1、2016乙型肝炎流行現(xiàn)狀,海南瓊島醫(yī)院肝病中心,1,1,全球及我國的乙肝流行概況 乙型肝炎的流行病學(xué) 乙肝病原學(xué)及其危害 我國乙肝的免疫預(yù)防 關(guān)于成人乙肝的免疫預(yù)防,2,2,乙型病毒性肝炎,乙型病毒性肝炎(Viral Hepatitis B,乙肝)是由乙型肝炎病毒（ Hepatitis B Virus, HBV）引起的、以肝臟為靶器官、并可引起多種器官損害的、主要經(jīng)血傳播的傳染病。 乙肝的傳染源主要是急性和慢性乙肝病人及 HBsAg/HBV 攜帶者。 主要傳播途徑有母嬰傳播、血液傳播和性傳播。 未免疫/未感染人群對(duì)HBV普遍易感。,3,一、全球及我國的乙肝流行概況,4,2002年中國前10位傳

2、染病死亡數(shù),病毒性肝炎 結(jié)核病 腹瀉病 淋病 麻疹 傷寒 梅毒 瘧疾 腎綜合征出血熱 猩紅熱,658 185 500 181 454 595 159 422 58 341 54 064 53 420 32 977 31 371 14 369,2002年中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,傳染病,每年死亡數(shù),5,全世界前10位傳染病死亡數(shù)(2000),疾病 1. 下呼吸道感染 2. 艾滋病 3. 腹瀉病 4. 結(jié)核病 5. 瘧疾 6. 麻疹 7. 乙型肝炎 8. 百日咳 9. 新生兒破傷風(fēng) 10.腸道寄生蟲病,每年死亡數(shù) 350萬 300萬 220萬 200萬 100-3

3、00萬 88.8萬 75萬 35.5萬 30萬 13.5萬,來源: CDC, WHO, UNICEF, UNAIDS,6,乙肝病毒感染呈全球性分布,全球60億人口,20億人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3.85億，占全球人口6%，其中亞洲占2/3 ，中國占1/3,25%40%最終將死于肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis 19(8):290-292,我國是HBV感染高流行區(qū)，面臨HBV感染的嚴(yán)重威脅。,8,我國乙肝的血清流行概況,我國1992年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，人群HBsAg攜帶率為9.75%(約1.2 億)，人群HBV總感染率為57.6

4、3%。 2004年用2002年?duì)I養(yǎng)調(diào)查血清HBsAg攜帶率檢測結(jié)果為9.09。 2006年乙肝血清學(xué)流調(diào)結(jié)果：人群HBsAg攜帶率為7.18（9300萬），較1992年顯著降低，1992年以后出生兒童降低更為顯著。,9,全世界慢性HBV感染地域分布,HBsAg 地方性流行,8%高(占全世界人口45%),2%7%中(占全世界人口43%),2%低(占全世界人口12%),10,全球乙肝病毒流行狀況,11,11,二、乙型肝炎的流行病學(xué),12,乙肝傳播及預(yù)防,No Transmission of HBV -Food 乙肝免疫的目的是預(yù)防慢性乙肝病毒感染，策略包括： 新生兒常規(guī)免疫 大年齡兒童、青少年免疫

5、 成人的高危人群免疫.,37,37,目前已投入市場的CHO表達(dá)重組乙肝疫苗,據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，全球有10幾個(gè)國家生產(chǎn)CHO表達(dá)重組乙肝疫苗并廣泛應(yīng)用于多個(gè)國家。 CHO表達(dá)的乙肝疫苗占據(jù)了歐洲市場（法國巴斯德研究所Gen Hevac B、以色列 Bio-Technology General公司的Bio-Hep-B、瑞士的Hepreeombe，英國Hepagene，加拿大Betagen等）。 中國CHO乙肝疫苗 已于1992年正式生產(chǎn)并廣泛應(yīng)用。 國外CHO乙肝疫苗大都帶有preS抗原（特別適用于無或低應(yīng)答者及需要快速保護(hù)的高危人群），而國內(nèi)疫苗僅含S抗原。 在現(xiàn)有的安全性記載中，CHO表達(dá)的產(chǎn)物

