在20世紀(jì)70年代初期通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了膽堿能與記憶的形成和儲(chǔ)存有關(guān)的事實(shí)。在1976-1977年三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)AD患者的新皮層和海馬中乙酰化物膽堿(Ach)神田理江酶膽堿乙?；镛D(zhuǎn)移酶(Ach l)的活性下降。研究結(jié)果表明，AD患者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶(ach)活性及Ach的合成、釋放和膽堿攝取等各種膽堿能系統(tǒng)的功能有缺陷。從形態(tài)學(xué)上看，廣告患者的紀(jì)寧神經(jīng)核(NBM)神經(jīng)元有嚴(yán)重的缺失和退行性變化(NBM是膽堿能神經(jīng)元的主要分布區(qū)域)。1988年WH ITEHOU SE等使用放射自發(fā)展技術(shù)，AD患者大腦皮層尼古丁乙酰膽堿結(jié)

7、合部位數(shù)量明顯減少。大腦基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)最容易受損，隨著疾病的進(jìn)行，大腦中90%的乙酰膽堿能神經(jīng)元被破壞，減少程度與患者的認(rèn)知能力下降有很大關(guān)系，提高大腦的Ach水平可以提高患者的記憶力和認(rèn)知能力。1.3氧化應(yīng)激與自由基損傷氧化壓力隨著體內(nèi)自由基和氧化防御系統(tǒng)的不平衡發(fā)生，成為與衰老相關(guān)的各種退化疾病的重要病理生理基礎(chǔ)。氧需要細(xì)胞代斯過程中產(chǎn)生的超氧自由基會(huì)損傷腦組織，促進(jìn)腦細(xì)胞的老化和死亡。自由基還會(huì)破壞細(xì)胞染色體，扭曲21號(hào)染色體，引起AD。另一項(xiàng)研究表明，大腦中的微小膠質(zhì)細(xì)胞可以與凝集相結(jié)合，釋放自由基，吞噬()。正常情況下，只有少量凝集物質(zhì)可以輕易地冷卻去除，而膠質(zhì)細(xì)胞在病態(tài)情

8、況下很難去除許多凝集組成的淀粉樣蛋白(AP)。膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，不斷釋放自由基，試圖清除AP，但過量釋放自由基會(huì)損傷大腦，導(dǎo)致更多粘連，進(jìn)而導(dǎo)致惡性循環(huán)。1.4炎癥機(jī)制在廣告進(jìn)行中炎癥反應(yīng)的作用繼續(xù)受到關(guān)注的AD患者的大腦中持續(xù)存在慢性炎癥反應(yīng)，可能成為其他病理特征形成和發(fā)展的原因。流行病學(xué)研究表明，長期服用鄭智薰類固醇性消炎藥(NSADs)的人，AD的發(fā)病率明顯降低。AD患者的炎癥反應(yīng)可能是大腦的慢性炎癥。AD患者沒有急性炎癥特有的腫脹熱疼痛癥狀，但因?yàn)樵贏D患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了急性反應(yīng)蛋白和炎癥性細(xì)胞因子。免疫學(xué)研究表明，大量補(bǔ)體存在于AD的病變內(nèi)部，但正常血液循環(huán)中的補(bǔ)體沒有通過血液腦屏障，病

9、變中存在的這種補(bǔ)體可能來自大腦。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，注射相關(guān)肽的AD動(dòng)物模型誘導(dǎo)了微小膠質(zhì)細(xì)胞的C3生成，表明該大腦中補(bǔ)體的來源主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和微膠質(zhì)細(xì)胞。激活的膠質(zhì)細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，引起非特異性炎癥細(xì)胞浸潤，慢性炎癥，損傷神經(jīng)系統(tǒng)。這些細(xì)胞包括各種細(xì)胞因子、補(bǔ)體及其激活物質(zhì)、IL- 1、IL- 3、IL- 6、腫瘤壞死因子、一氧化氮(NO)、單核細(xì)胞趨化因子等這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)是對(duì)沉積的正常免疫反應(yīng)，對(duì)消除有重要作用。2治療藥物2.1 A分泌酶抑制劑痣是AD的特征性病理變化，其核心成分是大腦中的沉積。減少生成或促進(jìn)分解是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)的AD治療的關(guān)鍵。這方面的治療方法大部分處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，部分已

10、進(jìn)入二期及二期臨床。包括： 分泌酶和分泌酶抑制劑； 絮凝抑制劑和分解促進(jìn)劑；免疫治療。主要包括減少分泌酶抑制劑(betas-secretase inhibitors)和分泌酶抑制劑(gamma-secretase inhibitors)等a生成制劑。增加胰島素受體光敏劑(rosiglitazone，rosiglitazone)等a分解劑。低聚糖絮凝劑減少，抑制a增粘劑如免疫治療劑，疫苗和金屬作用劑。2.2谷氨酸受體阻斷劑谷氨酸能量系統(tǒng)與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)，是除膽堿能系統(tǒng)外的另一個(gè)廣告治療對(duì)象。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，興奮性谷氨酸可以通過神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)死于神經(jīng)元興奮性中毒，形成AD病理等老化盤和神經(jīng)源纖維纏結(jié)。

11、因此，阻斷谷氨酸受體對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。鹽酸美金剛是2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)的中等程度的友好、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。突觸間谷氨酸鹽水平上升時(shí)發(fā)生的NMDA受體的病理活性被阻斷，但對(duì)生理作用沒有太大影響，因此可以防止神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，在生理水平上谷氨酸能恢復(fù)神經(jīng)元的傳遞。直接刺激多巴胺受體，促進(jìn)多巴胺的釋放。該產(chǎn)品經(jīng)口服吸收良好，可以自由通過血腦屏障，主要由腎臟清除可以損傷或誘導(dǎo)CYP酶，藥物之間的相互作用很小。必須指出，美金剛是歐洲和美國兩種能夠治療重癥患者AD等各種重癥病例的藥物之一(另一種藥物是多奈皮制)，使用時(shí)從低劑量逐漸增加到治療量。2.3膽堿能抑制劑中樞

12、膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，乙酰膽堿是促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)元的退化是引起癡呆的重要病理因素。促進(jìn)膽堿能酶的認(rèn)識(shí)知道的作用主要由三種方法組成，即注射乙酰膽堿前體，直接增加可用的乙酰膽堿濃度。為了阻斷乙酰膽堿分解，通過膽堿酯酶抑制劑間接增加乙酰膽堿濃度。通過突觸后受體激動(dòng)劑激活突觸后膽堿能受體。由于氯化膽堿和卵磷脂的第一途徑不理想，第三途徑的藥物還在開發(fā)中，目前膽堿酯酶抑制劑正在臨床上使用。目前臨床用于AD治療的主要藥物包括多奈哌齊(dodes il，arises pt)、卡瓦汀(rivastigmine，Exelon)、加蘭他明(galantamine，Reminyl)和司托辛a。#2.4抗氧化劑神經(jīng)細(xì)胞膜含有很多容易氧化的多聚不飽和脂肪酸。在老化過程中，腦組織的物質(zhì)和能量代斯異常產(chǎn)生了很多自由基，損害了線粒體，成為AD的重要因素，抗氧化劑和自由基清除劑保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受-淀粉樣蛋白(aa)的神經(jīng)毒性效應(yīng)。用于AD治療的抗氧化劑主要是維生素e和絲氨酸。2.5抗炎藥物由于廣告患者的大腦中有微膠質(zhì)增生，炎癥免疫反應(yīng)的變化可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性、神經(jīng)細(xì)胞變形、癡呆的林爽癥狀等()。因此，他們主張使用鄭智薰類固醇消炎