6、的安全性很好。在已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床或生產(chǎn)的動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的乙肝疫苗的使用中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。,38,發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì),哺乳動(dòng)物細(xì)胞已成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)，這種局面仍將持續(xù)并且其所占比例有逐年擴(kuò)大趨勢(shì)。 從2000年以后FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物來看，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受到FDA和各大制藥公司的重視。 FDA在2000年-2004年批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物，用酵母表達(dá)的有2種，用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品只有4種，而通過動(dòng)物細(xì)胞(主要為CHO細(xì)胞）培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術(shù)產(chǎn)品則有22種。,39,發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì),美歐國家之所以在生物制藥領(lǐng)域遙遙領(lǐng)先，最主要的原因就是其哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)和生產(chǎn)的產(chǎn)品

7、是其生物制藥的主力軍，我國生物制藥與歐美國家的主要差距就是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品寥寥無幾（大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品占絕對(duì)統(tǒng)治地位，已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品只有EPO、乙肝疫苗等少數(shù)幾種）。 中國部分專家對(duì)CHO認(rèn)識(shí)與限制(?),40,我國乙肝控制策略,普及乙肝疫苗預(yù)防接種 新生兒、兒童 成人高危人群 控制乙肝病毒傳播 傳染病防治法和獻(xiàn)血法 加強(qiáng)對(duì)介入性醫(yī)療器械的管理 使用一次性注射器具 依法加強(qiáng)準(zhǔn)入和監(jiān)管，規(guī)范診療服務(wù)行為 建立健全乙肝監(jiān)測系統(tǒng) 加強(qiáng)宣傳教育，增強(qiáng)全民乙肝防治意識(shí) 加強(qiáng)衛(wèi)生監(jiān)督執(zhí)法,41,41,我國乙肝疫苗免疫歷程,1992年：新生兒HepB納入兒童計(jì)劃免疫管

8、理 2002年：新生兒HepB納入兒童計(jì)劃免疫 2005年：新生兒全部免費(fèi)接種 2006年：發(fā)布20062010年全國乙肝防治規(guī)劃，明確我國HepB接種對(duì)象：主要是新生兒；其次為幼兒和高危人群 2009年：15歲以下兒童乙肝 2010年：孕產(chǎn)婦篩查，HBIG？ 2011年：成人重點(diǎn)人群免疫,42,42,43,20062010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃總體目標(biāo),采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護(hù)新生兒和重點(diǎn)人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài); 至2010年使我國人群乙肝發(fā)病率和乙肝表面抗原攜帶率有顯著下降; 降低由乙肝引發(fā)的肝硬化和肝癌的死亡率.,43,關(guān)于成人乙肝的免疫預(yù)防,44,中

9、國成人乙型肝炎免疫預(yù)防技術(shù)指南,2016,45,20ug重組乙肝疫苗（CHO細(xì)胞),快速陽轉(zhuǎn) 大于95%的接種者可獲得血清學(xué)保護(hù) 持久的保護(hù)作用 對(duì)低無應(yīng)答有效 三年有效期 不含硫柳汞，使用更安全 預(yù)防接種工作規(guī)范中唯一指定用于母嬰阻斷,46,關(guān)注成人接種,HBsAg攜帶率和傳播方式轉(zhuǎn)變 HBsAg攜帶率：1-4歲 1%，5-14歲為2.42%；成人8%以上 傳播方式：20世紀(jì)以母嬰傳播為主（占我國HBV傳播方式約40%-60%）；現(xiàn)在HBV水平傳播較為突出 盡管全國15歲兒童 HBsAg攜帶率明顯下降，但成人HBsAg攜帶率仍然很高，對(duì)成人中高危人群實(shí)施預(yù)防接種是降低 HBV 感染率和發(fā)病率

10、，減少疾病負(fù)擔(dān)的重要策略。,47,接 種 對(duì) 象,所有未接種或者未全程接種乙肝疫苗或接種史不詳?shù)?8歲以上成人，及所有自愿接種乙肝疫苗的18歲以上成人。 高風(fēng)險(xiǎn)人群： 存 在 性 暴 露 感 染 風(fēng) 險(xiǎn) 的 人 群： MSM、多性伴者、性伴為 HBsAg陽性者及性傳播疾病患者。 存在職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)的人群：如醫(yī)學(xué)院校學(xué)生、接觸血液的醫(yī)務(wù)工作者、救援 （ 公安、司法、消防、應(yīng)急救災(zāi)等）人員及福利院、殘障機(jī)構(gòu)和托幼機(jī)構(gòu)等工作人員。 存在經(jīng)皮膚和黏膜暴露血液風(fēng)險(xiǎn)的人群：包括IDUs、 HBsAg攜帶者或乙肝患者的家庭成員、易發(fā)生外傷者、血液透析者及器官移植者。 其他人群：如其他慢性肝病患者、HBV高發(fā)區(qū)

11、的居住者及旅行者、免疫缺陷或免疫低下者、HIV陽性者等。,48,免 疫 程 序,乙肝疫苗全程需接種，免疫程序?yàn)?-1-6個(gè)月。 接種前不需進(jìn)行血清學(xué)篩查。 堅(jiān)持 “ 知情同意，自愿接種”原則。,49,暴露前預(yù)防接種,從未接種未全程接種或接種史不詳者：對(duì)于成人從未接種者未全程接種或接種史不詳者，建議接種20乙肝疫苗。 高危人群：對(duì)包括在職醫(yī)療衛(wèi)生人員，高校大學(xué)生（ 特別是醫(yī)學(xué)院校學(xué)生） ，救援人員，接受血液透析、輸血和器官移植者，HBV 感染者的配偶 （ 性伴） ，IDUs，同性戀及性工作者等高危人群，按程序接種針20乙肝疫苗。 對(duì)于血液透析和器官移植者，可按照 “ 0-1-2-6”程序，接種6

12、0乙肝疫苗。,50,意外暴露后的預(yù)防接種,及時(shí)注射乙肝免疫球蛋白（ HBIG）對(duì) 機(jī) 體 進(jìn) 行 應(yīng)急（ 個(gè)月）保護(hù)。 與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用。暴露后預(yù)防接種有效性的主要決定因素是早期首劑疫苗接種。應(yīng)盡早接種第針20乙肝疫苗，同時(shí)于不同部位注射HBIG 200400 IU，并于和個(gè)月后分別接種第和第針乙肝疫苗。研究表明，暴露時(shí)間與HBIG和首劑疫苗接種的時(shí)間間隔越長，預(yù)防的有效性越差。,51,接種后無應(yīng)答者的處理,少數(shù)由于免疫功能低下或其他原因?qū)σ呙缃臃N無應(yīng)答（ 抗HBs 10mIUml）者，建議增加接種劑量和接種次數(shù)：即對(duì)針免疫程序無應(yīng)答者可再接種針，并于第次接種針乙肝疫苗后個(gè)月檢測血清中抗HB

13、s，如仍無應(yīng)答，可接種針60乙肝疫苗。,52,53,今后控制乙肝的方向,充分發(fā)揮免疫預(yù)防為主的策略 針對(duì)重點(diǎn)人群 提高免疫覆蓋率 健康教育，改變危險(xiǎn)行為 正規(guī)臨床抗病毒治療 加強(qiáng)醫(yī)源性感染的控制 做好疾病監(jiān)測 以實(shí)驗(yàn)室為基礎(chǔ) 監(jiān)測危險(xiǎn)因素 對(duì)防治效果進(jìn)行血清流行病學(xué)評(píng)價(jià) 安全性、效果 持久性,53,世界慢性HBV感染流行形式,高流行區(qū)(8%): 占全球45%人口; 一生中感染危險(xiǎn)性60%; 幼兒感染常見。,中流行區(qū)(2%7%): 占全球43%人口; 一生中感染危險(xiǎn)性20%60%; 各年齡人群均可感染。,低流行區(qū)(2%): 占全球12%人口;一生中感染危險(xiǎn)性20%; 感染多發(fā)生于成年人群。,54

14、,HBsAg攜帶者流行地區(qū),55,乙型肝炎病毒(HBV)在我國流行情況,我國1992年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，人群HBsAg流行率為9.75%(約1.2 億)，人群HBV總感染率為57.63%。 世界衛(wèi)生組織報(bào)告在全球死于乙肝的病例中，1/3 發(fā)生在中國(每年約28萬)。,56,資料來源：全國法定報(bào)告?zhèn)魅静∫咔橘Y料,全國病毒性肝炎年報(bào)告發(fā)病率變化趨勢(shì),乙肝,甲肝,57,病毒性肝炎中各型肝炎構(gòu)成比,資料來源：全國法定報(bào)告?zhèn)魅静∫咔橘Y料,58,乙肝報(bào)告發(fā)病率上升的原因,乙肝病例報(bào)告中存在諸多問題 - 重報(bào)、漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)等 - 臨床表現(xiàn)復(fù)雜 - 診斷試劑問題 - 報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行存在差異 成人乙

15、肝發(fā)病未得到有效控制,59,全國2005年以省為單位乙型肝炎發(fā)病圖（1/10萬）,60,2005年乙肝報(bào)告發(fā)病情況,甲、乙類法定報(bào)告?zhèn)魅静?4 428 548例（338.7/10萬) 病毒性肝炎 1 195 355例(91.42/10萬) 占傳染病的27% 乙肝 982 297例(75.12/10萬) 占病毒性肝炎的82%,61,2005年全國乙肝年齡別發(fā)病率,資料來源：2005年全國法定報(bào)告?zhèn)魅静∫咔橘Y料,發(fā)病率 (/10）萬,年齡,62,醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員，托幼機(jī)構(gòu)工作人員，易發(fā)生外傷者； 器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、 免疫功能低下者和用免疫抑制劑病人、慢性肝病、血透

16、析病人； HBsAg攜帶者的家庭成員，男性同性戀或有多個(gè)性伴侶者，靜脈注射毒品者，等。,指南中明確高危人群包括：,63,乙肝高危人群：集體生活的年輕人,群居生活的龐大群體，亂用牙刷、剃須刀容易傳染乙肝 性活躍期，容易通過性傳播渠道傳播乙肝 由于絕大多數(shù)未接種過乙肝疫苗，而成為空白人群。,64,接種HBV疫苗后免疫應(yīng)答,高應(yīng)答：100OmIU/ml 中應(yīng)答：100_999mIU/ml 低應(yīng)答：1099mIU/ML 無應(yīng)答：10mIU/ml,65,66,20g與10g HBV疫苗接種成人后免疫 效果比較,Crovari Dahl-Hanse Renzulli Treadwell Poovorawa

17、n Chiaramonte,接種人數(shù),年齡(歲),保護(hù)率(%),GMT(mIU/mL),20g*,10g,10g,20g*,83 139 241 392 320 507,19.9 2162 2050 3970 1822 1640,96.0 100.0 98.3 91.0 97.9 99.6,93.3 100.0 93.1 85.0 97.1 99.2,1 098 2 943 15 018 840 4 774 22 601,1 013 729 1 110 340 2 705 3 569,* Engerix-B HBV疫苗,67,接種10g和20g乙型肝炎疫苗組抗-HBs GMT比較,20g疫苗組

18、，n=251,10g疫苗組，n=256,50 000,40 000,30 000,20 000,10 000,0,GMT(mIU/ml),P0.05,P0.05,P0.001,男性(20歲),女性(20歲),女性(20-24歲),男性(20-24歲),男性(24歲),女性(24歲),女性(總),男性(總),男性女性,接種程序?yàn)?、1、6個(gè)月,Chiaramonte M, et al. Vaccine, 1996, 14:135-137,68,乙型肝炎疫苗抗原含量和免疫記憶的長期存在密切相關(guān),18. Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong prot

19、ection against hepatitis B: The role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine 2000; 19(7-8): 887-885,69,高抗原含量兒童乙型肝炎疫苗，提供更長久的保護(hù)，至少持續(xù)15年,在嬰兒和青少年中，接種安在時(shí)后，獲得的保護(hù)性抗體滴度（10mIU/ml）可持續(xù)10-12年 2000年歐洲共識(shí)聲明，接種乙型肝炎疫苗后可產(chǎn)生免疫記憶，至少可維持15年,Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? Eu

20、ropean Consensus Group on Hepatitis B Immunity. European consensus group on hepatitis B immunity. Lancet 2000;355(9203):561-565 Poovorawan Y, Sanpavat S, Theamboonlers A, Safary A. Long-term follow-up (11-13 years) of high-risk neonates vaccinated against hepatitis B. Antiviral Therapy 2000; 5 (Supp

21、l. 1): 24,70,Source: NNDSS,美國對(duì)新生兒以外人群接種仍有意義 1966 - 2000年,71,對(duì)乙肝疫苗無應(yīng)答者的處理,再接種三針乙肝疫苗，加大劑量或更換疫苗品種 按常規(guī) 0、1、6 程序接種 于第二次3針乙肝疫苗后12個(gè)月檢測抗-HBs,72,成人無應(yīng)答和低應(yīng)答者的加強(qiáng)免疫,Bock報(bào)告39名低應(yīng)答者和71名無應(yīng)答者接種 3針20g Engerix-B疫苗后免疫應(yīng)答情況: 接種第一針后: 90.9%抗-HBs 100mIU/mL 接種第二針后: 39名低應(yīng)答者抗-HBs均 100mIU/mL 接種第三針后: 無應(yīng)答和低應(yīng)答者的抗-HBs 均100mIU/mL,73,

22、21,21,46,46,48,58,55,79,37,75,0,20,40,60,80,100,1個(gè)月,2個(gè)月,3個(gè)月,7個(gè)月,24個(gè)月,3劑 0-1-6,4劑 0-1-2-6,血透析患者對(duì)40g乙肝疫苗不同接種程序所產(chǎn)生的血清抗-HBs陽轉(zhuǎn)率比較,el-Reshaid K, et al. Vaccine, 1994, 12:223-234,抗-HBs陽轉(zhuǎn)率 (%),74,意外暴露后HBV預(yù)防,如已接種過HBV疫苗，且已知抗-HBs10mIU /ml者，,不用特殊處理,如未接種過HBV疫苗，或雖接種過HBV疫苗，但抗-HBs10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳,立即注射HBIG 200400

23、 IU ，并同時(shí)于不同部位接種一針HBV疫苗 (20g)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針 (各20g)。,暴露者情況,處理意見,75,人群,嬰兒及11歲以下兒童 1119歲少年 20歲以上成人 血透析及其他高危人群,Engerix-B (GSK) Dose(mL),10 g(0.5) 10 g(0.5) 20 g(1.0) 40 g(2.0)*,常規(guī)程序: 0、1、6，三針；母親HBsAg陽性者出生時(shí)接種HBIG； *血透析病人專用；*0、1、2、6，四針，每次于同一部位接種2mL。,乙型肝炎疫苗的建議劑量,76,按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可快速產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但滴度相對(duì)較低，均需要在第12個(gè)月進(jìn)行第四劑接種以獲得長期保護(hù)。即按0-1-2-12程序接種3針20微克/ml效果更好。,（2） 乙肝疫苗的快速免疫程序,77,三、重組20g乙肝疫苗成人免疫效果比較 -河南臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié),78,一、觀察背景： 2010版慢性乙肝防治指南、2012版中國成人乙型肝炎免疫預(yù)防技術(shù)指南 推薦, 成人建議接種20g乙肝疫苗，并遵循“016個(gè)月”的接種程序。 市場上存在多種20g重組乙肝疫苗。 由于目前我國缺少不